FOSB

FOSB
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FOSB
식별자
에일리어스FOSB, AP-1, G0S3, GOS3, GOSB, FosB, δFosB, FosB 프로토온코겐, AP-1 전사인자 서브유닛
외부 IDOMIM: 164772 MGI: 95575 HomoloGene: 31403 GenCard: FOSB
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

2354

14282

앙상블

ENSG00000125740

ENSMUSG00000003545

유니프로트

P53539

P13346

RefSeq(mRNA)

NM_001114171
NM_006732

NM_008036
NM_001347586

RefSeq(단백질)

NP_001107643
NP_006723

NP_001334515
NP_032062

장소(UCSC)Chr 19: 45.47 ~45.48 MbChr 7: 19.04 ~19.04 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

FosB 및 G0/G1 스위치 조절 단백질 3(G0S3)이라고도 알려진 단백질 fosB는 FBJ 쥐골육종 바이러스 종양 유전자 호몰로그 B([5][6][7]FOSB) 유전자에 의해 인체에서 암호화되는 단백질이다.

FOS 유전자 패밀리는 FOS, FOSB, FOSL1, FOSL2의 네 가지 멤버로 구성되어 있습니다.이들 유전자는 JUN 계열의 단백질(예: c-Jun, JunD)과 함께 이합체가 될 수 있는 류신 지퍼 단백질을 부호화하여 전사인자 복합체 AP-1을 형성한다.이와 같이 FOS 단백질은 세포 증식, 분화 및 [5]형질전환의 조절제로서 관여되어 왔다.FosB 및 그 잘린 스플라이스 변종인 ,FosB 및 더 잘린 δ2 osFosB는 모두 골경화에 관여하지만, 22 bFosB는 알려진 트랜스활성화 도메인이 없으므로 AP-1 [8]착체를 통한 전사에 영향을 미치지 않는다.

δFosB 스플라이스 변이는 [9][11][12]중독의 발달과 유지에 중심적이고 중요한(필요하고 충분한)[9][10] 역할을 하는 것으로 확인되었다.δFosB 과잉발현(즉 유전자 관련 표현형이 뚜렷하게 나타나는 비정상적이고 지나치게 높은 수준의 δFosB 발현)은 보상 시스템 전체에서 중독 관련 신경가소성의 발달을 유발하고 중독의 [9][12][13]특징인 행동 표현형을 생성한다.δFosB는 약물에 대한 병리반응과 관련된 축적성 [14]δFosB만 있으므로 전장 FosB와 다르며 이러한 효과를 발생시키는 용량에서 더욱 잘려나간 f2 bFosB이다.

DeltaF

DeltaFosB는 FOSB [15]유전자의 잘린 스플라이스 변종이다.δFosB는 거의 모든 형태의 행동 및 [10][11][16]약물 중독의 발달에 중요한 요인으로 관여되어 왔다.뇌의 보상 체계에서, 그것은 CREB와 시르투인과 [17][18][19]같은 많은 다른 유전자 산물의 변화와 연관되어 있다.체내에서 δFosB는 지방세포 또는 골아세포 [20]계통에 대한 간엽 전구세포의 투입을 조절한다.

핵에서 δFosB는 [9][21][22]중독의 발달에 있어 "유지된 분자 스위치" 및 "마스터 컨트롤 단백질"로 기능합니다.다시 말해, 한번 "켜짐" (충분히 과압됨) osFosB는 궁극적으로 중독성 상태(즉, 특정 자극을 수반하는 강박적 보상 추구)를 생성하는 일련의 전사 이벤트를 유발한다. 이 상태는 fFOSB의 비정상적이고 예외적으로 긴 반감기로 인해 약물 사용을 중단한 후 수개월 동안 지속된다.orms. [9][21][22]D1-type nucleus accumbens medium spiny neurons의 δFosB 발현은 [9][12]혐오에 대한 민감성을 감소시키면서 양성 강화를 통해 약물 자가 투여 및 보상 감작성을 직접적이고 긍정적으로 조절한다.2014년 말부터 축적된 증거를 바탕으로 축적물 osFosB 발현이 중독 바이오마커로 사용될 수 있으며 약물에 의한 축적물 bFosB 유도 정도가 다른 [9]약물에 대한 중독성을 보여주는 지표라고 주장했다.

