ELK1

ELK1
ELK1
Protein ELK1 PDB 1dux.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스ELK1, ETS 전사율, ETS 전사율 ELK1
외부 IDOMIM: 311040 MGI: 101833 HomoloGene: 3832 GeneCard: ELK1
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈
앙상블
유니프로트
RefSeq(mRNA)

NM_005229
NM_001114123
NM_001257168

NM_007922

RefSeq(단백질)

NP_001107595
NP_001244097
NP_005220

NP_031948

장소(UCSC)Chr X: 47.64 ~47.65 MbChr X: 20.8~20.82 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
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ETS Like-1 단백질 Elk-1ELK1에 의해 [5]인체 내에서 암호화되는 단백질이다.Elk-1은 문자 변환 액티베이터로서 기능합니다.이는 ETS 계열의 하위 등급인 3원 복합인자(TCF)로 분류되며, 표적 배열에 대한 DNA 결합조절하는 공통 단백질 도메인으로 특징지어진다.Elk1은 장기 기억 형성, 약물 중독, 알츠하이머 병, 다운 증후군, 유방암, 그리고 우울증을 포함한 다양한 맥락에서 중요한 역할을 합니다.

구조.

그림 1

그림 1과 같이 Elk1 단백질은 여러 개의 도메인으로 구성되어 있다.N 말단 영역에 국소화된 A 도메인은 Elk1과 DNA의 결합에 필요합니다.이 지역은 핵의 수출입을 담당하는 핵국재신호(NLS)와 핵수출신호(NES)도 포함하고 있다.B 도메인은 Elk1이 보조인자인 혈청반응인자(SRF)의 이합체에 결합할 수 있도록 한다.B 도메인에 인접해 있는 R 도메인은 Elk1 문자 변환 액티비티를 억제하는 데 관여합니다.이 도메인은 R 도메인의 억제 기능을 강화하는 번역 후 이벤트인 SMOylation을 겪을 가능성이 있는 리신 잔기를 보유하고 있다.D 도메인은 활성 미토겐 활성화 단백질 키나아제(MAPKs)에 결합하는 중요한 역할을 한다.Elk1의 C 말단 영역에 위치한 C 도메인은 MAPKs에 의해 실제로 인산화되는 아미노산을 포함한다.이 영역에서 세린 383과 389는 Elk1 매개 전사가 발생하기 위해 인산화되어야 하는 주요 부위이다.마지막으로 DEF 도메인은 MAPK의 일종인 활성세포외신호조절인산화효소(Erk)[6]와 Elk1과의 상호작용에 특이적이다.

표현

전사인자로서의 역할을 부여하면, Elk1은 비신경세포의 핵에서 발현된다.그 단백질은 성숙한 [6]뉴런의 핵뿐만 아니라 세포질에도 존재한다.Elk1의 변종인 sElk1은 전장 [7]단백질에 존재하는 NES 부위가 없기 때문에 핵에서만 발현된다.또한 Elk1은 광범위하게 발현되지만 실제 수치는 조직마다 다르다.예를 들어, 쥐의 뇌는 Elk1이 매우 풍부하지만 단백질은 [8]뉴런에서만 발현됩니다.

스플라이스 변종

전장단백질 외에 Elk1 유전자는 δElk1과 sElk1의 두 가지 단축형 Elk1을 생성할 수 있다.대체 스플라이싱은 δElk1을 생성한다.이 변종에는 [9]SRF와의 상호작용을 허용하는 DNA 결합 도메인의 일부가 없습니다.한편, sElk1은 SRF와 결합하는 온전한 영역을 가지고 있지만, NES를 포함한 최초의 54개의 아미노산이 없다.뉴런에서만 볼 수 있는 sElk1은 내부 번역 시작 [10]사이트를 사용하여 생성된다.전장 단백질의 잘린 버전인 γElk1과 sElk1은 모두 DNA에 결합하여 다양한 세포 시그널링을 유도할 수 있다.실제로 sElk1은 신경분화신경성장인자/[8]ERK 시그널링 조절에서 Elk1에 대항한다.

