하지 않다

ARNTL
하지 않다
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스ARNTL, BMAL1, BMAL1c, JAP3, MOP3, PASD3, TIC, bHLHe5, 아릴탄화수소수용체 핵트랜스로케이터 등
외부 IDOMIM : 602550 MGI : 1096381 HomoloGene : 910 GenCard : ARNTL
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

406

11865

앙상블

ENSG00000133794

ENSMUSG000055116

유니프로트

O00327

Q9WTL8

RefSeq(mRNA)

NM_001243048
NM_007489
NM_001357070
NM_001368412
NM_001374642

RefSeq(단백질)

NP_001229977
NP_031515
NP_001343999
NP_001355341
NP_001361571

장소(UCSC)없음Chr 7: 112.81 ~112.91 Mb
PubMed 검색[2][3]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

아릴 탄화수소 수용체 핵전로케이터 유사 단백질 1(ARNTL) 또는 뇌 및 근육 ARNT 유사 단백질 1(BMAL1)은 BMAL1, MOP3, 그리고 덜 일반적으로는 BHLHe5, BMALC로 알려진 ARNTL 유전자에 의해 코드되는 단백질이다.

ARNTL은 기본 Helix-Loop-Helix(bHLH; 헬릭스 루프헬릭스) 및 2개의 PAS 도메인을 사용하여 트랜스크립션 팩터를 부호화합니다.인간 ARNTL 유전자는 예측된 24 엑손이 있으며 11번째 [4]염색체의 p15 밴드에 위치한다.ARNTL 단백질은 626개의 아미노산 길이로, 분자 주기 리듬을 생성하는 역할을 하는 포유동물 자동 조절 전사-번역 음성 피드백 루프(TTFL)의 양성 요소 중 하나로 중요한 역할을 합니다.연구 결과 ARNTL은 [5]인간의 생체시계가 작동하지 않는 유일한 시계유전자임이 밝혀졌다.또한 ARNTL은 고혈압, 당뇨병, [6][7]비만에 걸리기 쉬운 유전자로 확인되었으며, ARNTL의 돌연변이는 불임, 포도당 생성 및 지방 생성 문제, 그리고 변화된 수면 [8]패턴과 관련이 있다.게놈 전체에 걸친 프로파일링에 따르면 ARNTL은 인간 게놈에서 150개 이상의 부위를 대상으로 하는 것으로 추정되는데, 여기에는 모든 시계 유전자와 [9]신진대사를 조절하는 단백질을 코드하는 유전자가 포함된다.

역사

ARNTL 유전자는 1997년 존 B라는 두 그룹의 연구자들에 의해 처음 발견되었다. 호게네슈 등은 3월에 MOP3라는 이름으로, 4월에는 PAS[11] 도메인 전사 [10]인자의 슈퍼 패밀리의 일부로서 이케다와 노무라로 명명되었다.1998년 Hogenesch가 MOP3를 추가로 특성화한 결과, bHLH-PAS 전사 인자 CLOCK의 파트너로서의 역할이 포유류의 일주기 클럭 [12]기능에 필수적인 것으로 밝혀졌다.MOP3 단백질은 Hogenesch 그룹에 의해 원래 알려진 바와 같이 MOP4, CLOCK 및 저산소 유도 [10]인자에 의해 이량화 되는 것으로 확인되었다.BMAL1과 ARNTL이라는 이름은 이후의 논문에서 채택되었다.ARNTL 단백질의 생체조절에서 가장 먼저 발견된 기능 중 하나는 CLOCK-BMAL1(CLOCK-ARNTL) 헤테로디머와 관련된 것으로, 바소프레신을 [13]암호화하는 AVP 유전자의 전사를 활성화하기 위해 E-box 인핸서를 통해 결합할 것이다.그러나 생쥐의 유전자 녹아웃이 운동과 다른 행동에서 [14]생체 리듬의 완전한 상실을 보여줄 때까지 생체 리듬에서의 유전자의 중요성은 완전히 인식되지 않았다.

