트로글리타존

Troglitazone
트로글리타존
Troglitazone.svg
임상자료
상명레졸린, 레졸린, 로모진, 노스칼
경로:
행정		구강별(테이블록
ATC 코드
법적현황
법적현황
  • 생산과 판촉이 중단되었다.
약동학 데이터
제거 반감기16-34시간
식별자
  • (RS)-5-[4-[(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로마-2-yl)메트호시]벤질)타이아졸리딘-2,4-디온
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
켐벨
CompTox 대시보드 (EPA)
화학 및 물리적 데이터
공식C24H27NO5S
어금질량441.54 g·190−1
3D 모델(JSmol)
녹는점184~186°C(363~367°F)
  • O=C1NC(=O)SC1Cc4ccc(OC2c(C(O)c(c2CC3)C)C)cc4
  • InChI=1S/C24H27NO5S/c1-13-14(2)21-18(15(3)20(13)26)9-10-24(4,30-21)12-29-17-7-5-16(6-8-17)11-19-22(27)25-23(28)31-19/h5-8,19,26H,9-12H2,1-4H3,(H,25,27,28) 수표Y
  • 키:GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 수표Y
☒NcheckY (이게 뭐야?) (iii)

트로글리타존(Troglitazone)은 항당뇨 및 항염증 약물로 티아졸리네디온의 약물류급에 속한다. 그것은 2형 당뇨병을 가진 사람들을 위해 처방되었다.[1]

1983년 특허를 받았고 1997년 의료용 허가를 받았다.[2] 그 후 철회되었다.

작용기전

트로글리타존은 다른 티아졸리덴디온(피오글리타존, 로시글리타존)과 마찬가지로 페록시솜 증식기 활성수용체(PARs)를 활성화시켜 작용한다.

트로글리타존은 PPARα와 더 강력한 PPARγ 둘 다에 대한 리간드다. 트로글리타존은 또한 α-토코페로릴 moiety를 함유하고 있어 잠재적으로 PPAR 활성화 외에도 비타민 E와 같은 활동을 제공한다. 염증을 감소시키는 것으로 나타났다:[3] 트로글리타존 사용은 핵인자 카파-B(NF-κB)의 감소 및 억제제(IκB)의 동반 증가와 관련이 있었다. NFκB는 면역반응을 위한 중요한 세포전사 조절기다.

역사

파르케-데이비스의 레줄린 (트로글리타존) (400 mg) 30테이블트 약국 스톡 병. 1997년 제조됨. 또한 하나의 깨진 타블렛이다. 태블릿 브랜딩은 PD353 입니다.

다이이치 산쿄(일본)가 개발했다. 미국에서는 1990년대 후반 파르케-데이비스가 도입해 제조했지만 마약성 간염으로 이어지는 특이반응과 관련이 있는 것으로 드러났다. 트로글리타존을 평가하기 위해 임명된 FDA 의료진은 존 게리구이안이 높은 간 독성 때문에 승인을 권고하지 않았다. 파르케-데이비스는 FDA에 불만을 제기했고 게리구이안은 이후 자리에서 물러났다.[4] 전문가 패널은 1997년 1월에 그것을 승인했다.[5] 일단 간 부작용의 유행이 알려지자 트로글리타존은 1997년 12월 영국 시장에서, 2000년 미국 시장에서, 그리고 곧이어 일본 시장에서 철수했다. 그것은 나머지 유럽에서는 승인을 받지 못했다.