중독에서의 역할

중독 및 의존 용어집[12][23][24][25]
  • 중독 – 상당한 위해와 부작용에도 불구하고 약물(알코올 포함)을 지속적으로 사용하는 것이 특징인 생체심리사회적 장애
  • 중독성 약물 – 뇌 보상 시스템에 대한 약물의 효과로 인해 반복 사용 시 약물 사용 장애의 현저한 비율과 관련이 있는 정신 작용 물질
  • 의존성 – 자극에 대한 반복 노출 중단 시 금단 증후군과 관련된 적응 상태(예: 약물 섭취)
  • 약물 감작 또는 역내성 – 주어진 용량에서 반복 투여로 인한 약물의 상승 효과
  • 약물 금단 – 반복 약물 사용 중단 시 발생하는 증상
  • 신체적 의존성 – 지속적인 신체적-적극적 금단 증상(예: 피로와 섬망 떨림)을 수반하는 의존성
  • 심리적 의존성 – 감정적 이탈 증상을 수반하는 의존성(예: 디스포리아와 무쾌감증)
  • 자극 강화 – 자극과 짝을 이룬 반복적인 행동의 확률을 높이는 자극
  • 보람 있는 자극 – 뇌가 본질적으로 긍정적이고 바람직하거나 접근해야 할 것으로 해석하는 자극
  • 감작 – 자극에 대한 반복적인 노출로 인한 자극에 대한 증폭된 반응
  • 물질 사용 장애 – 물질 사용이 임상적, 기능적으로 중대한 장애 또는 고통으로 이어지는 상태
  • 내성 – 특정 용량에서 반복 투여로 인한 약물의 영향 감소
심자극제 중독을 일으키는 핵의 신호 캐스케이드
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이 그림은 암페타민, 필로폰, 페네틸아민 등 시냅스 도파민 농도를 증가시키는 정신자극제에 만성적으로 다량 노출됨으로써 발생하는 뇌 보상 중추의 신호 전달 현상을 나타낸 것이다.이러한 정신 자극제에 [26][27]의한 시냅스 전 도파민 및 글루타메이트코 방출에 이어, 이러한 신경 전달 물질에 대한 시냅스 후 수용체는 cAMP 의존 경로와 궁극적으로 [26][28][29]인산화 증가를 초래하는 칼슘 의존 경로를 통해 내부 신호 이벤트를 유발합니다.인산화 CREB는 δFosB의 수치를 증가시켜 코어프레서의 [26][21][30]도움으로 c-Fos 유전자를 억제한다. c-Fospression은 뉴런에서 [31]δFOSB의 축적을 가능하게 하는 분자 스위치 역할을 한다.뉴런에서 1~2개월 동안 지속되는 매우 안정적인 (인산화) 형태의 δFosB는 이 [21][30]과정을 통해 자극제에 대한 반복적인 높은 용량 노출 후에 서서히 축적된다.δFosB는 뇌에서 중독과 관련된 구조적 변화를 일으키는 "마스터 콘트롤 단백질 중 하나"로 기능하며, 충분한 축적을 통해 하류 표적(예: 핵인자 카파 B)의 도움을 받아 [21][30]중독 상태를 유도한다.

