하지 않다

NFAT

활성화된 T세포의 핵인자(NFAT)는 면역반응에서 중요한 것으로 보이는 전사인자군이다.NFAT 패밀리의 하나 이상의 구성원은 면역계의 대부분의 세포에서 발현된다.NFAT는 심장, 골격근, 신경계의 발달에도 관여한다.NFAT는 T세포에서 IL-2의 전사를 위한 활성제(T세포 면역 반응의 조절제)로 처음 발견되었지만, 그 이후로 더 많은 신체 [1]시스템을 조절하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.NFAT 전사 인자는 염증성 장질환과 여러 종류의 암과 같은 여러 질병의 발병뿐만 아니라 많은 정상적인 신체 과정에 관여합니다.NFAT는 또한 몇 가지 다른 장애의 약물 표적으로 조사되고 있다.

가족 구성원

NFAT 전사 팩터 패밀리는 5개의 멤버 NFATC1, NFATC2, NFATC3, NFATC4 및 [2]NFAT5로 구성됩니다.NFATC1 ~ NFATC4는 칼슘 시그널링에 의해 조절되며 NFAT 패밀리의 고전적인 멤버로 알려져 있습니다.NFAT5는 최근 발견된 NFAT 패밀리의 멤버로 다른 NFAT [3]멤버와 구별되는 특수 특성을 가지고 있습니다.

칼슘 시그널링은 잘 알려진 칼슘 센서 단백질인 칼모듈린(CaM)이 세린/트레오닌 포스파타아제 칼시뉴린(CN)을 활성화하기 때문에 NFATC1-4 활성화에 중요하다.활성화된 CN은 NFATC1-4의 N 말단 조절 영역에 위치한 결합 부위에 결합하고 NFAT 단백질의 N 말단에 존재하는 세린 리치 영역(SRR) 및 SP-반복도 빠르게 탈인산한다.이러한 탈인산화로 인해 핵 [4]전이를 촉진하는 핵 국재화 신호가 노출되는 구조 변화가 발생한다.

한편, NFAT5는 상기 그룹에 필수 CN 결합 부위가 있는 N 말단 조절 영역의 중요한 부분을 결여하고 있다.따라서 NFAT5 활성화는 칼슘 시그널링과 완전히 독립적입니다.단, 삼투압 중에는 MAPK에 의해 제어됩니다.세포가 하이퍼토닉 환경을 만나면 NFAT5는 핵으로 운반되어 여러 삼투압 보호 유전자의 전사를 활성화한다.따라서 신장수질, 피부, 눈에서 발현되지만 흉선과 활성화된 림프구에서도 [5]발견될 수 있습니다.

시그널링과 바인딩

표준 시그널링

NFAT 조절 영역에서 많은 수의 인산화 부위에서 알 수 있듯이 핵 국재 신호를 마스킹 및 마스킹 해제함으로써 NFAT 기능을 제어하기 위해서는 인산화와 탈인산화 기능이 핵심이지만 칼슘 [1]이온의 유입 없이는 이러한 탈인화가 발생할 수 없다.

기존의 신호 전달은 TCR(PLCG1) 또는 BCR(PLCG2)과 같은 다른 수용체를 통한 PLC의 활성화에 의존한다.이 활성화는 이노시톨-1,4,5-인산(IP3)과 디아실글리세롤(DAG)의 방출로 이어진다.IP3는 ER의 막에 위치한 IP3 수용체에 결합하기 때문에 칼슘 유입에 특히 중요합니다.이로 인해 이온이 IP3 [4][6]수용체를 통해 ER을 빠져나가면서 세포질에서 칼슘 농도가 일시적으로 급격히 증가합니다.다만, 이것만으로는 NFAT 시그널링을 액티브하게 할 수 없습니다.ER에서 칼슘 이온의 방출은 ER 트랜스막 단백질인 STIM 단백질에 의해 감지된다.정상적인 상황에서는 STIM 단백질이 칼슘 이온에 결합하지만 대부분의 단백질이 ER에서 방출되면 결합 이온도 STIM 단백질에서 방출됩니다.이는 CRAC 복합체에 없어서는 안 될 단백질인 ORAI1과 올리고머화되어 상호작용을 일으킨다.이 복합체는 세포 외부에서 선택적으로 칼슘 이온의 유입을 허용하는 통로 역할을 한다.이 현상은 매장 운영 칼슘 엔트리라고 불립니다.이처럼 칼슘 이온의 긴 유입만이 [4][6]위와 같이 CaM/CN 매개 탈인화를 통해 NFAT를 완전히 활성화시킬 수 있다.

