GRIA2

GRIA2
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GRIA2
Protein GRIA2 PDB 1ftj.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭GRIA2, GLUR2, GLURB, GluA2, GluR-K2, HBGR2, 글루암산 이온성 수용체 AMPA형 소단위2, GluR-B, GluR-2, NEDLIB
외부 IDOMIM: 138247 MGI: 95809 HomoloGene: 20225 GeneCard: GRIA2
직교체
종인간마우스
엔트레스

2891

14800

앙상블

ENSG00000120251

ENSMUSG00000033981

유니프로트

P42262

P23819

RefSeq(mRNA)

NM_000826
NM_001083619
NM_001083620
NM_001379000
NM_001379001

NM_001039195
NM_001083806
NM_013540
NM_001357924
NM_001357927

RefSeq(단백질)

NP_000817
NP_001077088
NP_001077089
NP_001365929
NP_001365930

NP_001034284
NP_001077275
NP_038568
NP_001344853
NP_001344856

위치(UCSC)Chr 4: 157.2 – 157.37MbChr 3: 80.68 – 80.8Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

글루탐산염 수용체 AMPA형 서브유닛2(Glutamate receptor2 또는 GluR-2)는 인간에서 GRIA2(또는 GLUR2) 유전자에 의해 인코딩되는 단백질로 AMPA 수용체에서 발견되는 서브유닛이다.[5][6][7]

함수

글루탐산염 수용체는 포유류 뇌에서 지배적인 흥분성 신경전달물질 수용체로서 다양한 정상 신경생리학적 과정에서 활성화된다. 이 유전자 생산물은 AMPA 수용체라고 불리는 알파아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이소사졸 프로피온산염(AMPA)에 민감한 글루탐산염 수용체군에 속하며 리간드 활성 양이온통로의 기능을 한다. 이들 채널은 4개의 서브유닛 조합으로 조립되며, 4개의 유전자(GRIA1-4)로 인코딩된다. 이 유전자(GRIA2)에 의해 인코딩된 서브유닛은 수용체를 칼슘 이온(Ca2+)에 불침투성의 일부가 되는 RNA 편집의 대상이다. 인간과 동물의 연구에 따르면 RNA 편집은 정상적인 뇌 기능에 필수적이며, 이 유전자의 결함 있는 RNA 편집은 근위축성 측경화증(ALS)의 유전자와 관련이 있을 수 있다. 다른 ISO 형식을 인코딩하는 대본 변형이 발생하는 대체 스플리싱은 신호 전달 특성이 다른 플립 및 플롭 ISO 형식의 생성을 포함하는 이 유전자에 대해 주목받았다.[8][7]

상호작용

GRIA2는 SPTAN1, [9]GRIP1[10], PICK1과 상호작용하는 것으로 나타났다.[10]

RNA 편집

여러 이온 채널과 신경전달물질 수용체는 ADAR의 기판으로서 mRNA 전 수용체들이다. 여기에는 글루탐산 수용체 이온성 AMPA 글루탐산 수용체 서브유닛(Glur2, Glur3, Glur4)과 케인산 수용체 서브유닛(Glur5, Glur6) 5개 서브유닛이 포함된다. 글루탐산염 게이트 이온 채널은 채널당 4개의 서브유닛으로 구성되며, 각 서브유닛은 모공 루프 구조에 기여한다. 모공 루프 구조는 K+ 채널(예: 인간 K1v.1 채널)에서 발견되는 구조와 관련이 있다.[11] 인간 K1v.1 채널 프리 mRNA도 A to I RNA 편집의 대상이 된다.[12] 글루탐산 수용체들의 기능은 뇌에 대한 빠른 신경전달의 조정에 있다. 개별 서브유닛의 RNA 편집 이벤트에 의한 RNA 스플라이싱뿐만 아니라 서브유닛의 다양성도 결정된다. 이것은 이들 수용체들의 필연적으로 높은 다양성을 낳는다. 글루르2는 GRIA2 유전자의 pre-mRNA의 유전자 산물로 RNA 편집을 받는다.

