다이놀핀

Dynorphin
프로디노핀
식별자
기호.PDYN
NCBI유전자5173
HGNC8820
옴131340
참조NM_024411
유니프로트P01213
기타 데이터
궤적성서 20 pter-p12.2

다이노핀(Dyn)은 프로디노핀 전구체로부터 발생하는 오피오이드 펩타이드의 한 종류이다.프로디노핀이 프로프로틴 변환효소2(PC2)에 의해 처리 중에 분해되면 다이나핀A, 다이나핀B 및 α/β-neo-endorphin이라는 [1]여러 활성펩타이드가 방출된다.프로디노핀을 포함한 뉴런의 탈분극은 시냅스 전 [2]말단의 시냅스 소포 내에서 일어나는 PC2 처리를 자극한다.때때로 프로디노핀은 완전히 처리되지 않아 "빅 다이노핀"의 방출로 이어진다.빅 다이놀핀은 다이놀핀 A와 다이놀핀 [3]B로 이루어진 32-아미노산 분자이다.

다이놀핀 A, 다이놀핀 B, 빅 다이놀핀은 모두 높은 비율의 염기성 아미노산 잔류물, 특히 리신과 아르기닌(각각 29.4%, 23.1%, 31.2%)과 다수의 소수성 잔류물(각각 [4]41.2%, 30.8%, 34.4%)을 함유하고 있다.다이노르핀은 CNS에 널리 분포되어 있지만 시상하부, 수질, 담비, 중뇌, [5]척수에서 가장 높은 농도를 가지고 있습니다.다이노핀은 신경 전달 물질을 저장하는 소포보다 상당히 큰 큰 (직경 80-120 nm) 고밀도 코어 소포에 저장됩니다.이러한 큰 고밀도 코어 소포는 작은 시냅스 소포와는 다른데, 큰 소포가 시냅스 균열에 내용물을 방출하기 위해서는 더 강력하고 장기적인 자극이 필요합니다.고밀도 코어 소포 저장소는 오피오이드 펩타이드 [6]저장의 특징이다.

다이노핀의 기능에 대한 첫 번째 단서는 오피오이드 펩타이드를 사용한 연구에서 골드스타인 [7]등으로부터 나왔다.이 그룹은 돼지 뇌하수체에서 분리하기 어려운 내인성 오피오이드 펩타이드를 발견했다.그들은 펩타이드의 첫 번째 13개의 아미노산을 배열함으로써 천연 펩타이드와 유사한 효력을 가진 합성 펩타이드를 만들었다.Goldstein 외 [7]연구진은 합성펩타이드를 기니륨 종근육에 적용한 결과 매우 강력한 오피오이드 펩타이드를 발견했다.그 [7]펩타이드는 그 효능을 설명하기 위해 다이노르핀이라고 불렸다.

다이놀핀은 주로 G-단백질 결합 수용체인 γ-오피오이드 수용체(KOR)를 통해 그 효과를 발휘한다.KOR에는 K1과 K2의 [3]두 가지 하위 유형이 식별되었습니다.KOR은 모든 다이놀핀에 대한 1차 수용체이지만 펩타이드는 μ-Opioid 수용체(MOR), γ-Opioid 수용체(DOR) 및 N-메틸-D-아스파르트산(NMDA)형 글루탐산 [6][8]수용체에 대해 어느 정도 친화력을 가진다.다른 다이노핀은 수용체에서 다른 수용체 선택성과 효력을 보여준다.Big Dynorphin과 Dynorphin A는 인간 KOR에 대해 동일한 선택성을 가지지만, Dynorphin A는 Big Dynorphin보다 MOR 및 DOR에 대해 KOR에 대해 더 선택적이다.빅 다이놀핀은 다이놀핀 A보다 KORs에서 더 강력합니다.빅 다이놀핀과 다이놀핀 A는 모두 다이놀핀 [9]B보다 더 강력하고 선택적이다.

생산.

다이놀핀은 시상하부, 선조체, 해마, 척수를 포함한 신경계의 많은 다른 부분에서 생산됩니다.앨런 브레인 아틀라시스의 마우스, 마카크, 인간 유전자 발현 패턴을 여기서 볼 수 있다.

다이놀핀은 [citation needed]생산지에 따라 많은 다른 생리작용을 한다.