대체 시그널링

SOCE는 NFAT 계열의 대부분의 단백질의 주요 활성화 메커니즘이지만, 대체 경로를 통해 활성화될 수도 있다.이 경로는 지금까지 NFATC2에 대해서만 입증되었다.이 대체 활성화에서 SOCE는 CN 매개 탈인화를 억제하는 시클로스포린(CsA)이 이 경로를 폐기하지 않는다는 사실에서 알 수 있듯이 유의미하다.그 이유는 IL7R을 통해 활성화되어 MAPK 키나제 서브패밀리의 [6]Jnk3 키나제에 의해 매개되는 NFAT의 단일 티로신의 후속 인산화로 이어지기 때문이다.

DNA결합

NFAT의 핵 수입과 그에 따른 수출은 세포 내부의 칼슘 수준에 따라 달라진다.칼슘 수치가 떨어지면 PKA, CK1 또는 GSK-3β 등의 핵 내 수출 키나아제들이 NFAT를 재포스포릴화한다.이로 인해 NFAT는 비활성 상태로 되돌아가고 세포로 다시 내보내지며, 여기서 유지 키나제는 비활성 [4][7]상태를 유지하기 위해 재인산화를 완료합니다.

NFAT 단백질은 DNA 결합 능력이 [8]약하다.따라서 DNA를 효과적으로 결합하기 위해 NFAT [9]단백질은 일반적으로 NFATn이라고 불리는 다른 핵 상주 전사 인자와 협력해야 한다.NFAT 전사 인자의 이 중요한 기능을 통해 RAS-MAPK 또는 PKC와 같은 다른 신호 경로와의 칼슘 신호의 통합 및 일치 검출이 가능합니다.또한 이 신호 통합은 발달 중 조직 특이적 유전자 발현에 관여한다.EST 염기서열 분석[10][11] 프로젝트에서 식별된 ncRNA 염기서열 화면은 [12]NRON이라 불리는 '활성화된 T세포 핵 인자의 ncRNA 억제제'를 발견했다.

NFAT 의존성 촉진제 및 증강제는 3~5개의 NFAT 결합 부위를 갖는 경향이 있으며, 이는 효과적인 전사를 위해 협동 복합체 내 관련 단백질 간의 고차 시너지 상호작용이 필요하다는 것을 나타낸다.이러한 복합체 중 가장 잘 알려진 클래스는 NFAT 및 AP-1 또는 기타 bZIP 단백질로 구성됩니다.이 NFAT:AP-1 복합체는 기존의 Rel-family 단백질 DNA 결합 부위에 결합하고 면역 [13][3]세포의 유전자 전사에 관여한다.

다른 셀 타입의 NFAT 기능

T세포

TCR 자극은 전술한 바와 같이 거의 모든 종류의 T세포에서 NFAT의 탈인화를 유발하며, 그 후 AP-1과 복합체를 형성한다(Tregs 제외).사이토카인 맥락에 따라 이 복합체는 Th1, GATA3, Th17, Tfh의 ROR for 등 별개의 T세포 서브 모집단의 주요 전사 인자를 활성화한다.T세포는 거의 모든 NFAT 패밀리 멤버(NFAT3 제외)를 발현합니다.그러나 모든 NFAT가 T세포의 [5][6]각 서브그룹에 대해 동일한 의미를 갖는 것은 아닙니다.

TCR 자극 시 및 Th1 사이토카인 조건 하에서 T-bet의 후속 활성화 후 전사인자 T-bet 및 NFAT로 이루어진 복합체는 Th1 세포의 가장 두드러진 사이토카인 IFN-γ의 생성을 자극한다.TCR 활성화도 NFAT를 통해 트리거됩니다.AP-1 복합체, NFAT2/αA의 생산. NFAT2의 짧은 아이소폼으로 C 말단 도메인이 결여되어 있으며 모든 이펙터 [6][5]T세포의 활성화를 더욱 촉진하기 때문에 자동조절기의 역할을 수행하고 있다.Th1 반응의 경우 생쥐에서 NFATC1의 녹아웃이 극단적으로 왜곡된 Th2 [5]반응으로 이어지기 때문에 NFATC1이 가장 필수적인 것으로 보인다.

