메카밀라민

Mecamylamine
메카밀라민
Mecamylamine3.svg
임상자료
상명인버신, 베카밀
AHFS/Drugs.com소비자 약품 정보
경로:
행정		구강
ATC 코드
법적현황
법적현황
  • 일반: ℞ (처방에만 해당)
약동학 데이터
단백질 결합40%
식별자
  • (1S,2R,4R)-N,2,3,3-테트라메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-아민
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
켐벨
CompTox 대시보드 (EPA)
ECHA InfoCard100.000.433 Edit this at Wikidata
화학 및 물리적 데이터
공식C11H21N
어금질량167.296 g·167−1
3D 모델(JSmol)
  • N([C@]2([C@@H])1CC[C@H](C1)C2(C)C)C)c
  • InChi=1S/C11H21N/c1-10(2)8-5-6-9(7-8)11(10,3)12-4/h8-9,12H,5-7H2,1-4H3/t8+,9+,11+/m0/s1 checkY
  • 키:IMYZQCYWPTAG-IQJUNFLAG-N checkY
☒NcheckY (이게 뭐야?) (iii)

메카밀라민(INN, BAN, 또는 USAN, 브랜드명 Inversine, Vecamylamine[1])은 니코틴 아세틸콜린 수용체(nAChRs)의 비선택적 비경쟁적 길항제로서 1950년대에 항고혈압 약물로 도입되었다.[2] 미국에서는 2009년 자발적으로 시장에서 철수했다가 2013년 베카밀로 시판됐고 결국 튜링제약에 의해 시판됐다.[3][4]

화학적으로 메카밀라민은 pK가aH 11.2인[5] 2차 알리파아민이다.

약리학 및 임상 응용

그동안 메카밀라민은 자율성 이질소증과 고혈압 치료에서 구강 활성 갱년기 차단제로 사용돼 왔으나,[6] 대부분의 갱년기 차단제와 마찬가지로 지금은 연구 도구로 더 많이 사용되고 있다.

메카밀라민은 사람들이 담배 피우는 것을 멈추도록 돕는 항중독성 약물로도 가끔 사용되고 있으며,[7] 지금은 혈압을 낮추는 것보다 이 약에 더 널리 사용되고 있다. 이 효과는 뇌에서 α3β4 니코틴 수용체를 차단하기 때문이라고 생각된다. 그것은 또한 더 일반적으로 사용되는 일련의 에이전트들이 실패했을 때 투렛 증후군의 틱으로부터 지속적인 완화를 가져온다고 보고되었다.[medical citation needed]

최근 주요 우울증을 앓고 있는 인도 환자들을 대상으로 한 더블 블라인드 위약 조절 2단계 임상시험에서 (S)-메카밀라민(TC-5214)은 증강요법으로 효능이 있는 것으로 나타났다. 이는 1차 약리학이 뉴런 니코틴 수용체에 대한 반작용인 화합물이 항우울제 특성을 갖는다는 것을 보여주는 최초의 실질적인 증거다.[8][9] TC-5214는 현재 추가 치료로 임상 개발 단계 3에 있으며, 주요 우울증에 대한 단일 치료로 단계 2에 있다. 3단계 재판에서 보고된 첫 번째 결과는 TC-5214가 1차 목표를 달성하지 못했고 2단계 재판에서 고무되었던 효과를 재현하지 못했다는 것을 보여주었다.[10][11] 개발은 Targacept와 AstraZeneca에 의해 자금 지원을 받는다.[12] 위약과 비교했을 때 8주간의 치료 후 몽고메리-아스버그 우울증 등급 척도의 변화에 의해 측정된 환자에게 의미 있고 유익한 결과를 도출하지 못했다.

(S)-(+)-Mecamylamine은 (R)-(----enantiomer)보다 α4β2 수용체와 α3β4 수용체로부터 더 느리게 분리된다.[13]

메카밀라민과 그것의 아날로그에 대한 대규모 SAR 연구는 1962년 Merck의 한 그룹에 의해 보고되었다.[14] 또 다른 최근의 SAR 연구는 수코키 외 연구진에 의해 수행되었다.[15]

메카밀라민의 약리학에 대한 포괄적인 리뷰가 2001년에 출판되었다.[16]

독성학

마우스에서 HCl 소금의[17] LD50: 21mg/kg(i.v.), 37mg/kg(i.p.), 96mg/kg(p.o.[18]

역사

메카밀라민은 1950년대에 Merck & Co.에 의해 시장에 출시되었다; Merck는 1996년에 그 자산을 Layton Bioscience에 팔았다.[19] 2002년, Targacept는 그것을 Layton으로부터 인수했는데, CNS 조건을 위해 그것을 용도 변경할 작정이었다.[20] 타르가셉트는 안전이나 효능과 무관한 이유로 2009년[21] 자발적으로 메카밀라민을 시장에서 철수시켰다.[22] 맨체스터 제약회사는 2013년에 이 약을 시장에 다시 내놓았다.[23] 레트로핀은 2014년[24] 맨체스터를 인수했고 마틴 슈크럴리가 레트로핀에서 쫓겨난 뒤 2014년 새 회사인 튜링제약이 레트로핀으로부터 메카밀라민에 대한 권리를 취득했다.[25]