유형

GluR-2의 pre-mRNA에서 발생하는 RNA 편집의 유형은 Adenosine-to-Inosine(A-to-I) 편집이다. [11] A-to-I RNA 편집은 RNA(ADAR)에 작용하는 아데노신 디아미나제 계열에 의해 촉매되어, 사전 mRNA의 이중 가닥 영역 내에 있는 아데노신을 구체적으로 인식하여 이노신에 디아민화한다. 이노신은 세포의 변환 기계에 의해 구아노신(guanosine)으로 인식된다. ADAR 계열 ADARs 1-3의 멤버는 3명이며, ADAR1과 ADAR2는 효소 활성 멤버가 유일하다. ADAR3는 뇌에서 규제 역할을 하는 것으로 생각된다. ADAR1과 ADAR2는 조직으로 널리 표현되는 반면 ADAR3는 뇌로 제한된다. RNA의 이중선형 영역은 편집부지의 가까운 영역에 있는 잔류물들 사이의 베이스 페어링에 의해 형성되며, 보통 인접한 인트론에 잔류물이 있지만 외음순서가 될 수 있다. 편집 영역과 기본 쌍을 이루는 영역을 ECS(Editing Comprehensive Sequence)라고 한다. ADAR 바인딩은 이중 가닥 RNA 바인딩 도메인을 통해 dsRNA 기질과 직접 상호작용한다. 코딩 순서에서 편집 사이트가 발생하면 코돈 변경으로 이어질 수 있다. 이것은 1차 단백질 구조의 변화로 단백질 이소폼의 번역으로 이어질 수 있다. 따라서 편집은 단백질 기능도 바꿀 수 있다. A-to-I 편집은 인트론, 번역되지 않은 영역(UTR), LINE, SINE(특히 Alu 반복)과 같은 비코딩 RNA 시퀀스에서 발생한다. 이들 영역에서 A to I 편집의 기능은 이음 부위의 생성과 핵에 RNA의 보존을 수반하는 것으로 생각된다.

위치

GluR-2의 사전 mRNA에서 편집 사이트 Q/R은 아미노산 위치 607에서 발견된다. 이 위치는 단백질 막 부분 2의 이온 채널 깊은 곳에 있는 모공 루프 영역에 있다. 편집하면 글루타민(Q) 코돈에서 아르기닌(R) 코돈으로 변경된다. 아미노산 위치 764에 위치한 R/G 사이트에서 편집하면 아르기닌에서 글리신까지 코돈의 변화가 발생한다. 글루탐산 수용체 내 모든 편집은 이중 가닥 RNA(dsRNA)로 발생하며, 이는 엑손 내 편집 사이트 영역과 인트론 시퀀스 내 ECS 사이의 상호 보완적인 베이스 쌍으로 형성된다.[13] R/G 사이트

보존

규정

편집은 뇌에서 GluR2 대본의 100% 주파수로 Q/R 사이트에서 이루어진다. 100%의 [11]빈도로 편집된 것으로 알려진 편집 사이트로는 유일하게 알려져 있다. 그러나 일부 선조체 뉴런과 피질 뉴런은 덜 자주 편집된다. 이것은 이러한 특정 뉴런의 흥분독성이 더 높은 이유로 제시되어 왔다.[14] R/G 사이트는 발육적으로 규제되어 있으며, 태아 뇌에서는 대부분 수정되지 않고 생후 수치가 상승한다. (ref 53)

결과들

구조

편집하면 코돈이 글루타민 코돈(CAG)에서 아르기닌 코돈(CIG)으로 변경된다.[15] R/G에서 편집하면 코돈이 변경된다. 편집 사이트의 영역은 분절 cation 투과성을 제어하는 영역으로 알려져 있다. 다른 이온성 AMPA 글루탐산염 수용체는 유전적으로 부호화된 글루타민 잔류물을 가지고 있는 반면, GluR2는 아르기닌을 가지고 있다.

함수

GluR-2(GluR-B) 사전 mRNA의 RNA 편집은 A-to-I 편집의 가장 대표적인 사례다. 척추동물 중추신경계의 주요 흥분 신경전달물질인 L-글루타메이트에 의해 활성화되며 NMDA, AMPA, 카이네이트 신경전달물질에서 작용한다(103) 활성화로 인해 뉴런 양이온 입력(CA2+)이 발생하여 흥분 신경전달 과정에 필요한 막막 탈극화가 발생한다. 이러한 수용체 채널의 칼슘 투과성은 장기적 전위성을 포함한 CNS의 많은 중요한 사건에 필요하다.(104) 편집은 거의 100% 대본에서 발생하며 생명에 필요한 것이므로, 편집된 GluR-B가 RNA 편집에 의해 유도되는 대신 유전적으로 인코딩되지 않는 이유에 대해 종종 의아해 한다. 해답은 알 수 없다.