만성 중독성 약물 사용은 전사와 후생유전 메커니즘을 [10][32][33]통해 발생하는 중피질색소 투영의 유전자 발현 변화를 일으킨다.이러한 변화를 일으키는 가장 중요한 전사 인자는 δFosB, 고리형 아데노신 일인산(cAMP) 반응 요소 결합 단백질(CREB) 및 핵 인자 카파 B(NF-δB)[10]이다.δFosB는 중독에서 가장 중요한 생체분자 메커니즘이다. 왜냐하면 핵의 D1형 중간 가시가 있는 뉴런에서 δFosB의 과발현이 많은 신경적응과 행동효과(예를 들어 약물 자가투여 및 보상감작의 발현 의존성 증가)에 필요하고 충분하기 때문이다.약물 [9][10][12]중독δFosB 과잉발현은 알코올(에탄올), 칸나비노이드, 코카인, 메틸페니다이트, 니코틴, 오피오이드, 펜시클리딘, 프로포폴 및 치환 암페타민 중독과 [9][10][32][34][35]관련이 있다.전사인자인 δJunD와 히스톤메틸전달효소인 G9a는 모두 fFosB의 기능에 반대하여 [10][12][36]발현 증가를 억제한다.(바이러스 벡터 매개 유전자 전달을 통한) 핵 축적 δJunD 발현 또는 (약리학적 수단을 통한) G9a 발현 증가는 만성 약물 남용에서 나타나는 많은 신경 및 행동 변화(즉, δFOSB에 [13][10]의해 매개되는 변화)를 감소시키거나 심지어 차단할 수 있다.δFosB에 의한 c-Fos의 억제는 결과적으로 δFosB의 발현을 더욱 유도하여 중독 상태를 무한히 영속시키는 역할을 하는 양의 피드백 루프를 형성한다.

δFosB는 또한 입맛에 맞는 음식, 섹스,[10][16] 운동과 같은 자연스러운 보상에 대한 행동 반응을 조절하는 데 중요한 역할을 한다.남용 약물과 유사한 자연 보상은 핵 내 fFosB의 유전자 발현을 유도하며, 이러한 보상의 만성 획득은 δFosB 과발현을 [10][11][16]통해 유사한 병리학적 중독 상태를 초래할 수 있다.따라서 δFosB는 자연보상에 대한 중독([10][11][16]즉 행동중독)에도 관여하는 주요 메커니즘이며, 특히 핵 내의 [16]δFosB는 성보상의 강화효과에 매우 중요하다.자연 보상과 약물 보상 간의 상호작용에 대한 연구는 도파민 작동성 정신 자극제(예를 들어 암페타민)와 성행동이 유사한 생체 분자 메커니즘에 작용하여 핵 어큐벤스에서 δFosB를 유도하고 δFOSB를 [11][37]통해 매개되는 양방향 보상 교차 감응 효과를[note 1] 갖는다는 것을 시사한다.이 현상은 도파민 중독성 약물을 복용하는 일부 개인에서도 관찰된 바 있는데, 도파민 조절 장애 증후군은 [11]약물에 의해 유발되는 자연 보상(특히 성 활동, 쇼핑, 도박)에 대한 강박적인 관여로 특징지어지기 때문이다.

ⅡFosB 억제제(작용에 반대하거나 발현을 감소시키는 약물 또는 치료제)는 중독 [38]및 중독성 질환의 효과적인 치료제일 수 있다.실험동물 관련 연구에 대한 현재 의학 리뷰에서는 장기 사용 [13][36][39][40]후 핵 어큐멘스에서 G9a 발현을 유도하여 간접적으로 기능을 억제하고 축적물 δFosB 발현을 더욱 증가시키는 약물 등급(클래스 I 히스톤 탈아세틸라아제 억제제[note 2])이 확인되었다.이러한 검토와 장기간 낙산이나 기타 강좌 1세 HDAC 산화 방지제의 나트륨 소금의 경구 투여 또는 복강 내투여 사용 이후의 전초적인 증거를 이 약품 실험실 animals[주 3]에서 중독, 미친 놈들 조사. 에탄올을 개발했다 중독 행동을 줄이는데 효과 한다.timulants(암페타민 및 코카인), 니코틴 및 아편제.[36][40][41][42] 단, 2015년 8월 현재, 인간의 치료 효과를 테스트하거나 최적의 투여 [note 4]요법을 식별하기 위해 중독성 있는 사람과 HDAC 클래스 I 억제제를 포함한 임상시험은 거의 수행되지 않았다.