참고 항목

참조

  1. ^ "Mecamylamine". drugs.com. Retrieved May 15, 2015.
  2. ^ Bacher I, Wu B, Shytle DR, George TP (November 2009). "Mecamylamine - a nicotinic acetylcholine receptor antagonist with potential for the treatment of neuropsychiatric disorders". Expert Opinion on Pharmacotherapy. 10 (16): 2709–21. doi:10.1517/14656560903329102. PMID 19874251. S2CID 25690407.
  3. ^ "Drug Profile: Mecamylamine - Targacept".
  4. ^ "Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products". www.accessdata.fda.gov. Retrieved 2017-10-16.
  5. ^ Schanker LS, Shore PA, Brodie BB, Hogben CA (1957). "Absorption of drugs from the stomach. I. The rat". J. Pharmacol. Exp. Ther. 120 (4): 528–39. PMID 13476377.
  6. ^ T. O. Soine (1966). C. O. Wilson, O. Gisvold and R. F. Doerge (ed.). Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry (5th ed.). Philadelphia: Lippincott. pp. 468–546.
  7. ^ Shytle RD, Penny E, Silver AA, Goldman J, Sanberg PR (July 2002). "Mecamylamine (Inversine): an old antihypertensive with new research directions". J Hum Hypertens. 16 (7): 453–7. doi:10.1038/sj.jhh.1001416. PMID 12080428.
  8. ^ Lippiello PM, Beaver JS, Gatto GJ, et al. (2008). "TC-5214 (S-(+)-mecamylamine): a neuronal nicotinic receptor modulator with antidepressant activity". CNS Neurosci Ther. 14 (4): 266–77. doi:10.1111/j.1755-5949.2008.00054.x. PMC 6494058. PMID 19040552.
  9. ^ Rabenstein RL, Caldarone BJ, Picciotto MR (December 2006). "The nicotinic antagonist mecamylamine has antidepressant-like effects in wild-type but not beta2- or alpha7-nicotinic acetylcholine receptor subunit knockout mice". Psychopharmacology. 189 (3): 395–401. doi:10.1007/s00213-006-0568-z. PMID 17016705. S2CID 6395092.
  10. ^ John Carroll. "Key AZ/Targacept depression drug flunks first Phase III test". Fiercebiotech.com. Retrieved 2011-11-09.
  11. ^ "Targacept Shares Fall After Depression Medicine Misses Goal". News.businessweek.com. 2007-01-15. Retrieved 2011-11-09.[영구적 데드링크]
  12. ^ "AstraZeneca Pipeline as of the 27th of January 2011". Retrieved 2011-11-09.
  13. ^ Papke RL, Sanberg PR, Shytle RD (May 2001). "Analysis of mecamylamine stereoisomers on human nicotinic receptor subtypes". J. Pharmacol. Exp. Ther. 297 (2): 646–56. PMID 11303054.
  14. ^ Stone CA, Torchiana ML, Meckelnberg KL, Stavorski J, Sletzinger M, Stein GA, Ruyle WV, Reinhold DF, Gaines WA, Arnold H, Pfister K, et al. (1962). "Chemistry and Structure-Activity Relationships of Mecamylamine and Derivatives". J Med Pharm Chem. 91 (4): 665–90. doi:10.1021/jm01239a001. PMID 14061006.
  15. ^ Suchocki, J. A.; May, E. L.; Martin ,T. J.; George, C.; Martin, B. R. (1991). "Synthesis of 2-exo- and 2-endo-mecamylamine analogs. Structure-activity relationships for nicotinic antagonism in the central nervous system". Journal of Medicinal Chemistry. 34 (3): 1003–1010. doi:10.1021/jm00107a019. PMID 2002445.
  16. ^ Young, J. M.; et al. (2001). "Mecamylamine: New therapeutic uses and toxicity/risk profile". Clin. Ther. 23 (4): 532–565. doi:10.1016/s0149-2918(01)80059-x. PMID 11354389.
  17. ^ 이러한 데이터가 생성된 기간으로 볼 때, 이들은 아마도 경주용 약물의 HCl 소금을 가리킬 것이다.
  18. ^ Spinks, A.; et al. (1958). "The pharmacological actions of pempidine and its ethyl homologue". Br. J. Pharmacol. Chemother. 13 (4): 501–520. doi:10.1111/j.1476-5381.1958.tb00246.x. PMC 1481871. PMID 13618559.
  19. ^ Shytle, RD; Penny, E; Silver, AA; Goldman, J; Sanberg, PR (July 2002). "Mecamylamine (Inversine): an old antihypertensive with new research directions". Journal of Human Hypertension. 16 (7): 453–7. doi:10.1038/sj.jhh.1001416. PMID 12080428.
  20. ^ "Press release: Targacept, Inc. Acquires Marketed Drug To Expand Its CNS Portfolio Evaluate". Targacept via Evaluate. August 27, 2002.
  21. ^ "Notification letter from Targacept" (PDF). FDA. June 4, 2009.
  22. ^ "Determination That INVERSINE (Mecamylamine Hydrochloride) Tablet and Six Other Drug Products Were Not Withdrawn From Sale for Reasons of Safety or Effectiveness". Federal Register. 28 July 2011.
  23. ^ "Press release: Manchester Announces FDA Approval of Vecamyl". Manchester Pharamceuticals via Evaluate. May 1, 2013.
  24. ^ Fidler, Ben (13 February 2014). "Retrophin Shares Boom Following Manchester Pharma Buyout". Xconomy.
  25. ^ Fidler, Ben (10 August 2015). "Shkreli Leads $90M Round for New Startup, Turing Pharma Xconomy". Xconomy.