Th2 자극 조건에서는 GATA3가 활성화됩니다.또한 NFAT와 상호작용하여 IL-4, IL-5, IL-13과 같은 Th2의 전형적인 사이토카인의 생성을 유발한다. NFATc2의 장애는 상기 사이토카인의 양을 감소시키고 IgG1 및 IgE의 양을 감소시키기 때문에 Th2 매개 반응에 있어 가장 중요한 것으로 보인다.NATC1은 NATC2와 마찬가지로 GATA3와 콤플렉스를 형성하기 때문에 중요한 역할을 합니다.또한 [5]CRTh2의 조절을 통해 Th2 사이토카인의 생산을 간접적으로 중개한다.

Th1 및 Th2 응답에 따라 Th17 조건 하에서 TCR의 자극은 RORion 발현을 유도한다.이어서 NFAT에 결합하고 IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22와 같은 Th17 특이 사이토카인의 생성을 촉진합니다.Th17에서는 NFATc2 녹아웃을 가진 생쥐가 IL-17A, IL-17F 및 IL-21뿐만 아니라 ROR as도 감소하므로 NFATc2가 중요한 역할을 할 수 있다.

NFAT의 예외는 Treg 셀뿐입니다.TCR 자극 후 NFAT가 AP-1 대신 SMAD3에 결합하기 때문에 AP-1 복합 형성이 이루어진다.그리고 이 복합체는 Tregs의 주요 유전자 조절 장치인 FOXP3 전사를 활성화한다.그런 다음 NFAT:FOXP3 복합체는 Treg 특이적 사이토카인 생성을 조절한다.Treg 세포에는 Tymus에서 발달하는 자연 Treg 세포와 자극 후 말초 CD4+ T 세포에서 발달하는 유도 Treg 세포 두 가지 주요 집단이 있습니다.iTreg 세포는 이러한 유전자 중 하나 또는 이들의 조합이 결실되면 nTreg [5][6]세포가 아닌 거의 완전한 iTreg 세포 손실을 일으키기 때문에 NFATC1, 2 및 4에 크게 의존하는 것으로 보인다.

Tfh 셀에서는 Th1, Th2, Th17 셀 NFAT와 마찬가지로 다음과 같이 합니다.AP-1 복합체가 형성된다.이 복합체는 이후 BATF의 전사를 활성화하고, NFAT에 결합하며, IRF4와 같은 다른 단백질과 함께 Tfh 불감전성 분자: CXCR5, ICOS, Bcl6 및 IL-21의 생산을 시작합니다.Tfh 세포는 높은 수준의 NFATC1을 발현하며, 특히 NFATC2와 NFAT2/αA는 NFATC2의 중요한 역할을 시사한다.T세포에서의 NFATC2의 결실은 아마도 CXCR5의 조절장애와 Tfr [5]세포수의 감소로 인해 Tfh 세포수의 증가와 배중심반응을 촉진한다.Tfh는 체액 반응과 밀접하게 연결되어 있기 때문에 이들의 어떤 결함도 B세포에 투영될 것이다.따라서 NFAT2 림프구 특이적 절제가 BCR 매개 증식의 결함을 일으키는 것은 놀랄 일이 아니지만, 이 표현형이 Tfh 또는 B세포의 단독 조절 장애에 의한 것인지 또는 둘의 조합에 의한 것인지 여부는 불확실하다.[14]

B세포

T 세포에서 발견되기는 하지만 NFAT가 다른 세포 유형에서도 발현된다는 것이 더욱 분명해지고 있다.B세포는 주로 NFATC1 및 활성화 후 NFATC2 및 NFAT2/αA가 발현되어 항원 제시, 증식, 아포토시스 [7]등의 중요한 기능을 한다.NFAT 경로의 장애는 T세포에서 심각한 결과를 가져오지만, B세포에서는 오히려 가벼운 것으로 보인다.예를 들어 양쪽 STIM 단백질의 특정 B세포 녹아웃이 이루어지면 SOCE는 완전히 폐지되어 NFAT 신호 전달도 이루어진다.이러한 녹아웃 B 세포에서 나타나는 체액 반응은 녹아웃이 없는 B 세포와 매우 유사하지만, NFAT의 완전한 폐지는 IL-10의 [6]감소를 가져왔다.그러나 일부 연구는 B 세포에서 NFAT의 더 중요한 역할을 제안하고 있기 때문에 이 주제는 여전히 잘 이해되지 않으며 추가 연구를 보장한다.