시그널링

그림 2

Elk1의 하류 표적은 c-fos 프로토-oncogene[11][12]혈청 반응 요소(SRE)이다.Fos 유전자에 의해 암호화된 단백질인 c-fos를 생산하기 위해, Elk1은 C 말단에서 MAPKs에 의해 [13][14]인산화되어야 한다.MAPK는 혈장막에서 [15]시작되는 신호 전달 경로의 최종 이펙터입니다.MAPKs에 의한 인산화 작용은 [16]Elk1의 구조 변화를 초래한다.그림 2와 같이 Raf 키나제는 MAPK의 상류에 작용하여 MAPK 또는 MAPK 또는 [17][18][19][20]ERK 키나제를 인산화하여 활성화시킨다.Raf 자체는 Ras에 의해 활성화되며, Ras는 Grb2[21]Sos를 통해 티로신 키나아제 활성을 가진 성장인자 수용체와 연결된다.Grb2와 Sos는 성장 인자가 해당 수용체에 결합한 후에만 Ras를 자극할 수 있다.그러나 Raf의 활성화가 Ras에만 의존하는 것은 아니다.포르볼 에스테르에 의해 활성화되는 단백질 키나제 C는 [22]Ras와 동일한 기능을 수행할 수 있다.MEK 키나제(MEKK)는 MAPK를 활성화하여 Raf를 불필요하게 만들기도 한다.[23]따라서 다양한 신호 전달 경로가 MEK와 MAPK를 통해 유입되어 Elk1의 활성화로 이어진다.Elk1의 자극 후, Elk1이 c-fos 프로모터에 결합할 수 있도록 하는 SRF를 획득해야 한다.Elk1의 SRF 결합은 Elk1의 B 도메인과 SRF 사이의 단백질-단백질 상호작용과 A [6]도메인을 통한 단백질-DNA 상호작용에 의해 발생한다.

앞서 언급한 단백질은 특정 신호 출력을 위한 레시피와 같습니다.이러한 성분 중 하나(예: SRF)가 누락되면 다른 출력이 발생합니다.이 경우 SRF가 부족하면 Elk1이 다른 [16]유전자를 활성화한다.따라서 그림 [16]2의 lck proto-oncogene의 경우와 같이 Elk1은 ETS 결합 부위와 독립적으로 상호작용할 수 있다.또한 SRE에 대한 Elk1 결합부위의 간격과 상대적 배향은 다소 [24]유연하여 C-fos 이외의 SRE 조절 초기 유전자가 Elk1의 표적이 될 수 있음을 시사한다. egr-1은 SRE [16]상호작용에 의존하는 Elk1 표적의 한 예이다.궁극적으로, Elk1의 인산화 작용은 관련된 다른 요인들과 서로 간의 특정한 상호작용에 따라 많은 단백질의 생산을 야기할 수 있다.

신호 경로를 연구할 때 돌연변이는 하류 표적을 활성화하는 데 사용되는 각 성분의 중요성을 더욱 강조할 수 있다.예를 들어 MAPK가 인산화시키는 Elk1의 C말단 도메인의 파괴는 c-fos 활성화 [16]억제를 유발한다.마찬가지로 통상 Elk1을 SRE에 구속하는 기능장애 SRF는 Fos[21]전사되지 않도록 한다.동시에 Elk1이 없으면 SRF는 MAPK [16]자극 후 c-fos 전사를 유도할 수 없다.이러한 이유로, Elk1은 신호 전달 경로와 유전자 전사의 시작 사이의 필수적인 연결을 나타낸다.

