HMGN

HMGN

HMGN(High Mobility Group Nucleosome-binding) 단백질은 전사, 복제, 재조합 및 DNA 수복에 관여하는 보다 광범위한 종류의 HMG 염색체 단백질의 구성원이다.

HMGN1과 HMGN2(처음에는 각각 HMG-14와 HMG-17)는 1970년대 [1]초에 E.W. Johns 연구 그룹에 의해 발견되었다.HMGN3, HMGN4, HMGN5는 나중에 발견되어 그 양이 적다.HMGN은 전사, 복제, 재조합, DNA 복구에 도움을 주는 뉴클레오솜 결합 단백질이다.그들은 또한 염색질 후생유전학적 풍경을 바꿀 수 있고,[2] 세포 정체성을 안정시키는 데 도움을 준다.이들의 구조와 [1]기능에 대해서는 아직 거의 알려져 있지 않다.HMGN 단백질은 모든 척추동물에서 발견되며 염색질 구조와 히스톤 변형에 [3]역할을 한다.HMGN은 HMGN1-4의 경우 약 100개, HMGN5의 [3]경우 약 200개를 포함하는 아미노산의 긴 사슬에 있다. HMGN 패밀리에 대한 최근의 연구는 세포 정체성에 대한 영향과 HMGN의 감소가 생쥐 배아 섬유아세포(MEF)[2]의 유도 재프로그래밍과 어떻게 관련이 있는지에 초점을 맞추고 있다.

기능.

HMGN 단백질의 생체 내 기능과 역할에 대해서는 상대적으로 거의 없는 반면, HMGN 단백질의 많은 연구가 체외에서 이루어졌다.

이러한 단백질들은 주로 고등 진핵생물에서 발견되기 때문에, 미생물과 다른 하위 진핵생물들의 사용은 HMGN [4]단백질의 생체 내 역할을 결정하기에 불충분하다고 여겨져 왔다.HMGN 단백질이 완전한 유기체 수준에서 작동할 경우 효과를 보기 위해 녹아웃 생쥐를 대상으로 연구가 수행되었다.그 결과 생쥐가 정상 수치보다 낮은 HMGN(2)을 가질 때 UV 방사선에 대한 민감도가 증가했다.이는 HMGN이 UV 손상의 복구를 용이하게 할 수 있음을 나타냅니다.감마선에 노출되었을 때 생쥐에서도 동일한 민감도 증가가 관찰되었지만, 두 경우 모두 DNA를 복구하는 세포 과정이 크게 달라서 HMGN 단백질이 [5]생체 내 DNA 복구를 촉진하는지 여부에 대한 결론을 내리지 못했다.

HMGN1과 HMGN2는 살아있는 [4]세포 내에서 동시에 국재하지 않는다.이는 각 [4]HMGN에 대해 서로 다른 역할이 있을 수 있음을 나타냅니다.

가족

HMGN 단백질 패밀리.AA는 길이가 아미노산이다.후루사와 다카시, 츄루쿠리[6] 스루자나의 HMGN 단백질 발달 기능에서 영감을 얻어

HMGN 단백질은 고이동성 그룹 염색체(HMG) 단백질로 언급되는 광범위한 단백질 그룹의 일부이다.이 더 큰 그룹은 폴리아크릴아미드겔에서 전기영동성이 높기 때문에 이러한 이름이 붙여졌으며, 세 개의 구별되지만 관련이 있는 그룹으로 구분되며, 그 중 하나는 HMGN [7]단백질이다.HMGN 패밀리는 HMGN1, HMGN2, HMGN3, HMGN4, HMGN5와 같은 특정 단백질로 더 나눌 수 있다. 단백질의 전체 크기는 각각의 특정 단백질에 따라 다르지만 HMGN1-4는 평균 100개의 아미노산이다.[1]반면 더 큰 HMGN5 단백질은 쥐의 경우 길이가 300개 이상이고 인간의 [3]경우 길이가 약 200개입니다.

