윌름스종양단백질

Wilms tumor protein
WT1
Protein WT1 PDB 1xf7.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스WT1, AEWS-GUD, NPHS4, WAGR, WIT-2, WT33, Wilms 종양1, WT1 전사인자, WT-1
외부 IDOMIM : 607102 MGI : 98968 HomoloGene : 11536 GenCard : WT1
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

7490

22431

앙상블

ENSG00000184937

ENSMUSG000016458

유니프로트

P19544

P22561
Q199A7

RefSeq(mRNA)

NM_144783

RefSeq(단백질)

NP_659032

장소(UCSC)Chr 11: 32.39 ~32.44 MbChr 2: 104.96 – 105 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

윌름스 종양 단백질(WT33)은 사람에게서 [5][6][7][8]11p 염색체의 WT1 유전자에 의해 암호화되는 단백질이다.

기능.

이 유전자는 C 말단에서 4개의 아연 핑거 모티브를 포함하고 N 말단에서 프롤린/글루타민이 풍부한 DNA 결합 도메인을 포함하는 전사 인자를 코드한다.그것은 비뇨기 계통의 정상적인 발달에 필수적인 역할을 하며, 유전자의 이름인 윌름스 종양 환자의 일부에서 돌연변이를 일으킨다.두 개의 코딩 엑손에서 대체 스플라이싱으로 인해 발생하는 다중 전사 변형이 잘 특징지어졌다.또한 비 AUG(CUG) 변환 개시 사이트의 업스트림 및 첫 번째 AUG와 함께 인프레임을 사용하여 추가 Isoform을 [9]발생시킨다는 증거도 있습니다.

구조.

WT1
식별자
기호.WT1
팜PF02165
인터프로IPR000976
사용 가능한 단백질 구조:
팜 구조물/ECOD
PDBRCSB PDB, PDBe, PDBj
PDBum구조 요약

WT1 유전자 생성물은 포유류의 성장 조절 조기 성장 반응 단백질 1(EGR1) [10]및 (EGR2) 단백질의 아연 손가락과 유사성을 보인다.

임상적 의의

윌름스 종양억제 유전자1(WT1)의 돌연변이는 신장의 배아 악성종양과 관련이 있으며, 10만 명의 [11]유아 중 약 1~9명에 영향을 미친다.그것은 산발적이고 유전적인 형태로 발생한다.WT1의 불활성화는 윌름스 종양과 DDS(Denys-Drash Syndrome)를 유발하여 신증 및 생식기 이상을 일으킨다.WT1 단백질은 알려진 종양 억제제인 p53과 같은 세포 인자와 결합하는 [7][12][13][14]것으로 밝혀졌다.이름에도 불구하고 WT1 돌연변이는 윌름스 종양 사례의 [15]약 5~10%에서만 발견된다.이 질병과 관련된 다른 유전자는 BRCA2와 GPC3이다.

급성 골수성 [16]백혈병에서 WT1은 TET2, IDH1, IDH2와 상호 배타적으로 변이된다.TET2는 표적 유전자에 대해 WT1에 의해 모집될 수 있으며, 유전자 프로모터에서 [17]5mC를 5hmC 잔기로 변환함으로써 WT1-타깃 유전자를 활성화하며, 이는 AML의 [18]발달과 관련된 새로운 조절 WIT 경로의 중요한 특징을 나타낸다.

세린단백질가수분해효소 HtrA2는 WT1에 결합하고 세포독성 [19][20]약물로 치료한 후 여러 부위에서 WT1을 분해한다.

면역 조직 화학을 사용하여 WT1 단백질은 양성 중피와 나팔관 상피뿐만 아니라 중피종의 75%, 난소 장액암의 93% 세포핵에서 입증될 수 있다.이것은 이러한 종양을 선암과 같은 다른 유사한 암과 구별할 수 있게 해준다.그러나 WT1 단백질에 대한 항체는 또한 다양한 양성 및 악성 세포에서 세포질 단백질과 자주 교차 반응하므로 핵염색만이 [21]진단으로 간주될 수 있다.

WT1의 돌연변이는 [22]탈장에 대한 소인을 일으킨다.

약물 표적으로서

WT1에 대한 후천성 면역반응을 유도하는 백신이 다양한 [23][24][25]암에 대한 임상시험에 있다.T세포 치료법(TCR-T)도 [26][27]백혈병 임상시험에서 시험되고 있다.