진통제

다이놀핀은 통증 반응을 조절하는 것으로 나타났다.Han과 Xie는 쥐 척수의 지주막하 공간에 다이놀핀을 주입하면 꼬리 주름 [10]지연으로 측정되는 용량 의존적인 진통이 발생한다는 것을 발견했다.진통제는 오피오이드 길항제 나록손에 [10]의해 부분적으로 제거되었다.

Han과 Xie는 몰당 [10]디놀핀이 모르핀보다 6-10배 더 강력하다는 것을 발견했다.또한 모르핀 내성은 다이노르핀 유도 진통증을 [10]감소시키지 않았다.렌 등은 다이노르핀 유도 진통증과 [11]관련된 복잡성의 일부를 입증했다.저자들은 쥐 척수에서 모르핀과 펩타이드의 처음 13개의 아미노산만을 포함하는 다이노르핀 A의 버전인 다이노르핀1-13 A의 진통 이하 수준을 결합하면 첨가 효과가 있다는 것을 발견했다.그러나 다이놀핀1-13 A를 뇌 뇌실내(ICV) 영역에 주입했을 때 모르핀 유도 진통제에 대한 길항제 효과가 있었다.

라이 등의 연구는 다이놀핀이 실제로 [8]고통을 자극할 수 있다는 것을 발견했다.이 그룹은 KOR뿐만 아니라 브래디키닌 수용체에도 작용한다는 것을 발견했다.다이놀핀 A의 N 말단 티로신은 KOR와 같은 오피오이드 수용체를 활성화하는 데 필요하지만 브라디키닌 [8]수용체에 결합하는 데는 불필요하다.라이 외 연구진은 N 말단 티로신을 포함하지 않은 다이노르핀2-13 A의 효과를 연구했다.저자들은 다이노르핀2-13 A의 결과를 바탕으로 다이노르핀 A가 브라디키닌 수용체를 활성화시켜 통증 [8]반응을 자극하는 메커니즘을 제안했다.

이 메커니즘에 따르면 다이놀핀은 브라디키닌 수용체를 활성화시켜 세포막의 [8]전압감응 채널을 통해 세포로 칼슘 이온의 방출을 유발한다.척수의 요추 부위에 있는 브라디키닌 수용체를 차단하는 것은 지속적인 [8]통증을 역전시켰다.다중 경로 시스템은 CNS에서 다이놀핀의 상반된 효과를 설명하는 데 도움이 될 수 있습니다.

스벤슨 등은 다이놀핀이 [12]척수에 통증을 일으킬 수 있는 또 다른 가능한 메커니즘을 제공했다.저자들은 오피오이드 수용체에 결합하지 않는 잘린 다이노르핀2-17 A의 투여가 척수 등쪽 뿔의 마이크로글리아에서 인산화 p38 마이트겐 활성화 단백질 키나제(MAPK)의 증가를 유발한다는 것을 발견했다.활성화된 p38은 이전에 [13]통증을 유발하는 NMDA 유발 프로스타글란딘 방출과 관련이 있었다.따라서, 다이놀핀은 또한 비오피오이드 p38 경로를 통해 척수의 통증을 유도할 수 있다.

다른 연구들은 신경병적 [14]고통에서 다이노르핀과 카파 오피오이드 수용체 자극에 대한 역할을 확인했다.이 그룹은 또한 dynorphin-KOR 시스템이 진통 [15]반응에 대한 신경성 통증의 영향에 필요한 p38 MAPK의 활성화를 통해 성세포 증식을 매개한다는 것을 보여주었다.이러한 보고서를 종합하면, 디노르핀이 진통제 반응을 조절하기 위해 카파 오피오이드 경로와 비오피오이드 경로 모두에 대해 여러 영향을 유도할 수 있음을 시사한다.

중독

코카인 중독은 [16]코카인에 대한 여러 번의 노출에 따른 뇌의 복잡한 분자 변화에서 비롯된다.다이놀핀은 이 과정의 중요한 부분인 것으로 나타났다.코카인에 대한 단일 노출은 뇌 다이놀핀 수준에 영향을 미치지 않지만, 약물에 대한 반복 노출은 선조체의 다이놀핀 농도를 증가시키고 [17]쥐의 경우 실질적으로 흑색이다.