코카인 중독의 가소성

다음 항목도 참조하십시오.코카인 중독 후생유전학
약물 과다복용으로 인한 δFosB 축적
ΔFosB accumulation graph
상단: 이것은 다양한 Fos 패밀리 단백질(즉, c-Fos, FosB, δFosB, Fra1, 및 Fra2)에 대한 핵 내 유전자 발현에 대한 중독성 약물에 대한 고용량 노출의 초기 영향을 나타낸다.
하단: 이것은 이러한 인산화(35–37klodalton)된 δFosB 동소형이 최대 [22][30]2개월 동안 핵의 D1형 중간 가시 뉴런에서 지속되는 매일 두 번의 약물 빙빙에 따른 핵의 δFosB 발현의 점진적 증가를 나타낸다.

δFosB 수치는 코카인 사용 [44]시 증가하는 것으로 밝혀졌다.코카인의 후속 복용량은 명백한 [citation needed]허용한도 없이 계속해서 δFosB 수치를 증가시킨다.δFosB의 수치가 높아지면 뇌유래 신경영양인자(BDNF) 수치가 증가하게 되고, 이는 뇌의 핵과 전전두피질 영역에 관여하는 뉴런에 존재하는 수지상 가지와 척추의 수를 증가시킨다.이러한 변화는 비교적 빠르게 확인할 수 있으며, 약물의 마지막 투여 후 몇 주 동안 지속될 수 있습니다.

주로 핵액컴벤스 및 배면 선조체에서 유도성 발현을 보이는 트랜스제닉 마우스는 [45]코카인에 대한 민감 행동 반응을 나타낸다.그들은 [46]통제보다 낮은 용량으로 코카인을 자가 투여하지만,[22][46] 그 약이 억제될 때 재발할 가능성이 더 크다.δFosB는 AMPA 수용체 서브유닛[45] GluR2의 발현을 증가시키고 다이놀핀의 발현을 감소시켜 보상 감수성을 [22]향상시킨다.

검증된 δFosB 전사 대상의[9][17] 신경 및 행동 영향
대상
유전자		 대상
표현 		신경 효과 행동 효과
c-Fos ↓ 분자 스위치를 활성화하여
δFosB[note 5] 유도		 –
다이노르핀 ↓
[주 6]		 • γ-opioid 피드백 루프 다운 규제 • 약물에 대한 자기 소멸 반응 감소
NF-µB ↑ • Nacc dendrite 공정의 확대
• NF-δB의 염증 반응
• NF-δB의 염증 반응
 • 의약품 보상 증가
• 운동 감작
GluR2 ↑ • 글루탐산염에 대한 민감도 감소 • 의약품 보상 증가
CDK5 ↑ • GluR1 시냅스 단백질 인산화
• 수상돌기 공정의 확대		 • 의약품 보상 감소
(순효과)

중독 관련 가소성 요약

신경가소성의 형태
또는 행동의 가소성 		보강재의 종류 원천
오피제 Psychostimulants 높은 지방과 당분을 음식이다. 성교 신체적인 운동
(에어로빅) 		환경의
농축
ΔFosB 표현으로
핵액컴벤스D1-typeMSNs 		↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ [11]
행동적인 가소성
섭취 량의 에스컬레이션. 네. 네. 네. [11]
Psychostimulant
교차 감작 		네. 아니라 해당 네. 네. Attenuated Attenuated [11]
Psychostimulant
자기 관리 		↑ ↑ ↓ ↓ ↓ [11]
정신 자극제
조건부 장소 설정 		↑ ↑ ↓ ↑ ↓ ↑ [11]
약물탐색행위의 회복 ↑ ↑ ↓ ↓ [11]
신경화학적 가소성
CREB인산화
핵에 		↓ ↓ ↓ ↓ ↓ [11]
감작성 도파민 반응
핵에 		아니요. 네. 아니요. 네. [11]
선조체 도파민 시그널링의 변화 ↓ DRD2, ↑ DRD3 ↑ DRD1, ↓ DRD2, ↑ DRD3 ↑ DRD1, ↓ DRD2, ↑ DRD3 ↑ DRD2 ↑ DRD2 [11]
선조체 오피오이드 신호 변경 변경 없음 또는
↑μ-오피오이드 수용체		 ↑μ-오피오이드 수용체
↑피오피오이드 수용체		 ↑μ-오피오이드 수용체 ↑μ-오피오이드 수용체 변경 없음 변경 없음 [11]
선조체 오피오이드 펩타이드의 변화 ↑디모르핀
변경 없음: enkephalin		 ↑디모르핀 ↓엔케팔린 ↑디모르핀 ↑디모르핀 [11]
메조콜리모니아 시냅스 가소성
누핵 내 수상돌기의 수 ↓ ↑ ↑ [11]
수지상 척추 밀도
누핵 		↓ ↑ ↑ [11]

