갑상선호르몬수용체

Thyroid hormone receptor
갑상선호르몬수용체α
식별자
기호.스라
Alt.THRA1, THRA2, ERBA1
NCBI유전자7067
HGNC11796
옴190120
참조NM_19934
유니프로트P10827
기타 데이터
궤적17장 Q11.2-17q12
갑상선호르몬수용체β
식별자
기호.스러비
Alt.ERBA2
NCBI유전자7068
HGNC11799
옴190160
참조NM_000461
유니프로트P10828
기타 데이터
궤적제3장 p24.1-p22

갑상선 호르몬 수용체(TR)[1]는 갑상선 [2]호르몬과 결합함으로써 활성화되는 핵 수용체의 한 종류이다.TR은 전사 인자로 작용하여 궁극적으로 유전자 전사와 번역의 조절에 영향을 미친다.이러한 수용체들은 또한 두 번째 메신저 활성화와 그에 상응하는 세포 [3]반응을 유도하는 비 게놈 효과를 가지고 있다.

구조.

모든 TR에는 [4]4개의 도메인이 있습니다.이들 중 두 가지인 DNA 결합 도메인과 힌지 도메인은 수용체가 호르몬 반응 요소(HRE)와 결합하는 능력에 관여합니다.TR은 또한 높은 친화력으로 갑상선 호르몬에 결합할 수 있는 리간드 결합 도메인(LBD)을 가지고 있다.네 번째 도메인은 수용체가 다른 전사 인자와 결합할 수 있는 트랜스활성화 도메인이다.

기능.

갑상선 호르몬 수용체는 신진대사, 심박수, 유기체의 [5][6][7]발달 조절에 중요한 역할을 한다.

이러한 수용체는 전형적으로 레티노산 수용체(RXR)와 연관되어 헤테로디미터를 형성한다.TR은 불활성화 형태에서 코어프레서와 결합함으로써 유전자 전사를 억제한다.이는 이미 엄격하게 규제된 프로세스에 추가적인 수준의 규제를 추가합니다.활성화되면, 이러한 수용체는 다른 활성제와 연관되고 유전자 전사를 시작합니다.TR은 또한 세포 생존에 관여하며, 현재 [3]조사되고 있는 다른 비 게놈적 영향을 가지고 있는 것으로 여겨진다.

작용 메커니즘

갑상선 호르몬은 운반체를 통해 세포로 운반된다.일단 세포 안에 들어가면, 그 호르몬은 유전체 또는 비 유전체 [3]효과를 가질 수 있다.유전체 신호 경로는 유전자 전사와 번역에 직접적으로 영향을 미치는 반면, 비 유전체 경로는 보다 빠른 세포 변화를 수반하며, 그들 중 일부는 또한 보다 [8]간접적인 신호를 통해 유전자 발현을 조절합니다.

게놈 시그널링 경로

갑상선 호르몬 수용체는 단량체, 다른 핵 수용체와의 헤테로디머 또는 호모디머로서 DNA의 호르몬 반응 요소([4]HRE)에 결합함으로써 유전자 발현을 조절한다.다른 핵 수용체에 의한 이합체화는 다른 유전자의 조절로 이어진다.TR은 일반적으로 핵 레티노인산 수용체인 레티노이드 X 수용체([9]RXR)와 상호작용한다.TR/RXR 헤테로디머는 TR의 [10]가장 전사적으로 활성화된 형태입니다.

레티노인 수용체

레티노산 수용체는 핵에 위치하며 필수 유전자 [9]생성물의 생산을 조절하기 위해 스테로이드 호르몬 수용체와 복합체를 형성한다.레티노산 수용체는 비타민 A의 대사로부터 형성되는 리간드인 레티노산이 없을 때 코어프레서와 결합합니다.레티노이드 X 수용체는 레티노인산의 특이 이성질체인 9-cis-retinoic acid에 결합함으로써 활성화된다.다른 레티노산 수용체들은 덜 특이적이어서, 유사한 친화력을 가진 레티노산 이성질체와 결합할 수 있다.

RXR이 리간드를 결합하면 코어프레서와의 어피니티가 감소하는 Configuration 변경이 이루어지기 때문에 코액티베이터를 전사 사이트로 유인할 수 있습니다.일단 필요한 모든 보조 인자가 존재하면, DNA 결합 도메인의 존재는 반응 요소의 결합을 허용하고, 유전자 전사를 시작합니다.유전자 조절에서의 그들의 역할 때문에, 연구들은 이러한 수용체들이 성장과 발달을 위해 필요하다는 것을 보여주었다.