T세포 아네르기 및 탈진

적절한 흉부 자극 신호 없이 예를 들어 TCR을 자극할 때 차선의 자극 조건에 의해 T세포 아너지가 유도된다.공자극 AP-1은 존재하지 않으며 NFAT는 존재하지 않습니다.NFAT 복합체가 형성된다.이 복합체는 E3 유비퀴틴 결합효소(Cbl-b, ITCH, GRAIL), 디아실글리세롤인산화효소α(DGKα) 및 T세포 아너지 [6][8]유도를 촉진하는 카스파제3과 같은 아너지 관련 유전자를 활성화한다.T 세포 아너지와 마찬가지로 NFAT의 형성 장애로 인해 T 세포 소진이 발생합니다.AP-1은 복잡하지만 탈진 상태의 근본적인 유도는 차선의 자극보다는 만성 자극을 통해 이루어진다.무에너지 및 탈진 모두 NFATC1이 중요한 역할을 하는 것으로 보입니다.무에너지 또는 탈진 상태를 되돌리려면 NFAT2/[6]αA와 함께 NFATc2가 필요합니다.

신경 발달에서의 NFAT 신호 전달

Ca 의존성 칼시뉴린/NFAT 신호전달 경로는2+ 척추동물 발달 중 신경 성장과 축삭유도에 중요한 것으로 밝혀졌다.NFAT의 다른 클래스는 신경 발달의 다른 단계에 기여합니다.NFAT는 신경영양 신호 전달과 함께 여러 신경 집단에서 축삭의 성장을 조절합니다.또한, NFAT 전사 복합체는 신경 성장을 새로운 시냅스의 형성을 촉진하기 위해 네트린과 같은 유도 신호와 통합하고, 뇌에서 신경 회로를 구축하는 데 도움을 줍니다.NFAT는 발달 중인 신경계와 성인 신경계 [15]모두에서 중요한 것으로 알려져 있다.

임상적 의의

염증

NFAT는 염증성 장질환(IBD)의 염증을 조절하는 역할을 한다.LRRK2(류신이 풍부한 반복인산화효소2)를 코드하는 유전자에서 IBD에 대한 감수성 궤적을 발견했다.[16]키나제 LRRK2는 NFATc2 품종의 억제제이므로 LRRK2가 없는 마우스에서는 대식세포에서 [16]NFATc2의 활성화가 증가했다.이는 심각한 대장염 발작을 일으키는 NFAT 의존성 사이토카인의 증가로 이어졌다.

NFAT는 또한 강한 소염 성분을 가진 자가면역질환인 류마티스 관절염(RA)에도 영향을 미친다.소염성 사이토카인 TNF-α는 대식세포에서 칼시뉴린-NFAT 경로를 활성화한다.또한 mTOR 경로를 억제하면 관절 염증과 침식이 감소하므로 mTOR 경로와 NFAT 사이의 알려진 상호작용은 [1]RA의 염증 과정에 중요한 역할을 한다.

약물 표적으로서

NFAT 시그널링은 T세포 증식 사이토카인 IL-2의 생성에 필수적인 역할을 하기 때문에 면역억제 유도의 중요한 약리학적 표적이 된다.CsA, 타크롤리머스(FK506) 등 NFAT의 활성화를 막는 CN억제제는 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성[17] 대장염 등의 치료와 장기이식 [18]거부반응을 막기 위해 사용된다.그러나 비면역 세포에서 CN을 억제하는 능력으로 인해 이러한 약물과 관련된 독성이 있으며, 이는 알레르기 [13]및 염증을 포함한 면역 억제 약물 치료를 필요로 할 수 있는 다른 상황에서의 사용을 제한한다.칼시뉴린의 포스파타아제 활성을 표적으로 하는 것이 아니라 NFAT를 직접 표적으로 하는 다른 화합물들은 광범위한 면역억제 효과가 있을 수 있으나 CsA와 FK506의 독성이 결여되어 있다.개별 NFAT 단백질은 특정 세포에 존재하거나 특정 유전자에 영향을 미치기 때문에, 훨씬 더 선택적 면역 [13]효과를 위해 개별 NFAT 단백질 기능을 억제하는 것이 가능할 수 있다.