트로글리타존은 인슐린 민감성 강화와 관련된 작용 메커니즘을 가진 최초의 당뇨병 치료제로 개발되었다. 당시 그러한 약물은 제2형 당뇨병과 관련된 1차 대사 결함을 해결함으로써 인슐린 및 초기 경구 당뇨병 치료제와 관련된 저혈당증의 위험을 피하는 등 수많은 이점을 가질 수 있을 것이라는 것이 널리 믿어졌다. 인슐린 저항성을 감소시키면 잠재적으로 당뇨병과 관련된 매우 높은 심혈관 질환의 비율을 감소시킬 수 있다고 믿어졌다.[6][7]

파크 데이비스/워너 램버트는 1996년 7월 31일 미국 식품의약국(FDA) 리뷰를 위해 당뇨병 치료제 레줄린을 제출했다. 검토에 배속된 의료관인 존 L. 게리구이안 박사는 레줄린의 간과 심장에 해를 끼칠 가능성을 언급했고 레줄린은 성인용 당뇨병을 앓고 있는 환자들의 혈당을 낮추는 것이 가능한지 의문을 제기하며 이 약의 승인에 반대할 것을 권고했다. 마약 제조자의 항의 후, 1996년 11월 4일 게리구이안은 제거되었고 그의 검토는 F.D.A.에 의해 숙청되었다.[8][9] 게리구이안과 그 회사는 단 한번의 미팅을 가졌는데, 게리구이안은 그 자리에서 게리구이안의 부적절한 발언에 대한 반대 입장을 밝혔다.[10] 파르케 데이비스는 자문위원회에서 간 독성의 위험이 위약에 버금가는 수준이며 다른 연구의 추가 데이터가 이를 확인했다고 밝혔다.[11] 피터 괴츠쉬에 따르면, 회사가 승인 일주일 후에 이러한 추가 데이터를 제공했을 때, 간 독성에 대한 위험성이 상당히 더 높은 것으로 나타났다.[12]

FDA는 1997년 1월 29일 이 약을 승인했고, 3월 말 약국에 등장했다. 당시 당뇨병 치료제를 감독하고 있는 FDA의 솔로몬 소벨 박사는 뉴욕타임즈 인터뷰에서 트로글리타존의 부작용은 드물고 비교적 가벼운 것으로 보인다고 말했다.[13]

글락소 웰컴 P.L.C.는 1997년 7월 영국 의약품관리청(MCA)으로부터 트로글리타존을 로모진(Romozin)으로 시판할 수 있는 허가를 받았다.[14] 파크 데이비스와 FDA는 이 약을 복용한 환자의 갑작스러운 간 기능 장애에 대한 보고가 있은 후, 간 효소 수치를 매월 모니터링해야 하는 약물 라벨에 경고를 추가했다.[15] 글락소는 1997년 12월 1일 영국의 시장에서 트로글리타존을 제거했다.[8] 글락소는 일본 산쿄 사로부터 이 약을 허가받아 1997년 10월 1일부터 영국에서 판매했다.[16][17]

1998년 5월 17일, 55세의 오드리 라루 존스라는 이름의 환자가 트로글리타존을 복용한 후 급성 간 기능 장애로 사망했다. 중요한 것은, 그녀는 국립 당뇨병 및 소화 신장 질환 연구소의 당뇨병 예방 연구에 참여하면서 국립 보건원 의사들로부터 면밀한 감시를 받았었다는 점이다.[18][19] 이것은 모니터링 전략의 효율성에 의문을 제기했다. N.I.H.는 6월 4일 트로글리타존을 연구에서 떨어뜨리는 것으로 응답했다.[9][20] 이 약을 평가한 혐의를 받고 있는 F.D.A. 전염병학자 데이비드 J. 그레이엄 박사는 1999년 3월 26일 이 약의 사용에 대한 위험성을 경고하고 환자 감시가 간 기능 장애를 예방하는 데 효과적이지 않다고 결론지었다. 그는 이 약이 430개 이상의 간기능 장애와 연관될 수 있으며, 환자들이 레줄린을 복용할 때 1,200배나 더 많은 간기능 장애를 일으킬 수 있다고 추정했다.[9][21] 자넷 B 박사님 워너-램버트의 초기 레줄린 임상실험을 도왔던 내분비학자인 맥길 교수는 2000년 3월 1일 상원의원에게 보낸 편지에서 이렇게 썼다. 에드워드 M. 케네디(D-매사) : "회사에서 간 독성에 대한 보고를 일부러 생략하고 환자들이 임상 연구에서 경험한 심각한 부작용 사건을 잘못 전달했다고 믿는다."[22]