다이노르핀 수치 증가를 위한 하나의 제안된 분자 메커니즘은 CREB(3', 5'-일인산염 반응 요소 결합 단백질)에 의한 전사 조절을 포함한다.Carlezon 등이 제안한 모델에 따르면 코카인의 사용은 cAMP와 cAMP 의존성 단백질인산화효소(PKA)[18]의 발현을 증가시킨다.PKA는 CREB의 활성화로 이어지며,[18] CREB는 중독에 중요한 뇌 영역인 핵과 배면 선조체에서 다이노르핀의 발현을 증가시킨다.다이놀핀은 도파민 신경 [19]말단에서 KOR에 결합함으로써 도파민 방출을 감소시킨다.

코카인

Carlezon [18]등은 이 모델을 검증하기 위해 몇 가지 실험을 수행했다.그들은 생쥐에게 코카인을 주입했을 때 대조군 생쥐보다 훨씬 더 주사(더 강한 장소 선호도를 나타냄)하는 장소에 있는 것을 선호한다는 것을 발견했다.그러나 구성 촉진제 하에서 CREB를 과도하게 발현하는 생쥐에서는 장소 혐오가 [18]관찰되었다.이것은 CREB의 증가가 코카인의 긍정적인 효과를 역전시킨다는 것을 나타냅니다.CREB 과발현 후 며칠간의 노던 블롯 분석 결과,[18] 핵에서 다이노르핀 mRNA가 현저하게 증가했다.

길항제(norBNI)를 사용하여 KOR를 차단하면 CREB [18]과발현에 의한 혐오 효과가 차단됩니다.따라서 코카인 사용은 궁극적으로 프로디노핀 mRNA의 전사를 증가시키는 것으로 보인다.다이놀핀은 [20]코카인의 강화 특성을 설명할 수 있는 도파민 분비를 억제한다.

또한 다이놀핀의 양이 증가하면 코카인 중독으로부터 인간을 보호할 수 있다는 증거도 있다.록펠러 대학의 연구에 따르면, 다이노핀의 유전자는 두 가지 버전으로 존재한다: "높은 생산량"과 "낮은 생산량" 기능 변이.[21]이 유전자의 높은 생산량 기능 변이는 프로모터 영역에 다형성을 포함하고 있으며, 이는 다형성을 가진 사람들에게 약물 [21]중독에 대한 "내장 방어 시스템"을 제공할 것으로 추측된다.

스트레스와 우울증

Land 등은 먼저 코르티코트로핀 방출인자(CRF)가 다이노핀 [22]방출을 유발하는 디스포리아 메커니즘을 설명했다.대조군 쥐들은 강제 수영 테스트와 발 충격에 반응하여 혐오적인 행동을 보인 반면, 다이놀핀이 결핍된 쥐들은 그러한 혐오의 징후를 보이지 않았다.그들은 CRF를 주입하면 스트레스가 없는 상태에서도 기능성 유전자가 있는 생쥐에게 혐오적인 행동을 유발하지만, 디노르핀 유전자 결손이 있는 생쥐에게는 그렇지 않다고 지적했다.장소 혐오증은 수용체 CRF2가 [22]안타고니스트로 차단되었을 때 제거되었다.

이러한 결과를 종합하여 Land 등은 CRF2가 다이노핀 분비를 자극하고 [22]KOR를 활성화시킬 때 스트레스 발화 장애 요소가 발생한다는 결론을 내렸다.이 그룹은 또한 이 경로가 약물 탐색 행동에 관련될 수 있다고 가정했다.이를 뒷받침하기 위해, 스트레스는 CRF [23]메커니즘을 통해 생쥐에서 코카인을 찾는 행동을 회복시킬 수 있는 것으로 이전에 나타났다.

다이놀핀은 또한 약물 탐색 행동에 영향을 미치는 것으로 나타났으며, 스트레스 유도 코카인 [24][25]탐색의 초기 유도 복원에 필요하지 않다.이 경로의 하류 요소는 나중에 브루카스 [26]등에 의해 확인되었다.저자들은 KOR가 인산화를 통해 마이트젠 활성화 단백질 키나제(MAPK) 계열의 구성원인 p38을 활성화한다는 것을 발견했다.KOR의존적 [26]동작을 생성하기 위해서는 p38의 활성화가 필요합니다.