유전학

Bmal1 활성 조절

SIRT1은 탈아세틸화를 [15]통해 BMAL1:CLOCK 헤테로디머의 전사 활성을 1주기적으로 억제함으로써 PER 단백질 분해를 조절한다.PER 단백질의 분해는 단백질 복합체의 형성을 방해하여 BMAL1:CLOCK 헤테로디머의 전사 활성을 저해한다.또한 CRY 단백질은 FBXL3 단백질로부터 폴리 유비퀴티네이션으로 분해 신호를 보내 BMAL1:CLOCK 헤테로다이머 활성을 [16]억제하지 않는다.

Bmal1의 프로모터 내의 레티노인산 관련 고아수용체반응요소결합부위(RORE)에 대한 경쟁결합에 의해 Bmal1 전사가 조절된다.CLOCK/BMAL1 헤테로다이머는 Rev-Erbα 및 RORα/γ 유전자의 프로모터 영역에서 E-box 원소에 결합하여 REV-ERB 및 ROR 단백질의 전사 및 번역을 상향 조절합니다.REV-ERBα 및 ROR 단백질은 2차 피드백 루프를 통해 BMAL1 발현을 조절하고 Bmal1 프로모터의 Rev-ERb/ROR 응답 요소에 결합하기 위해 경쟁하며, REV-ERBα에 의해 억제되고 ROR 단백질에 의해 활성화되는 BMAL1 발현을 초래한다.같은 계열의 다른 핵수용체(NR1D2(Rev-erb-β), NR1F2(ROR-β) 및 NR1F3(ROR-β)도 유사한 방식으로 [17][18][19][20]Bmal1 전사 활성에 작용하는 것으로 나타났다.

BMAL1의 변환 후 변경에 따라 CLOCK/BMAL1 피드백루프의 타이밍이 결정됩니다BMAL1의 인산화는 BMAL1을 유비퀴티네이션과 분해, 탈유비퀴티네이션과 안정화를 목표로 한다.BMAL1의 아세틸화는 CLOCK/[21]BMAL1의 활성화를 억제하기 위해 CRE1을 모집한다.작은 유비퀴틴 관련 수식제 3에 의한 BMAL1의 SUMAL화는 핵 내 유비퀴티화를 신호로 하여 CLOCK/BMAL1 헤테로디머의 [22]활성화를 유도한다.CLOCK/BMAL1 트랜스활성화는 [23]카제인산화효소1ε에 의한 인산화로 활성화되고 MAPK에 [24]의한 인산화로 억제된다.CK2α에 의한 인산화는 BMAL1 세포 내 국재화를 조절하고 GSK3B에 의한 인산화는 BMAL1의 안정성을 제어하고 유비퀴티화를 [26]위해 프라이밍한다.

2004년, Rora는 코어 [27]클럭에 의해 조절되는 초경질핵(SCN) 내에서 Bmal1 전사의 활성제인 것으로 밝혀졌다.Rora는 일상적인 운동 [27]활동뿐만 아니라 정상적인 Bmal1 발현에 필요한 것으로 밝혀졌다.이는 Bmal1 발현을 억제하는 고아 핵수용체 RORA와 REV-ERBα의 상반된 활동이 생체시계 [27]기능 유지에 중요하다는 것을 시사한다.현재 로라는 자폐증과의 연관성에 대해 조사를 받고 있으며, 이는 주기 [28]조절기로서의 기능 때문일 수 있다.

Bmal1 활동의 규제 개요
Bmal1 레귤레이터/수정자 양극 또는 음극 조절기 직접 또는 간접 메커니즘 소스
시르토1 아니요. 직접적인 BMAL1: CLOCK 헤테로다이머 탈아세틸화 [15]
FBLX3 긍정적 간접적인 PER의 폴리 유비퀴타이즈는 PER 분해를 촉진한다. [16]
REV-ERBα/β 아니요. 직접적인 Bmal1 프로모터 결합 억제 [18][19][20]
ROR-α/β/γ 긍정적 직접적인 Bmal1 프로모터 결합에 의한 활성화 [17][18][19][27]
아세틸화 아니요. 직접적인 BMAL1:CLOCK 헤테로다이머를 억제하기 위해 CRY1을 모집합니다. [21]
소형 유비퀴틴 관련 수식어 3 긍정적 직접적인 BMAL1의 총화 [22]
카세인인산화효소1ε 긍정적 직접적인 CLOCK/BMAL1 헤테로다이머의 인산화 [23]
맵 긍정적 직접적인 CLOCK/BMAL1 헤테로다이머의 인산화 [24]
CK2α 불명확하다 직접적인 BMAL1의 인산화 [25]
GSK3B 긍정적 직접적인 BMAL1의 인산화 [26]