HMGN 1 및 HMGN 2

HMGN1과 HMGN2는 가장 흔한 HMGN 단백질 중 하나이다.주요 목적과 기능은 뉴클레오솜 [8]결합에 의한 세포 염색질의 압축을 감소시키는 것이다.NMR 증거는 단백질이 염색질의 [1]작용을 담당하는 주요 원소를 표적으로 할 때 압축 감소가 일어난다는 것을 보여준다.이것들은 존재하는 세포의 분화와 관련이 있는 발현률을 가지고 있다.분화를 경험한 영역에서는 HMGN1과 HMGN2가 [8]고도로 발현되는 미분화 영역에 비해 발현 수준이 낮아졌다.

HMGN 3

HMGN3에는 HMGN3a와 HMGN3b의 [1]2종류가 있습니다.HMGN1 및 HMGN2 단백질과는 달리, HMGN3의 두 형태 모두 조직 및 발달 [1]특이적인 경향이 있다.그것들은 특정 발달 단계에서 특정 조직에서만 발현된다.HMGN3 단백질의 두 변종에 의해 주어진 특정 조직에 대한 선호는 없다.고도로 발현된 특정 HMGN3 [8]조직에 존재할 가능성은 동일합니다.특히 뇌와 눈은 성인 췌도 [1]세포뿐만 아니라 HMGN3가 많이 발현되는 영역이다.생쥐에서 HMGN3의 손실이 인슐린 [9]분비가 비효율적이어서 당뇨병의 가벼운 발병을 초래한 것으로 나타났다.

HMGN 4

HMGN4의 발견은 데이터베이스 검색 중 GenBank에 의해 이루어졌으며, HMGN4가 HMGN2와 [1]밀접하게 관련되어 있음을 나타내는 "새로운 HMGN2 유사 문자"로 식별되었다. HMGN4 단백질에 대한 연구는 거의 이루어지지 않았다.HMGN4의 생성과 관련된 유전자는 [8]6번 염색체의 정신분열증과 관련된 영역에 위치한다.지금까지 모든 종류의 HMGN은 척추동물에서 확인되었지만 HMGN4는 [1]영장류에서만 확인되고 확인되었습니다.인체 내에서 HMGN4는 갑상선,[1] 흉선, 림프절에서 높은 수준의 발현을 보였다.

HMGN 5

HMGN 단백질 패밀리에 가장 최근에 추가된 것은 HMGN5로 종에 따라 다른 C 말단 도메인이 길기 때문에 300개 이상의 아미노산을 함유하고 있는 이전 HMGN보다 크다. 생쥐와 인간의 HMGN5의 [1]생물학적 기능은 알려져 있지 않지만 [8]태반발달에서 발현된 이유를 설명한다.HMGN5가 전립선암, 유방암, 폐암 [1]등을 포함한 인간 종양에 존재하는 사례도 있었다.이러한 이유로, HMGN5는 암과 관련이 있을 수 있고 미래에 암 치료의 잠재적 표적이 될 수 있다고 생각된다.

염색질에 대한 HMGN 단백질 결합

Sha, K. and Boyer, L. A. The chromatin signature of pluripotent cells (May 31, 2009), StemBook, ed. The Stem Cell Research Community, StemBook, doi/10.3824/stembook.1.45.1.
Chromatin organization By Sha, K.와 Boyer, L. A., systemBook 2009

유사분열 중 HMGN의 위치는 여러 연구의 대상이다.세포주기의 다양한 단계에서 그들의 핵내 조직을 추정하는 것은 매우 어렵다.HMGA, HMBG, HMGN 계열로 구성된 알려진 DNA 배열 없이 염색질에 결합하는 풍부하고 유비쿼터스 핵단백질의 슈퍼패밀리가 있다.HMGA는 세포 주기 전체에 걸쳐 염색질과 연관되어 있으며, 중기 염색체의 골격에 위치하고 있다.HMGB와 HMGN은 둘 다 유사분열 염색체와 연관되어 있다.모든 HMG와 크로마틴의 상호작용은 매우 역동적이며 단백질은 핵을 통해 끊임없이 움직입니다.