TRE 유전자 생성물의 조절

호르몬이 없을 때 TR은 핵수용체 공동억제기 1(N-CoR) 및 2(N-CoR2)[4]와 같은 코어압축단백질과 복합체를 형성한다.이러한 보조 인자가 존재하는 동안 TR은 전사적으로 비활성 상태로 [3]HRE를 결합합니다.유전자 전사의 이러한 억제는 유전자 생성물의 엄격한 조절을 가능하게 한다.갑상선 호르몬의 결합은 TR 트랜스활성화 도메인의 나선 12에 구조변화를 초래하고, 이는 수용체/DNA [4]복합체에서 코어프레서를 치환한다.공활성화 단백질을 모집하여 DNA/TR/공활성화 복합체를 형성한다.사이트에 모집된 1개의 공활성제는 핵수용체 공활성제 1(NCoA-1)이다.RNA 중합효소는 사이트에 모집되어 하류 DNA를 메신저 RNA(mRNA)로 전사한다.생성된 mRNA는 대응하는 단백질로 변환된다.이 과정의 단백질 생성물은 갑상선 호르몬의 존재에서 관찰되는 세포 기능의 변화를 촉진합니다.

비게놈 시그널링 경로

갑상선 호르몬 유전체 경로 및 비 유전체[3][10] 경로의 예

비게놈 효과는 전사 및 번역이 필요하지 않기 때문에 게놈 효과보다 더 빠릅니다. 이 [11]두 가지 과정은 매우 정확하고 시간이 많이 소요됩니다.처음에 대부분의 과학자들은 비유전체 효과가 비핵수용체에 의해 매개된다고 추정했지만, 이제는 전통적인 [12]핵수용체에 의해 세포질에서 매개되는 비유전체 효과에 대한 증거가 증가하고 있다.예를 들어 TR-α1(TR의 특정 아이소폼)은 세포생존가능성과 [3]연결되어 있으며, 이는 (미지의 메커니즘을 통해) cGMP 농도의 상승과 단백질인산화효소 G의 상응하는 활성화를 수반한다고 가정되어 있다.

관찰된 다른 비게놈적 영향으로는 미토콘드리아 대사 조절, 포도당 흡수 자극, 세포골격 조직 변화, 막에서의 이온 펌프 농도 조절, 골형성 [11]조절 등이 있다.불행히도, 이러한 비게놈 신호 경로에 대한 특정 분자 메커니즘이 제공되지 않았기 때문에, 한 가지 작용 또는 다른 작용을 선택적으로 제거하는 특정 돌연변이를 사용하여 핵 수용체에 의한 유전체 신호와 비게놈 신호의 상대적 중요성을 테스트하는 것은 수행되지 않았다.대조적으로 TR-β은 PI3 인산화 효소를 통해 신호에 의해 더 최근에, 특정한 분자 메커니즘을 갖고 있으며 과학자들 TR-β의 개입 뇌 development[13]의 PI3 인산화 효소를 통해 신호에 의해 및 직접 유전적 증거 확보를 위해 허용했다 identified,[13]metabolism,[14]2갑상선 호르몬의 일차 생리학적 효과의.액션.

Isoforms

갑상선 호르몬 수용체에는 알파와 [3]베타라는 두 가지 주요 종류가 있습니다.표 1에 요약된 이러한 하위 유형의 위치 파악은 전사 후 스플라이싱에 크게 좌우된다.염색체 3, 17의 유전자는 전사되어 c-erbA 유전자 생성물로 변환된다.이러한 유전자 생성물의 결합은 다른 동질체의 생산으로 이어진다.THRA(갑상선 호르몬 수용체 알파) 유전자에 의해 코드되는 3개의 TR-α 수용체 스플라이스 변종과 THRB([4]갑상선 호르몬 수용체 베타) 유전자에 의해 코드되는 3개의 TR-β 이소폼 스플라이스 변종이 있다.이들 변종 중 티록신은 TR-α1, TR-β1, TR-β2, TR-β3의 [4]4개에만 결합할 수 있다.

표 1.THR Isoform 유형 및 식[3]
아이소폼 표현의 일반적인 위치
TR-α1 널리 발현되는; 심장 근육과 골격 근육, 갈색 지방 및 뼈의 높은 발현
TR-α2 골격근, 뇌 및 신장에서 많이 발현되는 모습
TR-α3 널리 발현되는; 골격근, 뇌 및 신장의 높은 발현
TR-β1 널리 발현되는; 주로 뇌, 간 및 신장에서 나타나는
TR-β2 주로 망막, 시상하부, 뇌하수체 전엽 및 달팽이관에서
TR-β3 없음

질병관련성

갑상선 호르몬 수용체의 특정 돌연변이는 갑상선 호르몬 [15]저항성과 관련이 있다.갑상선 호르몬 저항 증후군(THS)의 임상 진단은 뇌하수체, 말초 조직 또는 둘 [16]다에 국한될 수 있는 저항의 위치에 따라 달라집니다.두 조직 유형 모두에서 저항력을 보이는 환자는 갑상선 호르몬에 대한 전역 저항성으로 진단됩니다.두 TR 유전자에 대한 돌연변이는 임상적으로 관찰되었지만, THRB 유전자 돌연변이는 훨씬 더 흔하다.

