코어프레스기

분자생물학 분야에서 코어프레스터는 유전자의 발현을 억제하는 분자다.^[1] 원핵생물에서는 핵압축기가 작은 분자인 반면 진핵생물에서는 핵압축기가 단백질이다. 핵압축기는 DNA에 직접 결합하지 않고 오히려 억제기에 결합하여 유전자 발현을 간접적으로 조절한다.

코어압축기는 억제기 전사 인자에 결합하고 활성화하여 유전자의 발현을 하향 조절(또는 억제)한다. 억제기는 유전자의 연산자 순서(전사 인자가 유전자 발현을 조절하기 위해 결합하는 DNA의 세그먼트)에 결합되어 그 유전자의 전사를 차단한다.

함수

원핵생물

원핵생물에서 corepressor라는 용어는 압착기 단백질의 활성 리간드를 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, 대장균 트립토판 억제기(TrpR)는 핵압축기 트립토판이 DNA에 결합되어 있을 때만 DNA에 바인딩하고 트립 피연산자의 필사본을 억제할 수 있다. 트립토판이 없는 TrpR은 압착기로 알려져 있으며 유전자 전사를 억제하는 데 있어 활발하지 않다.^[2] 트렙톤 피연산자는 트립토판 합성을 담당하는 효소를 암호로 한다. 따라서 TrpR은 트립토판의 생합성을 조절하는 음성 피드백 메커니즘을 제공한다.

짧은 시간 내에 트립토판은 자신의 생합성을 위한 핵압축기의 역할을 한다.^[3]

에우카리오테스

eukaryotes에서 core pressor는 전사 인자에 결합하는 단백질이다.^[4] 코어압축기가 없고 공동활성화기가 있는 경우, 전사 인자는 유전자 발현을 조절한다. 코액티브와 코어 압축기는 전사 인자에 대해 동일한 결합 부위에서 경쟁한다. 코어 압축기가 전사 계수/DNA 복합체에 구속되었을 때 전사 시작을 억제할 수 있는 두 번째 메커니즘은 라이신 잔류물에서 아세틸 그룹을 제거하는 촉매제인 히스톤 디세틸라제를 모집하는 것이다. 이것은 히스톤의 양전하를 증가시켜 양전하 히스톤과 음전하 DNA 사이의 정전기적 흡인을 강화시켜 DNA의 전사 접근성을 떨어뜨린다.^[5][6]

인간에게 있어서 코어프레스기는 수십에서 수백 개의 코어프레스기로 알려져 있는데, 코어프레스로서의 단백질의 특성화가 어느 정도까지 이루어질 수 있는지에 대한 신뢰도에 따라 달라진다.^[7]

코어 압축기의 예

NCOR

NCoR(핵수용체 공동억제기)은 핵수용체의 D와 E영역에 직접 결합하고 그 전사적 활동을 억제한다.^[8][9][10] Class I histone deacetylases는 NCoR이 SIN3를 통해 모집하며, NCoR은 Class II histone deacetylases에 직접 바인딩한다.^[8][10][11]

레티노이드 수용체 및 갑상선호르몬 수용체용 음소거 조정기

SMRT(NCoR2라고도 알려진 레티노산 및 갑상선 호르몬 수용체의 침묵 중재자)는 대체적으로 분열된 SRC-1(스테로이드 수용체 공동활성화기-1)이다.^[8][9] MAPKKK(Mitogen 활성 단백질 키나제 키나제 키나제)와 카제인 키나제 2인산화에 각각 부정적이고 긍정적인 영향을 받는다.^[8] SMRT는 두 가지 주요 메커니즘을 가지고 있다: 첫째, NCoR과 유사하게, SMRT는 또한 SIN3를 통해 클래스 I 히스톤 디아세틸라제를 모집하고 클래스 II 히스톤 디아세틸라제에 직접 바인딩한다.^[8] 둘째, 전사 인자 II B와 같은 일반 전사 기계의 구성요소를 결합하고 배열한다.^[8][10]

생물학적 과정에서의 역할

코어프레스기는 서로 다른 활성화 및 비활성화 상태를 통해 전사를 조절하는 것으로 알려져 있다.^[12][13]