잠재적 결합 부위에 대한 샘플 뉴클레오솜은 "정지 및 정지" 방식으로, "정지" 단계가 "고" 단계보다 길다.면역 형광 연구, 살아있는 세포 영상, 겔 이동도 시프트 어세이, 바이몰레 형광 보화를 통해 위와 같은 것을 결정하고 야생형과 HMGN 돌연변이 단백질의 크로마틴 결합 특성을 비교하였다.결론적으로, HMGN은 유사분열 크로마틴과 연관될 수 있다.단, 유사분열 크로마틴에 대한 HMGN의 결합은 기능성 HMGN 뉴클레오솜 결합 도메인에 의존하지 않으며, HMGN이 뉴클레오솜과 [10]특정 복합체를 형성하는 상간 뉴클레오솜에 대한 결합보다 약하다.

H1 경쟁 및 염색질 리모델링

결합 히스톤 H1을 가진 뉴클레오솜의 그림

뉴클레오솜은 DNA가 감싸는 단백질 코어 역할을 하며, 염색체의 더 크고 더 응축된 염색질 구조의 기초 역할을 한다.HMGN 단백질은 뉴클레오솜 결합 [11]부위에서 히스톤 H1(핵심 뉴클레오솜의 일부가 아닌 링커 히스톤)과 경쟁합니다.한 번 섭취된 단백질은 다른 단백질을 대체할 수 없다.그러나 두 단백질은 뉴클레오솜에 영구적으로 연관되어 있지 않으며 전사 후 수정을 통해 제거될 수 있다.HMGN 단백질의 경우 단백질인산화효소C(PKC)는 모든 HMGN [12]변이체에 존재하는 뉴클레오솜 결합 도메인 내의 세린 아미노산을 인산화할 수 있다.이것은 HMGN이 세포 내 환경과 시그널링에 따라 뉴클레오솜에 지속적으로 결합 및 결합을 해제할 수 있기 때문에 이동 특성을 부여한다.

HMGN과 H1 사이의 활발한 경쟁은 염색질 리모델링에 능동적인 역할을 하며, 그 결과 염색질 압축과 탈콤팩트화가 특정 유전자의 발현 여부를 결정하는 세포 주기 및 세포 분화에 역할을 한다.히스톤 아세틸화는 보통 개방 크로마틴과 관련되며, 히스톤 메틸화는 일반적으로 폐쇄 크로마틴과 관련된다.

ChIP 염기서열을 사용하여 단백질과 쌍을 이룬 DNA를 연구하여 뉴클레오솜이 H1 또는 HMGN에 결합되었을 때 어떤 종류의 히스톤 변형이 존재하는지 결정할 수 있다. 이 방법을 사용하여 H1의 존재는 H3K27me3와 H3K4me3의 높은 수치에 상당하며, 이는 H3을 의미한다는 것을 발견했다.염색질 구조가 [13]닫혔다는 것을 알 수 있습니다.또한 HMGN의 존재는 H3K27ac 및 H3K4me1의 높은 농도에 해당하며, 이는 반대로 염색질 구조가 [13]개방적이라는 것을 암시하는 H3 히스톤 메틸화가 크게 감소함을 의미한다.

전사 활성 및 세포 분화

기능적 보상

HMGN의 역할은 아직 연구 중이지만, 녹아웃(KO) 및 녹다운(KD) 연구에서 HMGN의 부재는 세포의 총 전사 활성에 상당한 차이를 가져온다는 것은 분명하다.다양한 다른 유전자들이 HMGN 부재로 인해 조절되지 않거나 조절되지 않는다는 것을 보여주는 여러 개의 전사체 연구가 수행되었다.