THRB유전자변이

TR-β 내성은 상염색체 우성 [4]질환이다.이것은 염색체 3번 변이 유전자의 한 부만 유전하면 개인이 이 상태를 보일 수 있다는 것을 의미한다.TRB 돌연변이는 시상하부-하수체-갑상선(HPT) 축의 조절에 직접 영향을 미친다.건강한 개인에서 뇌하수체에서 발현되는 TR-β2는 음성 피드백을 통해 갑상선자극호르몬(TSH) 수치를 조절하는 데 중요한 역할을 한다.TSH는 갑상선을 자극하여 갑상선 호르몬을 분비합니다.일단 분비되면, 갑상선 호르몬은 이러한 수용체에 작용하고 Tshb의 전사를 억제합니다.이러한 피드백 억제는 TSH 생산을 더 이상 중단하여 갑상선 호르몬의 하류 분비를 억제합니다.THRB 유전자가 변이되면 뇌하수체의 수용체는 더 이상 갑상선 호르몬과 결합할 수 없다.이로 인해 TSH 생성과 분비가 같은 정도로 조절되지 않고 갑상선이 계속 자극된다.음성 피드백 루프를 제거하면 갑상선 호르몬 수치가 높아집니다.

THRA유전자변이

THRA 유전자는 [4]17번 염색체에 있다.이 유전자의 돌연변이는 THRB에 대한 돌연변이보다 훨씬 덜 흔하기 때문에 이 유전자의 돌연변이에 대한 많은 정보가 알려져 있지 않다.THRB 돌연변이와 달리, THRA 돌연변이는 HPT축을 교란시키지 않는다.환자는 일반적으로 갑상선 호르몬 농도가 상승하지 않기 때문에 이는 TR-α 저항을 진단하는 것을 더 어렵게 할 수 있다.심장의 높은 TR-α1 발현으로 인해 심혈관계는 이 상태의 영향을 많이 받습니다.또한 갑상선 호르몬은 뼈 발달에 중요한 역할을 한다.따라서, 이 상태를 가진 환자들은 지속적으로 키가 작습니다.

증상

갑상선 호르몬 저항 증후군의 증상은 갑상선 [4]기능 저하증과 유사할 수 있다.갑상선 기능 저하증은 갑상선이 충분한 갑상선 호르몬을 생성하지 못하는 질병이다.이 증상을 가진 환자들도 갑상선 기능 항진증과 비슷한 증상을 보이고 있다.갑상선 기능 저하증과는 대조적으로 갑상선 기능 항진증은 갑상선 호르몬이 너무 많이 분비되는 질병이다.다양한 잠재적 증상 때문에 이 상태는 오해를 일으킬 수 있으며 의료 전문가가 진단하기 어렵습니다.

TR 돌연변이의 일반적인 증상은 다음과 같습니다.

월경 주기의 변화

치료

기능성 TR의 부재로 인한 갑상선 기능 저하증 환자의 치료는 어렵다.[16]갑상선 호르몬 저항성이 있는 환자에게 처방되는 치료는 그들이 보이는 증상과 그들이 가지고 있는 저항성의 유형에 따라 크게 달라진다.

갑상선 기능 저하증을 닮은 상태를 가진 사람들에게, 정상적인 갑상선 호르몬 용량을 처방하는 것은 그들이 겪고 있는 증상을 개선하지 못할 수도 있다.리간드가 효과를 발휘하기 위해서는 리셉터에 결합할 수 있어야 한다.THRB 또는 THRA 돌연변이를 가진 개인은 리간드와 결합할 수 있는 수용체가 적고 갑상선 호르몬에 대한 조직의 반응성이 감소한다.이러한 이유로, 의사들은 리간드가 기능적인 TR에 도달할 확률을 높이기 위해 호르몬의 더 높은 용량을 처방할 수 있다.

갑상선 기능 항진증을 모방한 증상을 보이는 환자에게 어떤 용량이든 갑상선 호르몬을 처방하는 것은 상태를 개선하지 못한다.이러한 개인들에게 베타 차단제는 그들이 [17]경험하는 증가된 교감 활성화를 치료하기 위해 처방될 수 있다.베타 차단제는 교감 신경계의 세포에 의해 방출되는 신경 전달 물질인 아드레날린의 경쟁적인 억제제이다.아드레날린에 결합하는 수용체의 능력을 차단함으로써, 베타 차단제는 특히 불안, 혈압 상승, 불규칙한 심장 박동의 증상을 완화시키는 것이 관찰되었습니다.항불안제는 또한 불안 증상을 치료하기 위해 이러한 증상을 가진 사람들에게 처방될 수 있다.

레퍼런스

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