NCoR과 SMRT는 리간드가 결합되면 활성화되어 전사를 조절하는 코어압축기 복합체 역할을 한다.^{[12][13][14][15]} NCoR의 녹아웃은 배아 사망을 초래했고 적혈구, 흉선, 신경계 발달에서 그것의 중요성을 나타냈다.^[15][16]

특정 코어 압축기의 돌연변이는 신호의 규제 완화를 초래할 수 있다.^[13] SMRT는 심장근육 발달에 기여하는데, 복합체의 녹아웃으로 근육이 덜 발달하고 부적절한 발달을 초래한다.^[13]

NCoR은 염증, 대식세포 활성화 등의 과정에서도 중요한 체크포인트로 밝혀졌다.^[15]

최근의 증거는 또한 에너지 거주지의 대사 조절에 있어 코어압축기 RIP140의 역할을 시사한다.^[14]

임상적 유의성

질병.

코어프레스기가 참여해 광범위한 유전자 발현을 규제하고 있기 때문에 일탈적인 코어프레스 활동이 질병을 유발할 수 있다는 것은 놀라운 일이 아니다.^[17]

급성 골수성 백혈병(AML)은 통제되지 않는 골수성 세포 성장으로 특징지어지는 매우 치명적인 혈액암이다.^[18] 두 개의 동질성 코어압축기 유전자인 BCOR(BCL6 corepressor)와 BCORL1은 AML 환자에서 반복적으로 돌연변이를 일으킨다.^[19][20] BCOR는 다중 전사 요인과 함께 작동하며 배아 개발에 중요한 규제 역할을 하는 것으로 알려져 있다.^[18][19] 임상 결과 선택되지 않은 AML 환자군 중 약 4%에서 BCOR 체형 돌연변이를 발견했으며 알려진 AML 유발 돌연변이가 없는 환자군 중 일부에서 약 17%가 검출됐다.^[18][19] 마찬가지로 BCORL1은 세포 과정을 조절하는 코어압축기로서,^[21] 시험된 AML 환자의 약 6%에서 돌연변이가 발견되었다.^[18][20] 이 연구들은 코어압축기 돌연변이와 AML 사이의 강한 연관성을 지적한다. 추가적으로 코어압축기 연구는 AML과 다른 질병에 대한 잠재적 치료 목표를 밝혀낼 수 있다.

치료 잠재력

코어프레스기는 광범위한 질병을 목표로 하는 약물에 대한 많은 잠재적 방법을 제시한다.^[22]

BCL6 상향 조정은 대형 B세포 림프종(^{[23][24][25][26]}DLBCL), 대장암,^[27][28] 폐암과 같은 암에서 관찰된다.^[29][30] BCL-6 코어프레스기, SMRT, NCoR 및 기타 코어프레스기는 BCL6와 상호 작용하여 전사적으로 억제할 수 있다.^{[23][24][25][26]} 다른 단백질-단백질 상호작용 억제제뿐만 아니라 BCL6와 코어프레스 ^[23][24]상호작용을 표적으로 하는 합성펩타이드와 같은 소분자 화합물이 암세포를 효과적으로 죽이는 것으로 나타났다.^[26]

활성화된 간X 수용체(LXR)는 류마티스성 관절염의 염증 반응을 억제하기 위해 코어프레스와 콤플렉스를 형성해 GW3965와 같은 LXR 작용제를 잠재적 치료전략으로 만든다.^[31][32] UDCA(Ursodeoxycholic acid, UDCA)는 류신 지퍼 단백질(SMILE)을 상호 작용하는 코어압축기 소형 헤테로디머 파트너를 상향 조절하여 염증성 사이토카인 IL-17의 발현을 억제하고 둘 다 류마티스 관절염에 관여하는 Th17 세포를 억제한다.^[33][34] 이 효과는 사람에 따라 용량에 따라 달라지며, UCDA는 류마티스 관절염 치료의 또 다른 잠재적 요인으로 생각된다.^[33]

참고 항목

• 전사 코어조형기
• TCOF-DB

참조

외부 링크

• 미국 국립 의학 도서관의 공동 Repressor+단백질(MSH)