디노르핀은 디스포리아를 매개하는 역할 때문에 우울증과 관련해서도 연구되어 왔다.뉴턴 [27]등은 쥐에서 학습된 무력감(우울증에 대한 동물 모델)에 대한 CREB와 다이노핀의 영향을 연구했다.트랜스제닉 마우스에서 우성 음성 CREB(mCREB)의 과잉 발현은 항우울제 효과(행동 측면)를 보인 반면, 야생형 CREB의 과잉 발현은 우울증 유사 [27]증상의 증가를 초래했다.앞에서 설명한 바와 같이, CREB는 프로디노핀의 전사를 증가시켜 다른 다이노핀 아형을 [18]발생시킨다.뉴턴 [27]등은 mCREB가 프로디노핀의 발현 감소와 함께 혈소화되었기 때문에 이 메커니즘을 지지했다.또한 다이놀핀의 직접 길항작용은 mCREB [27]발현과 유사한 항우울제 유사효과를 유발하였다.따라서 CREB-다이노핀 경로는 코카인 보상뿐만 아니라 기분도 조절합니다.

시라야마 [28]외쥐의 여러 동물 우울증 모델을 사용하여 우울증에 대한 다이노르핀 A와 B의 효과를 설명했습니다.저자들은 학습된 무력감이 해마와 핵에서 다이노르핀 A와 B의 수치를 증가시키고 KOR 길항제 norB를 주입한다는 것을 발견했다.NI는 학습된 무력감으로부터의 회복을 유도한다.고정화 스트레스는 해마와 [28]핵에서 다이노르핀 A와 B의 수치를 증가시킨다.강제 수영 스트레스는 해마의 다이노르핀 A의 수치를 증가시킨다.시라야마 등은 스트레스 반응에 [28]있어 다이노핀 A와 B가 모두 중요하다고 결론지었다.저자들은 KOR 길항제 norB의 효과를 설명하기 위한 몇 가지 메커니즘을 제안했다.학습된 무력감에 대한 NI.첫째, 증가된 다이놀핀 수치는 새로운 [28]학습을 억제할 수 있는 해마의 가소성과 관련된 신경전달물질인 글루탐산염의 방출을 막는다.

다이노르핀 효과를 차단하면 글루탐산염이 방출되고 해마의 기능적 가소성을 회복시켜 학습된 무력감의 현상을 반전시킬 수 있다.또한, 다이놀핀을 차단하는 것은 도파민 시그널링을 강화하여 [28]스트레스와 관련된 우울증 증상을 감소시킬 것이다.저자들은 KOR 길항제들이 인간의 우울증을 치료하는데 잠재력이 있을 수 있다고 제안한다.

식욕과 일주기 리듬

다이놀핀은 식욕 조절과 일주기 리듬을 통해 항상성을 유지하는 데 중요하다.Przewlocki 등은 낮에 [29]다이노핀이 뇌하수체(NI 뇌하수체)의 신경 중간엽에서 자연적으로 상승하고 시상하부에서 저하된다는 것을 발견했다.이 패턴은 밤에 [29]반전됩니다.게다가, 음식과 물, 또는 물만 섭취하지 못한 쥐들은 [29]낮 동안 시상하부에서 다이노르핀의 수치가 증가했다.수분 부족만으로도 NI [29]뇌하수체의 다이노르핀 수치가 감소하였다.이러한 발견으로 Przewlocki [29]등은 다이노르핀이 항상성 유지에 필수적이라는 결론을 내렸다.

다이놀핀은 식욕 자극제로 작용했다.쥐를 대상으로 한 많은 연구는[30] 다이노르핀 수치가 증가하면 섭취가 촉진된다는 것을 보여주었다.나록손과 같은 오피오이드 길항제들은 상승된 다이노핀의 [31]효과를 되돌릴 수 있다.이 억제 작용은 비만 동물이나 특별히 매력적인 [32]음식에 접근할 수 있는 동물에서 특히 강하다.이누이 외 [33]연구진은 개에게 다이노핀을 투여하면 개들의 음식과 수분 섭취가 모두 증가한다는 것을 발견했다.Dynorphin은 겨울잠을 자는 동물들의 식습관에 역할을 한다.Nizilski et al.[34]는 겨울 전에 과도한 식사와 기아 기간을 겪는 땅다람쥐의 다이노핀 수치를 조사했다.그들은 기아 기간 동안 다이놀핀 수치가 증가했다는 것을 발견했다.버만 외 [35]연구진은 식품 제한 기간 동안 다이놀핀 수치를 연구했다.그 그룹은 음식이 다이노르핀 B의 발현을 변화시키지 않는 반면, 몇몇 쥐의 뇌 영역(최고 시상, 어큐벤스, 그리고 선조 말단의 바닥핵)에서 다이노르핀 A 수치를 증가시킨다는 것을 발견했습니다.

