마이크탈리아 관련 전사 계수

Microphthalmia-associated transcription factor
MITF
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭MITF, CMM8, MI, WS2, WS2A, BHLHe32, 마이크탈리아 관련 전사 인자, 멜라노제네시스 관련 전사 인자, COMAD, 멜라노사이트 유도 전사 인자, MITF-A
외부 IDOMIM: 156845 MGI: 104554 HomoloGene: 4892 GeneCard: MITF
직교체
종인간마우스
엔트레스

4286

17342

앙상블

ENSG00000187098

ENSMUSG00000035158

유니프로트

O75030

Q08874

RefSeq(mRNA)

NM_001113198
NM_001178049
NM_008601

RefSeq(단백질)

NP_001106669
NP_001171520
NP_032627

위치(UCSC)Chr 3: 69.74 – 69.97MbChr 6: 97.81 – 98.02Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

마이크탈리아 관련 전사 인자는 E급 기초 나선-허프-헬릭스 단백질 32 또는 bHLHe32로도 알려져 있으며, 인간에서 MITF 유전자에 의해 인코딩되는 단백질이다.

MITF는 멜라노사이트, 골수, 돛대 세포를 포함한 많은 종류의 세포에 대한 계통별 경로 조절에 관여하는 기본적인 나선형-허프-헬릭스 레우신 지퍼 전사 인자다.[5] "선별"이라는 용어는 MITF와 관련되기 때문에 특정 세포 유형에서만 발견되는 유전자 또는 형질을 의미한다. 따라서 MITF는 정상 세포 전구체의 생존과 생리적 기능에 특별히 필요한 신호 계단식 재연결 작업에 관여할 수 있다.[6]

MITF는 전사 인자 EB(TFE), TFE3 및 TFEC와 함께 관련 bHLZip 단백질의 하위 계열에 속하며, MiT-TFE 전사 인자 계열이라고 불린다.[7][8] 이 요인들은 안정적인 DNA 결합형 호모-이종차별형 인간들을 형성할 수 있다.[9] MITF를 위해 인코딩하는 유전자는 쥐의 mi locus에 존재하며,[10] 그것의 원생성 대상에는 세포사멸, DNA복제, 수리, 유사분열, 마이크로RNA 생산, 막 밀거래, 미토콘드리아 대사 등과 관련된 요소들이 포함된다.[11] 이 유전자의 돌연변이는 귀머거리, 뼈 손실, 작은 눈, 색소침착된 눈과 피부를 초래한다.[12] 인간 대상에서는 MITF가 멜라닌세포의 정상적인 멜라닌 합성에 필수적인 다양한 유전자의 발현을 조절한다고 알려져 있기 때문에 MITF의 돌연변이는 멜라노마, 와르덴부르크증후군, 티에츠증후군 등의 질병으로 이어질 수 있다.[13] 그것의 기능은[14] 제브라피쉬와 시포포루스와 같은 물고기를 포함한 척추동물 전체에 보존된다.[15]

MITF에 대한 이해는 특정 혈통별 암과 다른 질병이 어떻게 진행되는지 이해하는 데 필요하다. 또한, 현재와 미래의 연구는 암 예방을 위한 이러한 전사 인자 메커니즘을 목표로 하는 잠재적 방법을 이끌어 낼 수 있다.[16]

임상적 유의성

돌연변이

위에서 언급했듯이, MITF의 변화는 심각한 건강 상태를 초래할 수 있다. 예를 들어, MITF의 돌연변이는 와아덴부르크 증후군과 티에츠 증후군에 모두 관련되어 있다.

와르덴부르크 증후군은 희귀한 유전 질환이다. 그 증상으로는 청각장애, 경미한 결함, 색소침착 이상 등이 있다.[17] MITF 유전자의 돌연변이는 와르덴부르크 증후군, 타입 II의 특정 환자들에서 발견되었다. 비정상적으로 작은 MITF를 초래하는 아미노산 염기서열을 변화시키는 돌연변이가 발견된다. 이러한 돌연변이는 조광기 형성을 방해하고, 그 결과 멜라노사이트의 불충분한 발달을 초래한다.[citation needed] 멜라노사이트의 부족은 와르덴부르크 증후군의 몇 가지 특징적인 특징들을 야기시킨다.[citation needed]