임상적 의의

장기 기억

장기 메모리의 형성은 Elk1에 의존할 수 있습니다.MEK 억제제는 Elk1 인산화 작용을 차단하여 후천적 조건부 미각 혐오를 손상시킨다.더욱이, 특정 반응이 혐오 자극의 예방으로 이어진다는 주제 학습을 포함하는 회피 학습해마의 Erk, Elk1, 및 c-fos의 활성화의 확실한 증가와 관련이 있다.뇌의 이 영역은 단기 및 장기 정보 저장에 관여합니다.랫드 해마에서 Elk1 또는 SRF 결합이 차단되면 SRF의 격리만이 장기 공간 기억을 방해한다.Elk1과 DNA의 상호작용은 기억 형성에 필수적이지 않을 수 있지만, 그것의 구체적인 역할은 여전히 탐구될 필요가 있다.이는 Elk1의 활성화가 Elk1이 DNA와 결합할 필요가 없는 다른 분자 이벤트를 촉발할 수 있기 때문입니다.예를 들어, Elk1은 히스톤인산화, SRF와의 상호작용 증가 및 기초 전사 기계의 획득에 관여하며,[6] 이들 모두는 Elk1과 DNA에 직접 결합할 필요가 없다.

약물 중독

Elk1 활성화는 약물 중독에서 중심적인 역할을 한다.생쥐에게 코카인을 투여한 후 선조체에서 Erk와 Elk1의 강하고 순간적인 과인산화가 관찰된다.이러한 생쥐에게 MEK 억제제를 투여하면, Elk1 인산화효과는 없다.활성 Elk1이 없으면 c-fos 생성 및 코카인 유도 조건부 장소 선호가 차단되는 것으로 나타난다.또한 급성 에탄올 섭취는 편도체에서 Elk1의 과도한 인산화로 이어진다.Elk1 활성의 소음은 또한 세계에서 가장 오래된 약 중 하나인 오피오이드의 금단 신호와 지연 치료에 대한 세포 반응을 감소시키는 것으로 밝혀졌다.전체적으로, 이러한 결과는 Elk1이 약물 [6]중독의 중요한 요소라는 것을 강조한다.

병태생리학

베타아밀로이드(Aβ)펩타이드의 축적 알츠하이머병을 유발하거나 유발시키는 것으로 나타났다.Aβ는 Elk1의 BDNF 유도 인산화 작용을 방해한다.이 경로에서 Elk1 활성화가 저해되면서, SRE에 의한 유전자 조절은 뉴런의 취약성을 증가시킨다.또한 Elk1은 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 순차적 단백질 분해 처리의 마지막 단계에 필요한 단백질을 코드하는 프레세닐린 1(PS1)의 전사를 억제한다.APP는 Aβ(Aβ42/43 폴리펩타이드)의 변형을 만든다.게다가 PS1은 유전적으로 가족성 알츠하이머병의 대부분의 초기 발병 사례와 관련이 있다.이러한 데이터는 Aβ, Elk1 및 [6]PS1 사이의 흥미로운 연결을 강조한다.

Elk1과 관련된 또 다른 질환은 다운증후군입니다.이러한 병태 생리학적 조건을 가진 태아 및 노화 생쥐는 Elk1의 주요 포스파타아제인 칼시뉴린의 활성 감소를 보였다.이 마우스들은 또한 ERK 활성화에 있어 연령에 따라 변화한다.또, 성인 다운 증후군 환자에서는, Elk1의 활성을 억제하는 SMO3의 발현을 증가시킨다.따라서 다운증후군은 ERK, 칼시뉴린 및 SMO 경로의 변화와 상관관계가 있으며, 이 모든 것이 Elk1 [6]활성에 대해 길항작용을 한다.

또한 Elk1은 BRCA1 스플라이스 변종, 즉 BRCA1a 및 BRCA1b와 상호작용한다.이 상호작용은 유방암 세포의 BRCA1 매개 성장 억제를 강화한다.Elk1은 성장 제어 경로에서 BRCA1의 하류 표적이 될 수 있다.최근 문헌에 따르면 C-fos 프로모터 활성이 억제되는 반면 BRCA1a/1b의 과발현은 SRE의 MEK 유도 활성화를 감소시킨다.이러한 결과는 BRCA1a/1b 단백질에 의한 성장과 종양 억제의 하나의 메커니즘이 Fos와 [25]같은 Elk1 하류 표적 유전자의 발현 억제를 통해 작용함을 보여준다.