최근 다이노르핀 녹아웃 생쥐에 대한 연구는 녹아웃 생쥐와 대조군 동물 사이의 음식 섭취 차이를 발견하지 못했지만, 수컷 녹아웃 [36]생쥐에서 지방 저장량이 감소했다는 것을 발견했다.지방산은 녹아웃 [36]동물에서 더 빨리 산화되었다.

연구들은 또한 고지방 식단을 섭취하는 [37]것이 시상하부에 있는 다이놀핀의 유전자 발현을 증가시킨다는 것을 보여주었다.따라서, 다이노핀은 고지방 식단을 이용할 [37][38]수 있을 때 과식을 일으킬 수 있다.Morley & Levine은 스트레스 관련 식사에서 오피오이드 펩타이드의 역할을 최초로 기술했다.그들의 연구에서, 쥐들은 꼬리가 꼬여있었고, 이것은 음식을 먹도록 유도했다.오피오이드 펩타이드 [38]길항제인 나록손 주사를 통해 스트레스 관련 섭취를 줄였다.

Mandenoff [32]등은 예측 가능한 상황에서 체중과 에너지 지출을 유지하기 위해 내인성 오피오이드가 필요하지 않지만 스트레스를 받는 조건에서 활성화된다고 제안했다.그들은 다이노르핀과 같은 내인성 오피오이드가 식욕을 자극하고 에너지 소비를 감소시킨다는 것을 발견했다.종합하면, 위의 연구들은 스트레스를 받을 때 유기체가 더 많은 음식을 먹고, 더 많은 영양소를 저장하고, 더 적은 에너지를 소비하는 중요한 진화 메커니즘을 제시한다.

온도 조절

체중 조절에 있어 다이놀핀은 체온을 조절하는 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.오피오이드 펩타이드는 먼저 온열증에서 조사되었으며,[3] MOR 작용제가 뇌의 요도 회백색(PAG) 영역에 주입될 때 이 반응을 자극하는 것으로 밝혀졌다.Xin [39]등은 미세투석을 통한 다이놀핀 A(KOR1-17 작용제)의 PAG 영역으로의 전달이 랫드에서 저체온증을 유발했음을 보여주었다.저자들은 저체온증의 심각도가 투여된 다이놀핀1-17 A의 용량에 비례한다는 것을 발견했다.저체온증은 KOR 길항제 norB를 투여하여 예방할 수 있습니다.쥐에게 [39]NI.신 [39]등MOR 작용제가 저체온증을 중재하는 동안 다이노르핀과 같은 KOR 작용제가 저체온증을 중재한다는 가설을 세웠다.

샤르마와 알름은[40] 쥐가 열을 받게 되면(38ºC) 대뇌피질, 해마, 소뇌, 뇌간에서 다이노핀이 고조절된다는 것을 발견했다.또한 저자들은 산화질소합성효소(NOS) 억제제의 투여가 뇌에서 다이노핀 A1-17 수치를 감소시키고 열 스트레스와 관련된 증상을 감소시켰다는 것을 발견했다.Sharma와[40] Alm은 온열증이 손상을 일으키고 열 스트레스 반응을 촉진할 수 있는 다이노르핀 수치를 증가시킨다고 결론지었다.그들은 또한 산화질소가 이 메커니즘의 일부라는 가설을 세웠다.앤소노프 등은 [41]저체온 효과가 K1(γ-오피오이드 수용체 1)을 통해 매개되지만 K2는 매개되지 않는다는 것을 발견했다.저자들은 저체온 반응을 없앤 KOR 작용제를 K1 녹아웃 생쥐에 적용했다.따라서 K2는 저체온 메커니즘에서 역할을 하지 않는 것으로 보입니다.

임상적 의의

다이놀핀 유도체는 매우 짧은 작용 [42]기간 때문에 일반적으로 임상적으로 거의 사용되지 않는 것으로 간주된다.

레퍼런스

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