종 분포

인간과 생쥐와 같은 포유동물과 함께 Arntl 유전자의 직설체는 물고기(AF144690.1),[29] 조류(Arntl),[30] 파충류, 양서류(XI.2098), 드로소필라(Cycle, 상동성 C 말단 도메인이 결여된 단백질을 암호화하지만 클럭 [31]단백질과 함께 더 어두워지는 사이클)에서도 발견된다.포유동물 Arntl과 달리 일주기 조절된 Drosophila Cycle(유전자)은 구성적으로 [32]발현된다.인간에서는, 이 [11]유전자에 대해서, 2개의 다른 아이소폼을 코드하는 3개의 전사 변형이 발견되었다.이러한 문자 변환의 중요성은 알려지지 않았습니다.

돌연변이와 질병

Arntl 유전자는 랫드에서 1번 염색체의 고혈압 감수성 궤적 내에 위치한다.이 위치 내의 단일 뉴클레오티드 다형성(SNPs)에 대한 연구는 Arntl의 염기서열 부호화에서 발생했으며 타입 II 당뇨병과 고혈압과 관련이 있는 두 가지 다형성을 발견했다.쥐 모델에서 인간 모델로 번역하면, 이 연구는 제2형 [33]당뇨병의 병리학에서 Arntl 유전자 변이의 원인적 역할을 시사한다.최근의 표현형 데이터는 또한 이 유전자와[34] 그 파트너인[35] Clock이 포도당 항상성 및 신진대사의 조절에 역할을 한다는 것을 시사하며,[36] 이는 중단되었을 때 저혈당혈증이나 당뇨병을 초래할 수 있다.

다른 기능과 관련하여, 다른 연구는 CLOCK/BMAL1 복합체가 인간 LDLR 프로모터 활성을 상향 조절한다는 것을 보여주며, 이는 Arntl 유전자가 콜레스테롤 [37]항상성에도 역할을 한다는 것을 시사한다.또한 BMAL1은 흥분성 및 발작 [38]임계값에 영향을 미치는 것으로 나타났다.또한 Arntl 유전자 발현은 다른 핵심 시계 유전자와 마찬가지로 양극성 질환 환자에서 낮은 것으로 밝혀져 이러한 [39]환자의 일주기 기능에 문제가 있음을 시사한다.Bmal1의 SNP는 양극성 [40]장애와 관련이 있는 것으로 확인되었습니다.Arntl, Npas2, Per2는 또한 인간의 [41]계절성 정서 장애와 관련이 있다.알츠하이머 환자들은 BMAL1 메틸화에서 다른 리듬을 가지고 있는데, 이는 알츠하이머의 잘못된 조절이 인지결핍의 [42]원인이라는 것을 암시한다.연구는 또한 BMAL1과 다른 시계 유전자들이 자폐 스펙트럼 [43]장애와 관련된 시계 제어 유전자들의 발현을 촉진한다는 것을 보여주었다.마지막으로 Arntl은 기능성 유전자 선별을 통해 [44][45]암세포에 의해 나타나는 일주기 리듬에 잠재적 관여를 시사하는 p53 종양 억제 경로의 추정 조절자로 확인되었다.

다발성경화증(MS)의 동물 모델, 즉 실험 자가면역뇌척수염(EAE) 모델에서는 일일 일주기 리듬이 질병 [46]병리학에서 중요한 역할을 할 수 있는 것으로 나타났다.휴지기 동안 미엘린올리고덴드로사이트당단백질(MOG) 펩타이드를 통한 생쥐의 활성면역을 통해 EAE를 유도하는 것이 활성기에 [47]비해 더 효율적이다.EAE 유도 차이는 T세포와 골수세포의 BMAL1 발현에 매우 의존한다.Bmal1의 T세포 또는 골수 특이적 결실은 보다 심각한 병리를 유발하며 나머지 대 활성 유도 [47]효과를 폐지하기에 충분한 것으로 나타났다.