흥미롭게도 HMGN1&2의 경우 HMGN1 또는 HMGN2만 쓰러뜨리면 소수의 유전자만 변화한다.그러나 당신이 HMGN1&2를 모두 쓰러뜨렸을 때 유전자 활성의 변화와 관련하여 훨씬 더 뚜렷한 효과가 있다.예를 들어, HMGN1만 녹아웃된 생쥐의 뇌에서 HMGN2만 녹아웃된 경우 1개의 유전자만 업 조절되었고, 19개의 유전자는 업 조절되었고 29개의 다운 조절되었습니다.그러나 HMGN1과 HMGN2가 모두 제거되었을 때 50개의 유전자가 상향 조절되었고 41개의 하향 [13]조절되었다.단순히 HMGN1과 HMGN2의 녹아웃 합계를 계산하면 HMGN1&2의 DKO(더블 녹아웃)와 같은 결과를 얻을 수 없습니다.

이는 HMGN1과 HMGN2 모두 단백질 구조 면에서 약간 다를 뿐 기본적으로 동일한 작용을 하기 때문에 기능적 보상이라고 설명된다.그들은 뉴클레오솜 결합 부위에 대해 대체로 동일한 친화력을 가지고 있다.즉, 많은 경우 HMGN1이 존재하지 않으면 HMGN2가 채워지거나 반대로 채워집니다.ChIP-seq를 사용하여 생쥐 염색체에서 16.5K의 사이트가 발견되었고, HMGN1과 2가 결합할 수 있는 사이트는 14.6K였고, HMGN2를 선호하는 사이트는 6.4K에 불과했다.HMGN1과 HMGN2 활성의 차이는 뇌, 흉선, 간 및 비장에서 뚜렷하게 나타나며, HMGN 변이체도 중복 [13]기능 외에 특수 역할을 가지고 있음을 시사한다.

눈의 발달

이러한 중복되는 기능은 중복되거나 심지어 해로운 것처럼 보일 수 있지만, 이러한 단백질은 다양한 세포 과정, 특히 동적 염색질 모델링을 위한 수단을 제공하기 때문에 분화와 발생에 필수적이다.예를 들어 생쥐 배아에서 안구 발달 중 HMGN1, 2&3.[14]HMGN1 발현은 전구 세포에서 안구 발달의 초기 단계에서 증가하지만 렌즈 섬유 세포와 같은 새로 형성되고 운명적인 세포에서는 감소한다.반면 HMGN2는 태아와 성인의 눈 세포 모두에서 높은 수준을 유지한다.HMGN3은 (성체 생쥐의 경우) 내부 핵세포와 신경절 세포에서 2주에 특히 높은 것으로 확인되었다.이것은 숙명 전 세포와 성체 세포에서 HMGN의 불균일한 분포가 있음을 보여준다.

뇌/CNS 개발

올리고덴드로사이트 분화는 HMGN 의존성

인간의 뇌 발달에서 HMGN은 신경 분화의 중요한 구성 요소이며 신경 줄기세포(신경 전구 세포)에서 상승하는 것으로 나타났다.예를 들어, 녹다운 연구에서 HMGN1,2&3의 상실은 성상세포의 [15]모집단을 낮추고 신경 전구세포의 모집단을 증가시켰다.

HMGN1&2가 둘 다 녹아웃되었을 때 척추 조직의 올리고덴드로사이트 모집단이 65%[16] 감소했기 때문에 올리고덴드로사이트 분화에서 HMGN은 매우 중요하다.그러나 기능적 보상으로 인해 HMGN1 또는 HMGN2만 노킹되면 이 효과가 관찰되지 않는다.이 관찰은 단순한 상관관계가 아니다.ChIP-seq 분석을 통해 OLIG1&2 유전자(올리고덴드로사이트 분화에 관여하는 전사인자)에서의 염색질 모델링은 개방적인 형태이며, HMGN이 뉴클레오솜에 결합되어 있음을 알 수 있다.

적어도 하나의 HMGN 변이가 존재하면 조직의 분화와 발달이 크게 개선되기 때문에 이러한 중복성은 실제로 유익하다고 추론할 수 있다.이러한 결과는 오른쪽 그림에 요약되어 있습니다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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외부 링크