Q/R 사이트에서 RNA 편집은 Ca에2+ 불침투성을 제공하는 채널의 투과성을 변화시키는 것으로 생각된다. Q/R 부지는 카이네이트 수용체 GluR5와 GluR6에서도 발생한다. Q/R 사이트에서 편집하면 채널의 칼슘 투과성이 결정되는데,[11] 편집된 형태를 포함하는 채널은 칼슘 투과성이 떨어진다. 이는 특히 I/V 및 Y/C 사이트도 편집할 경우 채널의 칼슘 투과성을 높일 수 있는 GluR6와는 다르다. 따라서 편집의 주요 기능은 채널의 전기생리학 규제에 있다.[16]

일부 선조체 및 피질 뉴런에서 편집하는 것은 이러한 특정 뉴런의 편집 100% 미만으로 생각되는 흥분독성에 더 노출될 가능성이 높다.[14] 편집에는 몇 가지 다른 기능 효과도 있다. 편집은 채널의 성숙도와 조립을 변경하며, 편집되지 않은 형태는 테트라머화 경향이 있고 그 후 시냅스로 이송된다. 그러나 편집된 버전은 모노머로 조립되어 주로 소포체 망막에 상주한다. GluR-2 수용체 모공 루프의 아르기닌 잔류물은 소포체 망막의 고정 신호에 속하는 것으로 생각된다. 따라서 100% 주파수에서 발생하기 때문에 편집은 시냅스에서 채널의 가용성을 억제한다. 이 과정은 채널의 조립 전에 발생하며, 따라서 글루르-2-형성 호메릭 채널을 방지하여 시냅스 신호 전달을 방해할 수 있다.

또한 R/G 사이트에서도 편집이 이루어진다. R/G 현장에서 편집하면 수용체가 담수화에서 회복되는 비율의 변동이 발생한다. 이러한 사이트에서 편집하면 담수화로부터 복구 시간이 단축됨

조절곤란

근위축성 측경화증

많은 인간과 동물 연구는 정상적인 뇌 기능을 위해 GluR2 사전 mRNA의 Q/R 사이트의 RNA 편집이 필요하다는 것을 밝혀냈다. 결함 있는 편집은 근위축성 측경화증(ALS)과 같은 몇 가지 조건과 연관되어 있다. ALS 효과 2000명 중 1명꼴로 1명꼴로 1~5년 후 사망하며, 대부분의 경우 산발적이고 소수만이 가족이다.[18] 이러한 상태와 함께 운동 신경세포는 퇴화하여 결국 마비 및 호흡부전으로 이어진다. 글루탐산염의 흥분성은 산발적인 질환의 확산에 기여하는 것으로 알려져 있다. 글루탐산염 수치가 40% 증가해 글루탐산염 수용체 활성화가 Ca 유입을 증가시킨 다음 뉴런 사망을 유발하는 원인이 될 수 있음을 시사한다.[19] Q/R 사이트에서 편집의 감소나 손실은 칼슘 투과성의 증가로 이어질 수 있기 때문이다. 병든 운동 신경세포에서 이 현장의 글루르 2(62~100%)의 편집량이 줄어든 것으로 나타났다.[20][21][22][23] 비정상적인 편집은 척수 및 척수 근위축에서 편집 수준이 감소된 것이 발견되지 않았기 때문에 이 상태에 특정한 것으로 생각된다.[23] 편집은 상부 척추 신경세포가 아닌 척수 운동 신경세포에서만 일어나기 때문에 Q/R 편집만이 관련된 메커니즘은 아니다. 또한, 조건의 개시에 편집상의 난이도가 개입되어 있는 것인지, 병균 발생 중에 발생하는 것인지는 알 수 없다.

뇌전증

마우스 모델에서는 편집 실패가 간질 발작과 생후 3주 이내 사망으로 이어진다. [11] 거의 100%의 대본이 편집되기 때문에 유전적으로 인코딩된 아르기닌 대신 왜 이 사이트에 편집이 존재하는지는 알 수 없다.

암

Q/R 사이트에서 편집이 줄어든 것은 일부 인간의 뇌종양에서도 발견된다. ADAR2 발현 감소는 악성 교모종의 간질 발작과 관련이 있는 것으로 생각된다.[24]

면역화학 진단에 사용

GRIA2는 독방섬유종양(SFT)에 대한 면역화학물질로 대부분의 모사와 구별된다. 다른 CD34 양성 종양들 중에서 GRIA2는 피부색종양종양종양성체(DFSP)에서도 표현되지만, 임상 및 조직학적 특징들은 그 구별에 도움이 된다. GRIA2는 다른 연조직 종양에서 제한된 분포를 보여준다.[25]

참고 항목

참조

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000120251 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG000033981 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ HGNC. "Symbol Report: GRIA2". Retrieved 29 December 2017.
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추가 읽기

외부 링크

이 기사는 공공영역에 있는 미국 국립 의학 도서관의 텍스트를 통합하고 있다.