뇌의 다른 기능들

니그로스트라이어탈 도파민 경로의 출력 뉴런(즉 등 선조체의 중간 가시가 있는 뉴런)에서의 바이러스 과잉발현은 파킨슨병 [47][48]동물모델에서 레보도파 유도성 운동장애를 유도한다.등부 선조체 δFosB는 운동장애가 [48]있는 설치류 및 영장류에서 과다 발현되며, 레보도파로 치료된 파킨슨병 개인에 대한 사후 연구에서도 유사한 등부 선조체 δFosB 과다 [48]발현을 관찰했다.항간질제인 Levetiracetam은 [48]레보도파와 함께 투여될 때 랫드에서 등부 선조체 δFosB 발현 유도를 용량 의존적으로 감소시키는 것으로 나타났다. 이 효과에 관련된 신호 전달은 [48]알려져 있지 않다.

핵외각에서의 δFosB 발현은 스트레스에 대한 복원력을 증가시키고 사회적 [49][50][51]패배 스트레스에 대한 급성 피폭에 의해 이 영역에서 유도된다.

항정신병 약물들은 더 구체적으로 전전두피질에서도 δFosB를 증가시키는 것으로 나타났다.이러한 증가는 그러한 약물이 [52]만들어내는 부정적인 부작용에 대한 경로의 일부인 것으로 밝혀졌다.

「 」를 참조해 주세요.

메모들

  1. ^ 간단히 말해, 이는 암페타민이나 성관계 중 하나가 보상 감응을 통해 "더 매력적이거나 바람직하다"고 인식될 때, 이 효과는 다른 쪽에서도 일어난다는 것을 의미한다.
  2. ^ 클래스의 나는deacetylase(HDAC)효소 histone Inhibitors.HDAC 억제제를 동물의 대부분의 연구 4약:뷰티 레이트염(주로 나트륨 butyrate)으로, A, 밸프로산, SAHA trichostatin,[39][40]낙산은 natu이 시행되는 4개 세부 histone-modifying 효소:HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8을 억제하는 약이 있습니다.집회 oc인간에서 짧은 사슬 지방산을 억제하는 반면, 후자의 두 가지 화합물은 중독과 무관한 의학적 징후를 가진 FDA 승인 약물이다.
  3. ^ 구체적으로 클래스 I HDAC 억제제의 장기 투여는 다른 보상을 얻기 위한 동물 동기에 영향을 주지 않고 중독성 약물을 획득하고 사용하는 동기를 감소시키고(즉, 동기부여 무쾌증을 유발하지 않는 것으로 보인다) 쉽게 구할 수 있을 때 자가 투여되는 약물의 양을 감소시키는 것으로 보인다.실행할 [36][40][41]수 있습니다.
  4. ^ I급 HDAC 억제제를 사용한 몇 안 되는 임상시험 중 하나는 메탐페타민 [43]중독에 발프로에이트를 사용했다.
  5. ^ 즉, c-Fos 억제는 이 상태에서 선택적으로 유도되기 때문에 [12]δFosB가 핵의 침전 매질 가시가 있는 뉴런 내에 보다 빠르게 축적될 수 있도록 한다.
  6. ^ δFosB는 다른 연구에서 [9][17]다이노핀 발현을 증가 및 감소시키는 것과 관련이 있으며, 이 표 항목은 감소만을 반영한다.
이미지 범례
  1. ^
    이온 채널
    G단백질 및 결합수용체
    (텍스트 색상) 전사 계수

