AP-1 전사인자

AP-1 transcription factor
c-Fos:c-Jun 헤테로다이머와 DNA 착체의 결정 구조(PDB:1FOS)."류신 지퍼" 영역(회색)에서는 c-Fos의 소수성 잔류물과 c-Jun 팩의 소수성 잔류물이 코일 코일 계면에 함께 있다(류신은 파란색으로 착색되고 다른 소수성 잔류물은 노란색으로 착색된다)."기본 영역"(보라색)의 잔류물은 DNA(빨간색)와 직접 상호작용한다.
AP-1 단백질(Fos, ATF, JDP)
식별자
기호.AP-1
인터프로IPR000837
전사율 Jun
식별자
기호.류집_준
인터프로IPR002112

활성화제 단백질 1(AP-1)은 사이토카인, 성장인자, 스트레스, 세균 및 바이러스 [1]감염을 포함한 다양한 자극에 반응하여 유전자 발현을 조절하는 전사 인자입니다.AP-1은 분화, 증식, 아포토시스 [2]등 많은 세포 프로세스를 제어합니다.AP-1의 구조는 c-Fos, c-Jun, ATF 및 JDP 계열에 속하는 단백질로 구성된 헤테로디머이다.

역사

AP-1은 인간 메탈로티오네인 IIa(hMTIa) 프로모터와 SV40의 [3]시스 조절 요소에 결합하는 TPA 활성화 전사 인자로 처음 발견되었다.AP-1 결합 부위는 컨센서스 배열 5'-TGA G/C TCA-3'[4]에서 12-O-테트라데카노일포르볼-13-아세테이트(TPA) 반응 요소(TRE)로 확인되었다.AP-1 서브유닛 Jun은 조류육종 바이러스의 신규 온단백질, Fos 관련 p39 단백질은 세포 Jun 유전자의 전사물로 확인되었다.Fos는 생쥐와 [5]랫드에서 골육종을 유발하는 두 개의 바이러스 v-fos 종양 유전자의 세포 상동체로 처음 분리되었다.AP-1의 발견 이후, AP-1은 수많은 조절 및 생리학적 과정과 관련이 있는 것으로 밝혀졌으며, 새로운 관계는 여전히 조사되고 있다.

구조.

Helical wheel
Side view
C-JUN 호모다이머(PDB: 1JUN) 왼쪽: c-jun 호모디머의 나선형 휠 투영.축을 아래로 보았을 때, 알파 나선은 위치 a에 ~7 아미노산 반복 류신을 가지고 있다.반복적인 소수성 측쇄(회색)가 이합체를 용이하게 하는 상호작용 표면을 형성하도록 2개의 나선형을 정렬할 수 있다.파선은 잠재적인 정전 브릿지를 나타냅니다.오른쪽: c-jun 호모디머 측면도.헬리컬 휠 다이어그램에서 위치 a와 d의 잔여물이 표시됩니다.류신은 파란색으로, 다른 소수성 잔류물은 노란색으로 착색된다.

Fos 서브유닛 및 Jun 서브유닛에서 특징적인 bZIP 도메인(기본영역 류신 지퍼)의 이량화를 통해 AP-1 전사인자를 조립한다.일반적인 bZIP 도메인은 "leucine ziper" 영역과 "basic region"으로 구성됩니다.류신 지퍼는 Jun 및 Fos 단백질 서브유닛의 이량화를 담당합니다.이 구조적 모티브는 2개의 알파 나선 단백질 도메인을 "코일형 코일"로 비틀어 회전당 3.5개의 주기성 및 폴리펩타이드 사슬의 7번째 위치마다 반복적인 류신이 나타나는 것이 특징이다.아미노산 배열 및 나선 주기성으로 인해 류신 측쇄는 α나선의 한쪽 면을 따라 배치되어 [6]이합체를 변조하는 소수성 표면을 형성한다.류신에 추가되는 소수성 잔류물은 또한 "코일 코일" 상호작용에 관여하는 α 나선형의 특징적인 3~4회 반복을 형성하고, 이량화를 촉진하는 소수성 패킹에 기여한다.이 소수성 표면은 두 개의 서브유닛을 [7][8]함께 고정시킵니다.

bZIP 도메인의 기본 영역은 류신 지퍼의 바로 업스트림에 있으며 양전하를 띤 잔류물이 포함되어 있습니다.이 지역은 DNA 표적 [9]부위와 상호작용을 합니다.이량화 및 DNA 결합에 중요한 "류신 지퍼" 및 "기성 영역"과는 별도로, c-jun 단백질은 생체 [10]내 전사 활성화에 중요한 N 말단 절반에 음전하 아미노산 클러스터로 구성된 3개의 짧은 영역을 포함한다.

c-jun과 c-fos protooncogenes의 생성물 사이에서 이합체화가 일어나며, DNA 결합에 필요하다.준 단백질은 호모와 헤테로디머를 형성할 수 있고, 따라서 스스로 DNA와 결합할 수 있다.그러나 Fos 단백질은 서로 이합화되지 않기 때문에 [11][12]Jun과 결합해야 DNA와 결합할 수 있다.Jun-Fos 헤테로디머는 Jun 호모디머보다 안정적이고 DNA 결합 활성이 높다.