1923년에 처음 묘사된 티에츠 증후군은 선천성 질환으로 종종 청각장애와 침윤증이 특징이다. 티에츠는 MITF 유전자의 돌연변이에 의해 발생한다.[18] MITF의 돌연변이는 MITF 단백질의 염기 모티브 영역에 있는 단일 아미노산 염기쌍을 삭제하거나 변경한다. 새로운 MITF 단백질은 DNA와 멜라노사이트의 발달에 결합할 수 없으며, 이후 멜라닌 생산도 변화한다. 멜라노사이트의 수가 줄면 청력 손실로 이어질 수 있고 멜라닌 생성 감소는 티에츠 증후군을 매우 두드러지게 만드는 가벼운 피부와 머리카락 색상을 설명할 수 있다.[13]

흑색종

멜라노사이트는 일반적으로 머리카락, 피부, 손톱에 색을 주는 색소 멜라닌을 생산하는 세포로 알려져 있다. 정확히 어떻게 멜라노사이트가 암이 되는지에 대한 정확한 메커니즘은 비교적 불분명하지만, 그 과정에 대한 더 많은 정보를 얻기 위한 연구가 진행 중이다. 예를 들어 특정 유전자의 DNA가 종종 자외선에 의한 손상의 결과일 가능성이 높은 흑색종 세포에서 손상되는 경우가 많으며, 그 결과 흑색종이 발생할 가능성이 높아진다는 사실이 밝혀졌다.[19] 구체적으로는 활성시 MEK-ERK 키나제 계단식 현상을 일으켜 흑색종을 일으키는 B-RAF 유전자에 상당수의 멜라노마균이 돌연변이를 가지고 있는 것으로 밝혀졌다.[20] MITF는 B-RAF 외에도 흑색종 진행에 결정적인 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 불침습성, 이동성, 전이에 관련된 유전자의 조절에 관여하는 전사 인자이기 때문에 흑색종의 진행에 역할을 할 수 있다. 그림 1은 흑색종 세포의 생존, 이주, 증식, 침입 및 전이와 관련된 MITF의 구체적인 활성제와 대상을 보여준다.

표적유전자

MITF는 대상 유전자의 촉진자 영역에서 E-box(CAYRTG)와 M-box(TCAYRTG 또는 CAYRTGA) 시퀀스를 인식한다. 이 전사 인자의 알려진 표적 유전자(최소 두 개의 독립된 선원에 의해 확인됨)는 다음을 포함한다.

ACP5[21][22] BCL2[22][23] 베스트 1[22][24] BIRC7[22][25]
CDK2[22][26] CLCN7[22][27] DCT[22][28] EDNRB[22][29]
GPNMB[22][30] GPR143[22][31] MC1R[22][32] 믈라나[22][33]
OSTM1[22][27] RAB27A[22][34] 실브[22][33] SLC45A2[22][35]
TBX2[22][36] TRPM1[22][37] TYR[22][38] TYRP1[22][39]

(위의 대상을 확인한) 마이크로 어레이 연구에 의해 확인된 추가 유전자는 다음과 같다.[22]

MBP TNFRSF14 IRF4 RBM35A
PLA1A APOLD1 KCN2 인PP4B
CAPN3 LGALS3 GREB1 FRMD4B
SLC1A4 TBC1D16 GMPR ASAH1
MICAL1 TMC6 ITPKB SLC7A8

LysRS-APA-MITF4 신호 경로

LysRS-APA-MITF4 신호경로는 처음 돛대 세포에서 발견되었으며, 여기서 알레르겐 자극에 따라 A 미토겐 활성 단백질 키나아제(MAPK) 경로가 활성화된다. 면역글로불린E를 고선호 IgE 수용체(FcεRI)에 결합하면 계단식(cascade)을 시작하는 자극을 준다.

Lysyl-tRNA 합성효소(LysRS)는 일반적으로 멀티시엔테타제 복합체에 존재한다. 이 단지는 9가지 아미노실-tRNA 합성물과 3가지 비계단백질로 이루어져 있으며, 비촉성 신호기능으로 인해 '시그널로솜'이라고 불리고 있다.[40] 활성화 후, LysRS는 MAPK 의존적인 방식으로 Serine 207에 인광 도금된다.[41] 이 인산화 작용은 라이스RS가 그 순응을 변화시켜 콤플렉스에서 분리하여 핵으로 변환하게 하며, 여기서 히스티딘 삼합체-결합 단백질 1(HINT1) 인코딩과 연관되어 MITF-HINT1 억제 콤플렉스를 형성한다. 또한 순응적 변화는 라이신 tRNA의 아미노산화에서 디아데노신 사선인산염(Ap4A) 생산으로 라이스RS 활동을 전환한다. ap4A는 5'-5'tetraphosphate 다리를 통해 또 다른 아데노신과 결합한 아데노신(Adenosine)으로, 힌트1에 결합하고, 이로써 억제 콤플렉스에서 MITF가 방출되어 표적 유전자를 변환할 수 있게 된다.[42] 구체적으로, Ap4A는 힌트1 분자를 필라멘트로 중합시키는 원인이 된다. 중합은 MITF의 인터페이스를 차단하여 두 단백질의 결합을 방지한다. 이 메커니즘은 ATP나 AMP와 같은 다른 뉴클레오티드가 영향을 미치지 않도록 Ap4A 분자의 인산염 교량의 정확한 길이에 따라 달라진다.[43]