레퍼런스

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리즈 89: ENSG00000125740 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리즈 89: ENSMUSG00000003545 - 앙상블, 2017년 5월
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  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ a b "Entrez Gene: FOSB FBJ murine osteosarcoma viral oncogene homolog B".
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  9. ^ a b c d e f g h i j k Ruffle JK (November 2014). "Molecular neurobiology of addiction: what's all the (Δ)FosB about?". The American Journal of Drug and Alcohol Abuse. 40 (6): 428–37. doi:10.3109/00952990.2014.933840. PMID 25083822. S2CID 19157711.
    ΔFosB as a therapeutic biomarker
    The strong correlation between chronic drug exposure and ΔFosB provides novel opportunities for targeted therapies in addiction (118), and suggests methods to analyze their efficacy (119). Over the past two decades, research has progressed from identifying ΔFosB induction to investigating its subsequent action (38). It is likely that ΔFosB research will now progress into a new era – the use of ΔFosB as a biomarker. If ΔFosB detection is indicative of chronic drug exposure (and is at least partly responsible for dependence of the substance), then its monitoring for therapeutic efficacy in interventional studies is a suitable biomarker (Figure 2). Examples of therapeutic avenues are discussed herein. ...

    Conclusions
    ΔFosB is an essential transcription factor implicated in the molecular and behavioral pathways of addiction following repeated drug exposure. The formation of ΔFosB in multiple brain regions, and the molecular pathway leading to the formation of AP-1 complexes is well understood. The establishment of a functional purpose for ΔFosB has allowed further determination as to some of the key aspects of its molecular cascades, involving effectors such as GluR2 (87,88), Cdk5 (93) and NFkB (100). Moreover, many of these molecular changes identified are now directly linked to the structural, physiological and behavioral changes observed following chronic drug exposure (60,95,97,102). New frontiers of research investigating the molecular roles of ΔFosB have been opened by epigenetic studies, and recent advances have illustrated the role of ΔFosB acting on DNA and histones, truly as a ‘'molecular switch'’ (34). As a consequence of our improved understanding of ΔFosB in addiction, it is possible to evaluate the addictive potential of current medications (119), as well as use it as a biomarker for assessing the efficacy of therapeutic interventions (121,122,124). Some of these proposed interventions have limitations (125) or are in their infancy (75). However, it is hoped that some of these preliminary findings may lead to innovative treatments, which are much needed in addiction.
  10. ^ a b c d e f g h i j k Robison AJ, Nestler EJ (November 2011). "Transcriptional and epigenetic mechanisms of addiction". Nature Reviews. Neuroscience. 12 (11): 623–37. doi:10.1038/nrn3111. PMC 3272277. PMID 21989194. ΔFosB has been linked directly to several addiction-related behaviors ... Importantly, genetic or viral overexpression of ΔJunD, a dominant negative mutant of JunD which antagonizes ΔFosB- and other AP-1-mediated transcriptional activity, in the NAc or OFC blocks these key effects of drug exposure14,22–24. This indicates that ΔFosB is both necessary and sufficient for many of the changes wrought in the brain by chronic drug exposure. ΔFosB is also induced in D1-type NAc MSNs by chronic consumption of several natural rewards, including sucrose, high fat food, sex, wheel running, where it promotes that consumption14,26–30. This implicates ΔFosB in the regulation of natural rewards under normal conditions and perhaps during pathological addictive-like states.