구조.

BMAL1 단백질은 결정학적 구조에 따라 4s 도메인, 즉 bHLH 도메인, PAS-A 및 PAS-B라고 불리는 두 개의 PAS 도메인 및 트랜스 활성화 도메인을 포함합니다.CLOCK의 이량화:BMAL1 단백질은 CLOCK과 BMAL1의 bHLH, PAS A 및 PAS B 도메인 간의 강한 상호작용을 수반하며, 세 가지 단백질 인터페이스를 가진 비대칭 헤테로디머를 형성한다.시계만 쳐다보는, BMAL1의 PAS-A 상호 작용, 상호 작용을 포함하는 시계만 쳐다보는 PAS-A의 α-helix과 BMAL1 PAS-A의 β-sheet고, BMAL1 PAS-A 도메인의α-helix과 시계만 쳐다보는 PAS-A의 β-sheet.은 병렬 방식으로[48]-과 BMAL1 PAS-B 도메인 스택, β-에 다른 소수성 잉여 그 은폐다.BMAL1 PAS-B 시트 및 Tyr 310 및 Ph 423과 [48]같은 CLOCK PAS-B의 나선 표면.특정 아미노산 잔류물, 특히 CLOCK His 84 및 BMAL1 Leu125와의 주요 상호작용은 이러한 [49]분자의 이량화에 중요합니다.

기능.

일주기 시계

포유동물에서 Bmal1 유전자에 의해 코드된 단백질은 PAS 도메인 CLOCK(또는 그 패럴로그, NPAS2)를 통해 두 번째 bHLH-PAS 단백질과 결합하여 핵에서 [16]헤테로디머를 형성한다.이 헤테로디머는 BHLH 도메인을 통해 Per(Per1 및 Per2) 및 Cry 유전자(Cry1 및 Cry2)[16]의 프로모터 영역에서 E-box 반응[16] 요소에 결합합니다.이 바인딩은 Per1, Per2, Cry1 및 Cry2 mRNA의 변환을 업레귤레이션합니다.

Bmal1 액티비티의 TTFL 루프

PER 단백질과 CALI 단백질은 충분한 수준으로 축적된 후 PAS 모티브에 의해 상호작용하여 CLOCK의 전사 활성을 억제하기 위해 핵으로 이동하는 큰 억제 복합체를 형성한다.BMAL1 헤테로다이머 이것은 Per 및 Cry 유전자의 전사의 헤테로다이머 활성화를 억제하고 PER 및 CRE의 단백질 수치를 떨어뜨립니다.이 전사-번역 음성 피드백 루프(TTFL)는 카제인 키나아제 1' 또는 δ(CK1 δ 또는 CK1 δ)에 의한 PER 단백질의 인산화로 세포질 내에서 변조되어 26S 프로테아솜에 [16][51]의한 분해가 표적화된다.Bmal1 유전자의 야행성 생쥐의 TTFL 루프는 중간 주관적 밤에 CT18에서 정점을 찍고, 중간 주관적 낮에 CT6에서 정점을 이루는 Per, Cry 및 기타 시계 제어 유전자의 전사 수준에 반상한다.이 과정은 약 24시간의 주기로 일어나며, 이 분자 메커니즘이 [52]리드미컬하다는 개념을 뒷받침한다.