우울증은 Elk1과 연결되어 있습니다.Erk 매개 Elk1 인산화 감소는 자살한 개인의 사후 뇌의 해마 및 전전두피질에서 관찰된다.불균형 Erk 시그널링은 우울증 및 자살 행동과 관련이 있습니다.미래의 연구는 [6]우울증의 병태생리학에서 Elk1의 정확한 역할을 밝혀낼 것이다.

레퍼런스

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리즈 89: ENSG00000126767 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리즈 89: ENSMUSG00000009406 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ Rao VN, Huebner K, Isobe M, Rushdi A, Croce CM, Reddy ES (1989). "elk, tissue-specific ets-related genes on chromosomes X and 14 near translocation breakpoints". Science. 244 (4900): 66–70. doi:10.1126/science.2539641. PMID 2539641.
  6. ^ a b c d e f g h Besnard A, Galan-Rodriguez B, Vanhoutte P, Caboche J (2011). "Elk-1 a transcription factor with multiple facets in the brain". Front Neurosci. 5: 35. doi:10.3389/fnins.2011.00035. PMC 3060702. PMID 21441990.
  7. ^ Sgambato V, Vanhoutte P, Pagès C, Rogard M, Hipskind R, Besson MJ, Caboche J (January 1998). "In vivo expression and regulation of Elk-1, a target of the extracellular-regulated kinase signaling pathway, in the adult rat brain". J. Neurosci. 18 (1): 214–26. doi:10.1523/JNEUROSCI.18-01-00214.1998. PMC 6793414. PMID 9412502.
  8. ^ a b Janknecht R, Zinck R, Ernst WH, Nordheim A (April 1994). "Functional dissection of the transcription factor Elk-1". Oncogene. 9 (4): 1273–8. PMID 8134131.
  9. ^ Rao VN, Reddy ES (January 1993). "Delta elk-1, a variant of elk-1, fails to interact with the serum response factor and binds to DNA with modulated specificity". Cancer Res. 53 (2): 215–20. PMID 8417810.
  10. ^ Vanhoutte P, Nissen JL, Brugg B, Gaspera BD, Besson MJ, Hipskind RA, Caboche J (February 2001). "Opposing roles of Elk-1 and its brain-specific isoform, short Elk-1, in nerve growth factor-induced PC12 differentiation". J. Biol. Chem. 276 (7): 5189–96. doi:10.1074/jbc.M006678200. PMID 11050086.
  11. ^ Hipskind RA, Rao VN, Mueller CG, Reddy ES, Nordheim A (1991). "Ets-related protein Elk-1 is homologous to the c-fos regulatory factor p62TCF". Nature. 354 (6354): 531–4. Bibcode:1991Natur.354..531H. doi:10.1038/354531a0. PMID 1722028. S2CID 4305708.
  12. ^ Dalton S, Treisman R (February 1992). "Characterization of SAP-1, a protein recruited by serum response factor to the c-fos serum response element". Cell. 68 (3): 597–612. doi:10.1016/0092-8674(92)90194-H. PMID 1339307. S2CID 26274460.
  13. ^ Gille H, Kortenjann M, Strahl T, Shaw PE (March 1996). "Phosphorylation-dependent formation of a quaternary complex at the c-fos SRE". Mol. Cell. Biol. 16 (3): 1094–102. doi:10.1128/mcb.16.3.1094. PMC 231092. PMID 8622654.
  14. ^ Zinck R, Hipskind RA, Pingoud V, Nordheim A (June 1993). "c-fos transcriptional activation and repression correlate temporally with the phosphorylation status of TCF". EMBO J. 12 (6): 2377–87. doi:10.1002/j.1460-2075.1993.tb05892.x. PMC 413468. PMID 8389697.