  11. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s Olsen CM (December 2011). "Natural rewards, neuroplasticity, and non-drug addictions". Neuropharmacology. 61 (7): 1109–22. doi:10.1016/j.neuropharm.2011.03.010. PMC 3139704. PMID 21459101. Cross-sensitization is also bidirectional, as a history of amphetamine administration facilitates sexual behavior and enhances the associated increase in NAc DA ... As described for food reward, sexual experience can also lead to activation of plasticity-related signaling cascades. The transcription factor delta FosB is increased in the NAc, PFC, dorsal striatum, and VTA following repeated sexual behavior (Wallace et al., 2008; Pitchers et al., 2010b). This natural increase in delta FosB or viral overexpression of delta FosB within the NAc modulates sexual performance, and NAc blockade of delta FosB attenuates this behavior (Hedges et al, 2009; Pitchers et al., 2010b). Further, viral overexpression of delta FosB enhances the conditioned place preference for an environment paired with sexual experience (Hedges et al., 2009). ... In some people, there is a transition from "normal" to compulsive engagement in natural rewards (such as food or sex), a condition that some have termed behavioral or non-drug addictions (Holden, 2001; Grant et al., 2006a). ... In humans, the role of dopamine signaling in incentive-sensitization processes has recently been highlighted by the observation of a dopamine dysregulation syndrome in some patients taking dopaminergic drugs. This syndrome is characterized by a medication-induced increase in (or compulsive) engagement in non-drug rewards such as gambling, shopping, or sex (Evans et al, 2006; Aiken, 2007; Lader, 2008).
    표 1.
  12. ^ a b c d e f g Nestler EJ (December 2013). "Cellular basis of memory for addiction". Dialogues in Clinical Neuroscience. 15 (4): 431–443. PMC 3898681. PMID 24459410. Despite the importance of numerous psychosocial factors, at its core, drug addiction involves a biological process: the ability of repeated exposure to a drug of abuse to induce changes in a vulnerable brain that drive the compulsive seeking and taking of drugs, and loss of control over drug use, that define a state of addiction. ... A large body of literature has demonstrated that such ΔFosB induction in D1-type [nucleus accumbens] neurons increases an animal's sensitivity to drug as well as natural rewards and promotes drug self-administration, presumably through a process of positive reinforcement ... Another ΔFosB target is cFos: as ΔFosB accumulates with repeated drug exposure it represses c-Fos and contributes to the molecular switch whereby ΔFosB is selectively induced in the chronic drug-treated state.41 ... Moreover, there is increasing evidence that, despite a range of genetic risks for addiction across the population, exposure to sufficiently high doses of a drug for long periods of time can transform someone who has relatively lower genetic loading into an addict.
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    Examples of validated targets for ΔFosB in nucleus accumbens ... GluR2 ... dynorphin ... Cdk5 ... NFκB ... c-Fos
    표 3
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    그림 4: 유전자 발현 약물 조절 후생학적 기초
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    Addiction: A term used to indicate the most severe, chronic stage of substance-use disorder, in which there is a substantial loss of self-control, as indicated by compulsive drug taking despite the desire to stop taking the drug. In the DSM-5, the term addiction is synonymous with the classification of severe substance-use disorder.
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    그림 2: 정신 자극제에 의한 시그널링 이벤트
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    G9a appears to be a critical control point for epigenetic regulation in NAc, as we know it functions in two negative feedback loops. It opposes the induction of ΔFosB, a long-lasting transcription factor important for drug addiction (Robison and Nestler, 2011), while ΔFosB in turn suppresses G9a expression (Maze et al., 2010; Sun et al., 2012a). ... Also, G9a is induced in NAc upon prolonged HDAC inhibition, which explains the paradoxical attenuation of cocaine’s behavioral effects seen under these conditions, as noted above (Kennedy et al., 2013). GABAA receptor subunit genes are among those that are controlled by this feedback loop. Thus, chronic cocaine, or prolonged HDAC inhibition, induces several GABAA receptor subunits in NAc, which is associated with increased frequency of inhibitory postsynaptic currents (IPSCs). In striking contrast, combined exposure to cocaine and HDAC inhibition, which triggers the induction of G9a and increased global levels of H3K9me2, leads to blockade of GABAA receptor and IPSC regulation.
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외부 링크

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