MITF는 또한 멜라노사이트의 필수적인 부분으로, 멜라노사이트의 잠재력을 가진 많은 단백질의 발현을 조절한다. MITF를 일정 수준에서 연속적으로 발현하는 것은 흑색종 세포가 증식하고 생존하며 흑색종 관련 항원(멜란-A)의 T세포 인식을 통해 숙주 면역세포에 의한 탐지를 피하는데 필요한 요소 중 하나이다.[44] GUID1 분자의 변환 후 수정은 Ap4A의 결합뿐만 아니라 MITF 유전자 발현에도 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다.[45] 힌트1의 돌연변이는 그 자체가 도축신경병증의 원인인 것으로 나타났다.[46] 규제 메커니즘은 누딕스 타입 2 효소 계열(NUDT2)의 성분인 효소 디아데노신 테트라인산수화효소에 의존하여 Ap4A를 분리한 후, MITF에 대한 힌트1의 결합을 허용하여 MITF 전사 유전자의 발현을 억제한다.[47] 또한 NUDT2 자체는 세포 증식을 촉진하는 인간의 유방암과 관련이 있는 것으로 나타났다.[48] 효소는 17 kDa 크기이며 핵과 세포솔 사이에서 자유롭게 확산될 수 있어 핵에 존재 이유를 설명할 수 있다. 또한 돛대 세포의 면역학적 자극에 따라 수입-β의 N-단자 영역과 직접 상호작용하여 핵으로 활발하게 운반되는 것으로 나타났다. 점점 더 많은 증거가 LysRS-Ap4A-MITF 신호 전달 경로가 사실 MITF 전사 활동을 제어하는 필수적인 측면이라는 사실을 지적하고 있다.[49]

이소프로테레놀에 의한 LysRS-Ap4A-MITF 신호 경로의 활성화가 심근세포에서 확인되었다. MITF의 심장 특이 이소 형태는 심장 성장과 비대의 주요 조절제로서 심장 성장과 베타 아드레날린 자극에 대한 심장근육세포의 생리학적 반응이다.[50]

인산화

MITF는 몇몇 세린과 티로신 잔류물에 인산염화된다.[51][52][53] 세린 인산염은 MAPK/BRAF/ERK, 수용체 티로신 키나제 KIT, GSK-3 및 mTOR를 포함한 여러 신호 경로에 의해 조절된다. 또한 PI3K, AKT, SRC, P38을 포함한 여러 키나제 역시 MITF 인산염의 중요한 활성제다.[54] 이와는 대조적으로, 티로신 인산염은 KIT 종양 유발 돌연변이 D816V의 존재에 의해 유도된다.[53] 이 KITD816V 경로는 SRC 단백질 패밀리 활성화 신호에 따라 달라진다. 자주 변경되는 MAPK/BRAF 경로와 흑색종의 GSK-3 경로에 의한 세린 인산화 유도는 MITF 핵 수출을 조절하여 핵 내 MITF 활동을 감소시킨다.[55] 마찬가지로, KIT 종양 유발 돌연변이 D816V의 존재에 의해 매개되는 티로신 인산화 역시 세포질 내에 MITF의 존재를 증가시킨다.[53]

상호작용

대부분의 전사 인자는 단백질-단백질 상호작용에 의해 다른 인자와 협조하여 기능한다. MITF와 다른 단백질과의 연관성은 MITF 매개 전사 활성을 조절하는 데 있어 중요한 단계다. 일반적으로 연구되는 MITF 상호작용에는 MAZR, PIAS3, Tfe3, hUBC9, PKC1, LEF1이 포함된다. 다양한 구조를 보면 세포 내에서 MITF의 다양한 역할에 대한 통찰력을 얻을 수 있다.