  15. ^ Marx J (February 1993). "Cell death studies yield cancer clues". Science. 259 (5096): 760–1. Bibcode:1993Sci...259..760M. doi:10.1126/science.8430327. PMID 8430327.
  16. ^ a b c d e f Janknecht R, Ernst WH, Pingoud V, Nordheim A (December 1993). "Activation of ternary complex factor Elk-1 by MAP kinases". EMBO J. 12 (13): 5097–104. doi:10.1002/j.1460-2075.1993.tb06204.x. PMC 413771. PMID 8262053.
  17. ^ Dent P, Haser W, Haystead TA, Vincent LA, Roberts TM, Sturgill TW (September 1992). "Activation of mitogen-activated protein kinase kinase by v-Raf in NIH 3T3 cells and in vitro". Science. 257 (5075): 1404–7. Bibcode:1992Sci...257.1404D. doi:10.1126/science.1326789. PMID 1326789.
  18. ^ Howe LR, Leevers SJ, Gómez N, Nakielny S, Cohen P, Marshall CJ (October 1992). "Activation of the MAP kinase pathway by the protein kinase raf". Cell. 71 (2): 335–42. doi:10.1016/0092-8674(92)90361-F. PMID 1330321. S2CID 6640043.
  19. ^ Kyriakis JM, App H, Zhang XF, Banerjee P, Brautigan DL, Rapp UR, Avruch J (July 1992). "Raf-1 activates MAP kinase-kinase". Nature. 358 (6385): 417–21. Bibcode:1992Natur.358..417K. doi:10.1038/358417a0. PMID 1322500. S2CID 4335307.
  20. ^ Wu J, Harrison JK, Dent P, Lynch KR, Weber MJ, Sturgill TW (August 1993). "Identification and characterization of a new mammalian mitogen-activated protein kinase kinase, MKK2". Mol. Cell. Biol. 13 (8): 4539–48. doi:10.1128/mcb.13.8.4539. PMC 360070. PMID 8393135.
  21. ^ a b Moodie SA, Willumsen BM, Weber MJ, Wolfman A (June 1993). "Complexes of Ras.GTP with Raf-1 and mitogen-activated protein kinase kinase". Science. 260 (5114): 1658–61. Bibcode:1993Sci...260.1658M. doi:10.1126/science.8503013. PMID 8503013.
  22. ^ Kolch W, Heidecker G, Kochs G, Hummel R, Vahidi H, Mischak H, Finkenzeller G, Marmé D, Rapp UR (July 1993). "Protein kinase C alpha activates RAF-1 by direct phosphorylation". Nature. 364 (6434): 249–52. Bibcode:1993Natur.364..249K. doi:10.1038/364249a0. PMID 8321321. S2CID 4368316.
  23. ^ Lange-Carter CA, Pleiman CM, Gardner AM, Blumer KJ, Johnson GL (April 1993). "A divergence in the MAP kinase regulatory network defined by MEK kinase and Raf". Science. 260 (5106): 315–9. Bibcode:1993Sci...260..315L. doi:10.1126/science.8385802. PMID 8385802. S2CID 40484420.
  24. ^ Treisman R, Marais R, Wynne J (December 1992). "Spatial flexibility in ternary complexes between SRF and its accessory proteins". EMBO J. 11 (12): 4631–40. doi:10.1002/j.1460-2075.1992.tb05565.x. PMC 557039. PMID 1425594.
  25. ^ Chai Y, Chipitsyna G, Cui J, Liao B, Liu S, Aysola K, Yezdani M, Reddy ES, Rao VN (March 2001). "c-Fos oncogene regulator Elk-1 interacts with BRCA1 splice variants BRCA1a/1b and enhances BRCA1a/1b-mediated growth suppression in breast cancer cells". Oncogene. 20 (11): 1357–67. doi:10.1038/sj.onc.1204256. PMID 11313879.

외부 링크

  • PDB for UniProt: P19419(ETS 도메인 포함 단백질 Elk-1)에서 PDBe-KB에 제공되는 모든 구조 정보의 개요.