크루펠 유사 인자

Kruppel-like factors

분자 유전학에서 KLF(Krüppel-like transcription factors)는 유전자 발현을 조절하는 진핵생물 C2H2 아연 손가락 DNA 결합 단백질 세트이다.이 패밀리는 Sp 전사인자 및 관련 단백질을 포함하도록 확장되어 Sp/KLF [1]패밀리를 형성한다.

회원들

다음 인간 유전자는 KLF1, KLF2, KLF3, KLF4, KLF5, KLF6, KLF7, KLF8, KLF9, KLF10, KLF11, KLF12, KLF14, KLF와 같은 인자를 인코딩한다.

다음 유전자는 Sp1, [2]Sp2, Sp3, Sp4, Sp5, Sp6, Sp7, Sp8 및 Sp9입니다.

KLF14는 Sp6(Q3SY56)의 별칭이었지만, 현재는 역트랜스포존 [3]이벤트에 의해 KLF16에서 파생된 단백질(Q8TD94)을 참조한다.

기능 및 속성

17개의 인간 KLF 단백질의 계통수.기능 도메인 및 기타 기능에 따라 세 가지 그룹으로 나뉩니다.눈금은 100개의 아미노산(aa) 단위이다.McConnell 및 Yang 2010 [4]이후 수정.

KLF/Sps는 DNA에서 GC가 풍부한 영역에 결합하고 증식, 분화, 아포토시스 등 다양한 세포 기능을 조절하는 3가지 카르복실 말단(C-말단) C2H2형 아연 핑거 구조 모티브를 포함하는 전사 인자의 한 종류이다.C 말단부는 유전자의 프로모터 및 인핸서 영역에 결합합니다.또한 각 KLF에는 특정 파트너와 특이적으로 결합할 수 있는 기능 도메인으로서 기능하는 고유한 아미노 말단(N-말단)이 있습니다.KLFs는 조절 단백질의 모집을 통해 전사 조절의 유사한 기능을 공유한다.이러한 전사 인자는 포유류 종 사이에 보존된 구조적 상동성을 가지며, N 말단 도메인에서 유사한 단백질 상호작용 모티브로 인해 유사한 기능을 가능하게 한다.또한 C 말단부는 보존성이 뛰어나 첫 번째와 두 번째 아연 손가락 모두 25개의 아미노산을 가지고 있는 반면 세 번째 아연 손가락은 23개의 아미노산을 가지고 있습니다.세 개의 아연 손가락 각각은 DNA 결합 부위에 대해 세 개의 고유한 염기 쌍을 인식하며, 이들은 함께 일반적인 NCR CRC CCN을 형성합니다(여기서 N은 염기이고 R은 퓨린입니다).세 개의 아연 손가락 안에서 양전하를 띤 아미노산이 [5]핵에서 단백질의 위치를 결정하는 데 기여할 수 있다는 증거가 있습니다.N 터미널 엔드는 다양한 코액티베이터, 코어프레서 및 [4]수식자의 바인딩을 허용합니다.모든 가족 구성원은 다음 아연 핑거 시그니처 KLF-DBD를 공유합니다.CxxxxCxxxxxxxxxxxxHxxxHxxxxxxxCxxxxCxxxxxxxxxxxxHxxxHxxxxxxxCxxCxxxxxxxxxxxxHxxxH9aTAD를 [3]사용합니다.

KLF는 그룹 1(KLF 3,8 및 12)과 C-말단 결합 단백질 1 및 2(CtBP1 및 CtBP2)와의 상호작용을 통해 3개의 서브그룹으로 나뉩니다.그룹 2(KLF 1, 2, 4, 5, 6, 및 7)는 문자 변환 액티베이션입니다.그룹 3(KLF 9,10,11,13,12 및 16)은 공통 전사공억제자 Sin3A와의 상호작용을 통해 억제제 활성을 가진다.KLF15 및 17은 정의된 단백질 상호작용 [4]모티브 없이 원거리적으로 관련되어 있다.

Sp가족은 필로조아 이후 KLF에서 분리되었다.일반적으로 Sp1-4와 Sp5-9의 두 그룹으로 나뉩니다.시그니처 중 하나가 "Btd box"입니다.CxCPxCKLF-DBD보다 [3]앞서 있습니다.