마이크 관련 아연 손가락 단백질 관련 인자(MAZR)는 MITF의 Zip 영역과 상호작용한다. 함께 표현하면 MAZR과 MITF 모두 mMCP-6 유전자의 촉진자 활동을 증가시킨다. MAZR과 MITF는 함께 mMCP-6 유전자를 비활성화한다. MAZR은 또한 MITF와 연관된 돛대 세포의 표현형식에도 역할을 한다.[56]

PIAS3는 STAT3의 DNA 결합 활동을 억제함으로써 작용하는 전사적 억제제다. PIAS3는 MITF와 직접 상호작용하며 STAT3는 PIAS3와 MITF의 상호작용을 방해하지 않는다. PIAS3는 MITF의 전사적 활성을 억제하는 핵심 분자로 기능한다. 이것은 돛대 세포와 멜라노사이트의 발달을 고려할 때 중요하다.[57]

MITF, TFE3 및 TFE는 전사 인자의 기본 나선형-루프-헬릭스-루신 지퍼 계열의 일부다.[7][9] 전사 인자의 가족에 의해 인코딩된 각각의 단백질은 DNA를 결합시킬 수 있다. MITF는 멜라노사이트와 눈발달을 위해 필요하며 새로운 연구에 따르면 TFE3는 MITF의 중복된 기능인 골성발달에도 또한 필요하다. 두 유전자의 복합적인 손실은 심각한 골수화증을 유발하여 MITF와 그 전사 인자 계열의 다른 구성원들 사이의 상호작용을 가리킨다.[58][59] 결국, TFU는 리소좀 생물 발생과 자동포자기의 주 조절기로 불렸다. [60][61] 흥미롭게도 MITF, TDEF, TFE3는 기아에 의한 자가포진을 조절하는 데 있어 별도의 역할을 흑색종에서 설명되어 왔다.[62] 더욱이 MITF와 TFEF 단백질은 서로의 mRNA와 단백질 발현을 직접 조절하는 반면, 세포하 국산화 및 전사 활성은 mTOR 신호 경로와 같은 유사한 변조의 대상이 된다.[8]

UBC9은 단백질이 MITF와 연관된 유비퀴틴 결합 효소다. HUBC9은 SENTRIN/SUMO1과 우선적으로 작용하는 것으로 알려져 있지만, 시험관내 분석 결과 MITF와의 실제 연관성이 더 큰 것으로 나타났다. hUBC9는 멜라노시스 분화의 중요한 조절제다. 이를 위해 프로테아솜 분해 MITF를 목표로 한다.[63]

단백질 키나제 C 상호작용 단백질 1(PKC1)은 MITF와 연관된다. 세포 활성화에 따라 그들의 연관성은 감소한다. 이렇게 되면 MITF가 PKC1에서 해제된다. Cytosol과 핵에서 발견된 PKC1 자체에는 알려진 생리학적 기능이 없다. 그러나 MITF 전사 활동을 억제하는 능력이 있으며 MITF 유도 전사 활동의 생체내 음성 조절기 역할을 할 수 있다.[64]

MITF와 림프 강화 인자(LEF-1)의 기능적 협력은 초기 멜라노블라스마 표지인 도파크롬 tautomerase genere properator의 시너지 전파를 초래한다. LEF-1은 Wnt 신호에 의한 규제 과정에 관여한다. 또한 LEF-1은 TFE3와 같은 MITF 관련 단백질과 협력한다. MITF는 LEF-1의 변조기로, 이 규정은 많은 세포에서 Wnt 신호의 효율적인 전파를 보장한다.[28]

번역적 규정

MITF의 번역적 규제는 그 중요성을 강조하는 2개의 동료 검토 논문(2019년 기준)만 있는 아직 미개척 지역이다.[65][66] 글루타민 결핍 동안 흑색종 세포 ATF4 증상은 eIF2α 인산염에 의한 mRNA의 번역과 함께 증가한다.[65] 이 일련의 분자 사건은 두 가지 수준의 MITF 억제로 이어진다: 첫째, ATF4 단백질은 MITF 전사를 결합하고 억제하며 둘째, eIF2α는 eIF2α에 의한 eIF2B 억제를 통해 가능한 MITF 번역을 차단한다.

또한 MITF는 RNA 헬리코아제 DDX3X에 의해 직접 번역적으로 변형될 수 있다.[66] MITF의 5' UTR에는 DDX3X에 의해 인식, 구속 및 활성화된 중요한 규제 요소(IRES)가 포함되어 있다. MITF의 5' UTR은 123-nt의 뉴클레오티드 스트레스로만 구성되지만, 이 부위는 IRES 원소의 특징인 멀티브랜치 루프와 비대칭 돌출부를 포함하여 에너지적으로 유리한 RNA 2차 구조로 접힐 것으로 예측된다. DDX3X에 의한 이 시스 규제 시퀀스의 활성화는 흑색종 세포에서 MITF 발현을 촉진한다.[66]

참고 항목

참조

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