질병 모니터링

WT1 유전자는 혈액학적 악성종양의 경우 과도하게 발현된다.이 사실은 치료 성공 평가뿐만 아니라 치료 후 재발 또는 완화 검사 등 질병 모니터링에 널리 사용됩니다.WT1 발현 수준을 확립하기 위해 양적 중합효소 연쇄반응(qPCR)을 이용하는 것이 바람직하다.WT1 발현의 상승은 질병의 진행과 증식 [28]장애의 재발과 유의하게 관련되어 있다.지표로서의 WT1은 급성 골수성 백혈병 감시를 위한 "황금 기준"으로 사용되지만, 만성 골수성 백혈병이나 골수증식증후군 등 다른 혈액학적 악성종양이 과압된 WT1로 나타날 수 있으며, 특정 경우에는 그러한 유형의 [29]암 진단을 받은 환자에서도 WT1 감시를 사용할 수 있다.

상호 작용

WT1은 TET2,[17] U2AF2,[30] PAWR,[31] UBE2I[32] 및 WTAP과 [33]상호 작용하는 것으로 나타났습니다.Quoted2와 함께 스테로이드 유발 인자[34] 1이 WT1을 활성화함

RNA편집

인간 WT1 mRNA의 RNA 편집에 대한 몇 가지 증거가 있다.유전자의 대체 스플라이싱과 마찬가지로 RNA 편집은 이 단백질의 [35][36]동소형식의 수를 증가시킨다.

편집은 조직에 따라 다르며 개발적으로 규제됩니다.쥐의 [35]고환과 신장에서 편집이 제한되는 것으로 나타났습니다.이 유전자 생성물의 편집은 [35][37]사람뿐만 아니라 생쥐와 쥐에서도 일어나는 것으로 밝혀졌다.

편집 유형

편집 부위는 유전자의 엑손 6에서 발견된 뉴클레오티드 위치 839에서 발견됩니다.프롤린 코돈(CCC)에서 류신 코돈(CUC)[35]으로의 코돈 변화를 일으킨다.

편집 유형은 우리딘에서 사이티딘으로(U에서 C로) 염기 변화입니다.편집 반응은 우리딘을 사이티딘으로 변환하는 아미드화라고 생각됩니다.이 편집의 관련성은 알려지지 않았으며, 이 편집을 담당하는 효소도 알려져 있지 않습니다.ApoB mRNA 편집과 같이 다른 편집 사이트와 같이 편집이 발생하는 영역은 보존됩니다.쥐, 쥐, 인간은 편집 부위 앞 10개의 뉴클레오티드와 사이트 [35]뒤 4개의 뉴클레오티드로 구성된 편집 부위 옆 배열들을 보존했다.

편집 효과

RNA 편집 결과 대체 아미노산이 [35]번역됩니다.아미노산의 변화는 전사 활성화 [38]기능에 관여하는 도메인으로 식별되는 영역에서 발생한다.

편집은 편집되지 않은 단백질에 비해 체외 성장을 촉진하는 유전자의 전사에 대한 억제적 조절을 감소시키는 것으로 나타났다.편집의 생리적 역할은 아직 결정되지 않았지만 편집이 윌름스 [37]종양의 병인에 영향을 미칠 수 있다는 제안이 제기되었습니다.

실험 모델

WT1 유전자는 생쥐의 게놈에서도 발견될 수 있다.WT1 녹아웃이 있는 마우스 모델은 인체 병태 생리학에 해당하는 증상을 나타냅니다.생쥐들은 WT1 신호가 [29]오작동했을 때 환자와 유사한 요로결함이 관찰되었다.이 쥐는 배아 단계에서 발육이 실패하여 신장이 없었다.이것은 WT1이 적절한 신장 형성과 [39]발달을 위해 무조건 필요하다는 것을 암시한다.

그것 외에도, WT1 녹아웃 생쥐들은 생식선이나 부신 같은 여러 종류의 분비선이 부족했다.녹아웃의 효과는 심장과 혈액순환에도 잘 나타나며, 심장과 횡격막에 관한 몇 가지 이상과 붓기와 림프순환에 관한 문제가 설명되었다.이러한 결함들 때문에, [39]쥐는 태어나기도 전에 죽었다.

마우스 모델은 급성 골수성 [40]백혈병과 같은 WT1 발현과 관련된 특정 질환을 연구하는데도 사용된다.WT1의 발현 수준과 국소화를 조사하기 위해 WT1-GFP(녹색 형광 단백질) 녹인을 이용한 마우스 모델을 만들었다.이 모델은 백혈병 세포에서 WT1이 조혈모세포 또는 조혈모세포 및 전구체 [41]골수에서 정상 미변환 세포에서 전혀 또는 경미한 발현에 비해 현저하게 과다 발현되었음을 보여주었다.

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추가 정보

외부 링크