기능.

AP-1 전사 인자는 세포 성장, 분화, 아포토시스 등 광범위한 세포 과정에 관여하는 것으로 나타났다.AP-1 활성은 종종 번역 후 수정, DNA 결합 이합체 조성 및 다양한 결합 파트너와의 상호작용을 통해 조절된다.AP-1 전사 인자는 특히 유기체의 수명 및 조직 재생의 결정에서 많은 생리 기능과 관련이 있다.다음은 AP-1 전사 인자가 관여하는 것으로 나타난 기타 중요한 기능과 생물학적 역할입니다.

세포 성장, 증식 및 노화

AP-1 전사 인자는 세포 성장과 증식에 많은 역할을 하는 것으로 나타났습니다.특히 이 과정에서 c-Fos와 c-Jun이 주요 주자인 것으로 보인다.C-준은 섬유아세포 [13]증식에 필수적인 것으로 나타났으며, 두 AP-1 서브유닛의 수치는 세포 분열 [14]시 기초 수치 이상으로 발현되는 것으로 나타났다.C-fos는 또한 세포 내 성장 인자의 도입에 따라 발현량이 증가하는 것으로 나타나 세포 주기에 대한 C-fos의 관여를 더욱 뒷받침하고 있다.성장인자 TGF 알파, TGF 베타 및 IL2는 모두 c-Fos를 자극하여 AP-1 [10]활성화를 통해 세포 증식을 촉진하는 것으로 나타났다.

세포 노화는 "선도적인 전사 인자 AP-1에 의해 제어되는 사전 결정된 인핸서 경관의 활성화에 의해 조절되는 역동적이고 가역적인 과정"으로 확인되었으며, 이는 "노화 [15][16]전지의 전사 프로그램을 이끄는 전사 인자 네트워크의 조직 원리를 정의"한다.

세포 분화

AP-1 전사는 유전자 발현 조절에 깊이 관여한다.DNA 합성의 개시와 분화 유도체의 형성에 있어서의 세포 유전자 발현의 변화는 세포 [10]분화를 초래할 수 있다.AP-1은 여러 시스템에서 세포 분화에 관여하는 것으로 나타났습니다.예를 들어 c-Jun과 안정된 헤테로디미터를 형성함으로써 c-Fos의 bZIP 영역은 닭배아섬유아세포(CEF)[17] 분화에 관여하는 활성화 유전자에 대한 c-Jun의 결합을 증가시킨다.

아포토시스

AP-1 전사 인자는 광범위한 아포토시스 관련 상호작용과 관련되어 있다.AP-1 활성은 수많은 세포외 기질과 유전독성 물질에 의해 유도되며, 이는 프로그램된 세포사멸에 [2]관여함을 시사한다.이러한 자극의 대부분은 Jun 단백질의 인산화 및 AP-1 의존 유전자의 전사 [2]활성을 증가시키는 c-Jun N 말단 키나아제(JNKs)를 활성화한다.세포가 아포토시스를 겪는 시나리오에서 Jun과 Fos 단백질의 수치와 JNK 활성의 증가가 보고되었다.예를 들어 불활성화 c-Jun-ER 세포는 정상적인 형태를 나타내며, c-Jun-ER 활성 세포는 [18]아포토시스인 것으로 나타났다.

AP-1의 규제

AP-1 수치가 증가하면 표적 유전자 발현에 대한 트랜스활성화가 증가한다.따라서 AP-1 활성의 조절은 세포 기능에 매우 중요하며, 이합체 구성, 전사 및 번역 후 이벤트, 보조 단백질과의 상호작용에 의해 제어되는 [19]특정 상호작용을 통해 발생한다.

AP-1 함수는 AP-1 [10]다이머의 원인이 되는 특정 Fos 및 Jun 서브유닛에 크게 의존합니다.AP-1 활성화의 결과는 AP-1 컴포넌트 [2]이합체의 복잡한 조합 패턴에 따라 달라집니다.AP-1 복합체는 회문 DNA 모티브(5'-TGA G/C TCA-3')에 결합해 유전자 발현을 조절하지만, 특이성은 bZIP 서브유닛의 [2]이합체 구성에 따라 달라진다.

생리학적 관련성

AP-1 전사 인자는 피부 생리학, 특히 조직 재생에 관여하는 것으로 나타났습니다.피부대사의 과정은 분화되지 않은 증식세포가 세포 분화를 겪도록 유도하는 신호에 의해 시작된다.따라서 세포외 신호에 대한 AP-1 서브유닛의 활성은 케라티노사이트의 증식과 분화의 균형이 신속하고 시간적으로 [20]변화해야 하는 조건 하에서 수정될 수 있다.AP-1 전사 인자는 또한 사이클린 D1, E2F인자 및 그 표적 유전자의 조절을 포함한 여러 메커니즘을 통해 유방암 세포의 성장에 관여하는 것으로 나타났다.활성화된 c-Jun은 유방암의 침습 전선에서 주로 발현되며 유방암 세포의 [21]증식과 관련이 있다.암세포의 AP-1 조절 기능 때문에, AP-1 조절은 암 예방 및 치료를 [22][23][24]위한 잠재적 전략으로 연구된다.

레귤롬

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