2000년 3월 21일, FDA는 이 약을 시장에서 철수시켰다.[23] 로버트 1세 박사 F.D.A. 의병인 미스빈은 2000년 3월 3일 상원의원 존 애쉬크로프트에게 보낸 서한에서 레줄린을 안전하게 사용할 수 없다는 강력한 증거를 썼다. 그는 나중에 FDA로부터 해고 위협을 받았다. [8][24] 그 당시 이 약은 63명의 간 기능 상실 사망과 연관되어 있었으며 워너-램버트의 경우 21억 달러 이상의 매출을 올렸다.[21] 이 약은 1998년에 환자 한 명당 연간 1,400달러의 비용이 들었다.[17] 2000년 2월 워너램버트를 인수한 화이저는 레졸린 철수 비용이 1억3600만달러(약 1억3600만달러)라고 보고했다.[25]

간독성 메커니즘

2000년 탈퇴 이후 트로글리타존 간독성의 메커니즘은 다양한 체내,[26] 체외[27], 계산 방법을 사용하여 광범위하게 연구되어 왔다.[28] 이러한 연구는 트로글리타존의 간독성이 비메타볼릭 요인과 대사 요인의 조합에서 비롯된다는 것을 시사했다.[29] 비메타볼릭 독성은 간과 담도계의 약물-단백질 상호작용의 복잡한 기능이다. 처음에 대사 독성은 주로 트로글리타존의 티아졸리디네디온과 크로마인 링에서 나오는 반응성 대사물 형성과 관련이 있었다. 더욱이, 키노네와 오퀴논 메티드 반응 대사물의 형성은 크로마인 링의 OH 그룹의 대사 산화에 의해 형성될 것을 제안하였다.[26] 트로글리타존 대사 경로에 대한 상세한 양자 화학 분석 결과 퀴논 반응 대사물은 OH 그룹의 산화에 의해 생성되지만, 오퀴논 메티드 반응 대사물은 정형화된 메틸(CH3) 그룹의 크로마인 링의 OH 그룹에 산화에 의해 형성된다.[28] 이러한 이해는 최근 유방암 세포 라인에 항정신병적 활성을 갖는 새로운 트로글리타존 유도체의 설계에 이용되고 있다.[30]

소송

2009년, Pfizer Inc.는 총 7억 5천만 달러에 철회된 당뇨병 치료제 Rezulin에 대한 3만 5천 건의 청구권 중 3건을 제외한 3건을 모두 해결했다. 법정 소송에 따르면 640억 달러에 경쟁사인 와이스를 인수한 화이저는 뉴욕 연방법원에 통합된 레줄린 사건을 해결하기 위해 약 5억 달러를 지불했다. 이 회사는 또한 주 법원 소송을 해결하기 위해 2억 5천만 달러를 지불했다. 2004년에는 레졸린 사건을 종결시키기 위해 9억 5천 5백만 달러를 책정했다.[31]

참조

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  2. ^ Fischer, Jnos; Ganellin, C. Robin (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. p. 450. ISBN 9783527607495.
  3. ^ Aljada A, Garg R, Ghanim H, et al. (2001). "Nuclear factor-kappaB suppressive and inhibitor-kappaB stimulatory effects of troglitazone in obese patients with type 2 diabetes: evidence of an antiinflammatory action?". J. Clin. Endocrinol. Metab. 86 (7): 3250–6. doi:10.1210/jc.86.7.3250. PMID 11443197.
  4. ^ 폐기된 약물: 실패한 블록버스터, 살인적 변조, 치명적인 감독, wired.com
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외부 링크