녹아웃 연구

Arntl 유전자는 포유류의 시계 유전자 조절 네트워크 내에서 필수적인 구성요소이다.마우스 모델에서 단일 녹아웃이 분자 [14]및 행동 수준 모두에서 부정맥을 생성하는 유일한 유전자이기 때문에 네트워크 내에서 민감도가 높은 지점입니다.시계의 결함뿐만 아니라, 이 Arntl-null 쥐들은 생식 [53]장애를 가지고 있고, 키가 작고,[54] 나이가 빨리 들며, 진행성 관절[55] 장애를 가지고 있어 야생형 쥐들보다 전체적인 운동 활동이 더 적다.그러나 최근 연구에 따르면 Arntl의 일주기 기능에 [56]Bmal2가 마비되어 중복이 있을 수 있다.BMAL1 KO는 태아적으로 치명적이지 않으며 성인기에 BMAL1이 수축된 생쥐는 BMAL1 KO [57]생쥐의 증상을 나타내지 않는다.최근 연구에 따르면 BMAL1 KO 마우스는 사회성 손상, 과도한 정형적이고 반복적인 행동, 운동 학습 장애를 포함한 자폐증과 유사한 행동 변화를 보인다.이러한 변화는 뇌의 mTOR 신호 경로의 과활성화와 관련이 있으며 항당뇨병 약물 메트포르민에 의해 개선될 수 있다.[58]

BMAL1 결합은 비순환 [59]인자를 포함한 수많은 인자에 의해 조직 특이적인 방법으로 조절된다.이어서 조직 고유의 KO가 고유한 효과를 일으킵니다.BMAL1은 골아세포 BMAL1 KO 생쥐가 야생형 [60]생쥐보다 골량이 낮기 때문에 뼈 대사에 중요한 것으로 나타났다.BMAL1은 간 대사물의 조절, 인슐린의 분비 및 췌도 증식, 지방세포 분화와 지방 [42]형성을 조절하기 때문에 에너지 대사에도 중요하다.특이하게도 BMAL1의 글로벌 KO는 생쥐의 식품예상활동(FAA)에는 영향을 주지 않지만 SCN 외 시상하부의 특정 부위의 BMAL1 결실은 FAA를 [61]제거한다.녹아웃 연구는 BMAL1이 일주기 시계와 면역계 반응 사이의 핵심 매개체라는 것을 보여주었다.Ccl2 조절의 상실에 의해 골수 세포의 BMAL1 KO는 단구 모집, 병원체 클리어런스 및 항염증 반응을 저해한다(관절증 표현형과 [62]일치).TNF-α 및 IL-1β와 같은 면역 세포는 BMAL1 [62]활성을 상호 억제한다.마지막으로 BMAL1과 HSF1의 상호작용은 클럭 동기화와 생존을 위한 인자의 방출을 트리거하여 세포 스트레스와 생존 [63]응답에 대한 BMAL1의 기여도를 강조합니다.

BMAL1 결핍 hESC 유도 심근세포는 수축성 감쇠, 칼슘 조절 장애, 조직화되지 않은 근필라멘트를 포함한 확장 심근증의 전형적인 표현형을 보였다.또한 미토콘드리아 핵분열 및 유사분열은 BMAL1 결핍 hESC-심근세포에서 억제되어 미토콘드리아 산화인산화 및 심근세포 기능이 [64]현저하게 저하되었다.

상호 작용

Arntl은 다음과 상호작용하는 것으로 나타났습니다.

「 」를 참조해 주세요.

  • Arntl2 - Arntl2(Bmal2)는 Arntl(Bmal1)의 패럴로그로 기본 나선 루프 나선 PAS 도메인 전사인자를 부호화한다.또한 단백질 BMAL2가 CLOCK 단백질과 전사 활성 헤테로디머를 형성하면서 일주기 역할을 하는 것으로 나타났다.그것은 또한 저산소증에 [70]영향을 미칠 수 있다.
  • Cycle - Cycle은 Arntl의 Drosophila melanogaster 철자법이다.

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외부 링크

  • UCSC Genome Browser의 인간 ARNTL 게놈 위치 및 ARNTL 유전자 세부 정보 페이지.
  • PDBe-KB의 UniProt: O00327(인간 아릴 탄화수소 수용체 핵전달체 유사 단백질 1)에 대한 PDB의 모든 구조 정보 개요.
  • PDB for UniProt: Q9에서 이용할 수 있는 모든 구조 정보의 개요PDBe-KB에서의 WTL8(마우스 아릴 탄화수소 수용체 핵트랜스로케이터 유사 단백질 1)