진화 및 생화학적 메커니즘

아마도 조상 KLF에서 유래한 KLF 유전자의 증식도 흥미롭다.어떤 경우에는 다른 가족 구성원들이 다른 조직으로 발현된다.최초의 KLF인 KLF1은 원래 에리트로이드 KLF(EKLF)로 알려져 있으며 적혈구와 거핵구에서만 발현된다.적혈구 분화를 촉진하고 거핵구 형성을 억제합니다.이 두 [6]혈통에서 특별한 역할을 하는 KLF 가족으로 생겨난 것으로 보인다.다른 KLF는 더 폭넓게 표현되며 가족 구성원 간의 상호작용이 있다.예를 들어 KLF3는 KLF8과 [7]마찬가지로 KLF1에 의해 구동됩니다.한편, KLF3는 KLF8을 억제합니다.이러한 교차 조절은 전사 인자 패밀리에서 광범위하게 발생합니다.많은 전사인자 유전자들은 그들 자신의 촉진제를 조절하고 진화 중에 유전자가 복제될 때 종종 교차 조절이 일어납니다.크로스 레귤레이션에 의해, 셀내의 KLF 의 합계량이 감시 및 제어되는 것을 보증할 수 있습니다.

마지막으로 KLF의 생물학적 역할은 매우 흥미롭다.KLF1은 적혈구 생물학에서 매우 중요한 요소이다.KLF1 유전자에서 자연적으로 발생하는 인간 돌연변이는 태아 글로빈 [8]유전자의 억제 해제와 관련이 있다.KLF2(원래 Lung[9] KLF)도 KLF3(원래 Basic KLF)와 마찬가지로 배아 글로빈 유전자 [10]발현에 역할을 한다.KLF3는 지방세포나 지방형성, B림프구에서도 역할을 한다.최근 KLF3는 심장 발달에 중요한 것으로 나타났다.KLF4는 내장과 피부에서 중요한 유전자이지만 최근 들어 신체 세포를 줄기세포로 재프로그래밍할 수 있는 네 가지 유전자 중 하나로 두각을 나타내고 있다.[KLF4]는 KLF4, Oct4, Sox2, Myc라는 이른바 4가지 전사인자 중 하나이며, KLF5는 지방세포에서[11] 중요하며, KLF6는 [12]전립선암에서 종종 돌연변이를 일으키는 중요한 종양억제 유전자이다.

크뤼펠 유사 인자 3

KLF3는 CtBP1 및 [13]2를 모집하는 N말단(Proline-Isoleucine-Aspartate-Leucine-Serine 또는 PIDLS 형태의 짧은 모티브를 가진다.CtBP는 히스톤 수정 효소를 차례로 모집한다.그것은 히스톤 탈아세틸라아제, 히스톤 탈메틸라아제, 히스톤 메틸라아제 등을 가져오는데, 이는 활성 크로마틴 마크를 제거하고 유전자 발현을 없애기 위해 억제 마크를 쌓는 것으로 생각된다.

크뤼펠 유사 인자 4 및 5

Klf4는 내장 강화 크뤼펠 유사인자(GKLF)로도 알려져 있으며 프로모터 맥락 및/또는 다른 전사인자와의 협력에 따라 전사활성제 또는 억제제로 작용한다.예를 들어 Klf4는 p65(RelA)와 협력하여 iNOS 프로모터를, p21Cip1/Waf1 프로모터는 p53과 협력하여 트랜스활성화시키지만 특이성 단백질-1(Sp-1)과 경쟁함으로써 직접 p53 프로모터를 억제하고 오르니틴탈카르복실화효소(ODC) 프로모터의 활성을 억제한다.Klf4는 p300/CBP 트랜스크립션의 공동 액티베이터와도 상호작용합니다.Klf5는 장농축 크뤼펠 유사인자(IKLF) 또는 염기성 전사요소 결합단백질 2(Bteb2)로도 알려져 있으며, 순수하게 전사활성화 활성을 부여받았지만 Klf4와 유사하게 첫 번째 아연 손가락을 아세틸화시켜 트랜스활성화 기능을 부여한다.Klf4와 Klf5는 DNA와 상호작용할 것으로 예상되는 아미노산이 동일하며, 세포 증식 또는 분화 촉진 유전자 발현을 조절하기 위해 유전자 프로모터 영역의 동일한 CACCC 요소 또는 GC가 풍부한 배열을 위해 경쟁한다.Klf4와 Klf5는 직접적인 경쟁 또는 유전자 발현 변화를 통해 세포 증식, 분화 및 프로모터 활성화 중에 길항작용을 할 수 있다.Klf5가 많이 함유된 암세포 증식과는 대조적으로 말단 분화 후 장상피세포에서 Klf4의 발현이 그러한 반대 효과의 한 예이다.Klf4는 p21Cip1/Waf1의 활성화와 사이클린D1 및 사이클린B1의 유전자 발현을 직접 억제함으로써 증식을 억제한다.Klf4 및 Klf5 단백질은 모두 Klf4 프로모터에 작용하며 Klf4는 발현을 증가시키고 Klf5는 Klf4 mRNA의 발현을 감소시킨다.Wnt/APC 신호 경로도 KLF4 발현 조절에 중요한 역할을 한다.LOH, 코딩 영역의 점 돌연변이 및 프로모터 과메틸화는 klf4 유전자 소음의 주요 원인이다.

혈관 시스템 내

Klf4는 혈관 손상에서 위조절이 됩니다.SRF/mycardin 유도 유전자 발현 활성화를 극적으로 억제하고 혈관 평활근 세포(VSMC)에서 심근 유전자 발현을 직접적으로 억제하여 증식 표현형으로의 전환을 억제한다.또한 Klf4는 항증식 전단응력응답유전자로 동정되어 VSMCs에서의 Klf4의 강제과발현이 성장정지를 유도한다.따라서 Klf4는 혈전증, 재협착증, 아테롬성 경화증과 같은 전단 스트레스의 영향을 받는 질병 상태에서 중요한 보호 요인이 될 수 있다.Klf4는 또한 내피세포에서 유도성산화질소합성효소(iNOS)의 촉진제를 활성화하여 일산화질소(NO)에 대한 혈관반응을 매개하고 VSMCS PKG1α의 cGMP 의존성 단백질인산화효소 G1α(PKG1α)를 활성화하여 NO로 활성화한다.PKG 1α 프로모터에 대한 이러한 Klf4의 트랜스활성화 효과는 RhoA 유도 액틴 중합에 의해 억제되며, Klf4 공동활성화제 또는 공동억제제의 G-actin 조절에 의해 억제될 수 있다.RhoA 신호 전달 경로와 RhoA 활성화는 Klf4와의 상호작용으로 어느 정도 설명될 수 있는 고혈압과 혈관 저항 증대에 관련되며, NO에 대한 반응에 대한 영향은 Klf5의 단백질 발현과 핵 위치 파악은 Klf5의 Klf5와 유사하지만 PKG1α 프로모터에 영향을 미치지 않는다.f4.

심근에

심근의 KLF에 대해서는 거의 알려져 있지 않다.Klf5는 ET-1에 의해 상향조절된 것으로 이전에 식별된 인자인 심섬유아세포에서 비대작용제 혈소판유도성장인자(PDGFA)의 프로모터를 활성화하고, 안지오텐신III에 비해 심섬유화 및 비대증을 적게 나타냈다(앞에서 설명한).s. Klf5 자체는 VSMCs의 즉시 초기 유전자 egr-1에 의해 조절되며, 심근세포에서 비슷하게 조절되는 경우 Klf5는 잠재적으로 심근의 외부 스트레스 및 조직 재모델링에 대한 급성 반응을 조정할 수 있는 위치에 놓인다.

게놈 공학에서

KLF의 구조와 기능에 대한 이해는 인공 전사 인자의 설계에 영향을 주었다.인공 아연 손가락은 DNA에서 선택된 부위를 인식하기 위해 만들어질 수 있고 인공 기능 도메인은 이러한 부위를 포함하는 유전자를 활성화하거나 억제하기 위해 추가될 수 있다.

레퍼런스

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외부 링크