레퍼런스

  1. ^ a b c Pan MG, Xiong Y, Chen F (May 2013). "NFAT gene family in inflammation and cancer". Current Molecular Medicine. 13 (4): 543–54. doi:10.2174/1566524011313040007. PMC 3694398. PMID 22950383.
  2. ^ Crabtree GR, Olson EN (April 2002). "NFAT signaling: choreographing the social lives of cells". Cell. 109 Suppl (2): S67-79. doi:10.1016/S0092-8674(02)00699-2. PMID 11983154. S2CID 6542642.
  3. ^ a b Macián F, López-Rodríguez C, Rao A (April 2001). "Partners in transcription: NFAT and AP-1". Oncogene. 20 (19): 2476–89. doi:10.1038/sj.onc.1204386. ISSN 1476-5594. PMID 11402342.
  4. ^ a b c d Park YJ, Yoo SA, Kim M, Kim WU (2020). "The Role of Calcium-Calcineurin-NFAT Signaling Pathway in Health and Autoimmune Diseases". Frontiers in Immunology. 11: 195. doi:10.3389/fimmu.2020.00195. ISSN 1664-3224. PMC 7075805. PMID 32210952.
  5. ^ a b c d e f g Lee JU, Kim LK, Choi JM (2018). "Revisiting the Concept of Targeting NFAT to Control T Cell Immunity and Autoimmune Diseases". Frontiers in Immunology. 9: 2747. doi:10.3389/fimmu.2018.02747. ISSN 1664-3224. PMC 6277705. PMID 30538703.
  6. ^ a b c d e f g h i Vaeth M, Feske S (2018). "NFAT control of immune function: New Frontiers for an Abiding Trooper". F1000Research. 7: 260. doi:10.12688/f1000research.13426.1. ISSN 2046-1402. PMC 5840618. PMID 29568499.
  7. ^ a b Baba Y, Kurosaki T (2016). "Role of Calcium Signaling in B Cell Activation and Biology". Current Topics in Microbiology and Immunology. 393: 143–174. doi:10.1007/82_2015_477. ISBN 978-3-319-26131-7. PMID 26369772.
  8. ^ a b Hogan PG (May 2017). "Calcium-NFAT transcriptional signalling in T cell activation and T cell exhaustion". Cell Calcium. 63: 66–69. doi:10.1016/j.ceca.2017.01.014. PMC 5739523. PMID 28153342.
  9. ^ Macian F (June 2005). "NFAT proteins: key regulators of T-cell development and function". Nature Reviews. Immunology. 5 (6): 472–84. doi:10.1038/nri1632. PMID 15928679. S2CID 2460785.
  10. ^ Okazaki Y, Furuno M, Kasukawa T, Adachi J, Bono H, Kondo S, et al. (December 2002). "Analysis of the mouse transcriptome based on functional annotation of 60,770 full-length cDNAs". Nature. 420 (6915): 563–73. Bibcode:2002Natur.420..563O. doi:10.1038/nature01266. PMID 12466851.
  11. ^ Numata K, Kanai A, Saito R, Kondo S, Adachi J, Wilming LG, Hume DA, Hayashizaki Y, Tomita M (June 2003). "Identification of putative noncoding RNAs among the RIKEN mouse full-length cDNA collection". Genome Research. 13 (6B): 1301–6. doi:10.1101/gr.1011603. PMC 403720. PMID 12819127.
  12. ^ Willingham AT, Orth AP, Batalov S, Peters EC, Wen BG, Aza-Blanc P, Hogenesch JB, Schultz PG (September 2005). "A strategy for probing the function of noncoding RNAs finds a repressor of NFAT". Science. 309 (5740): 1570–3. Bibcode:2005Sci...309.1570W. doi:10.1126/science.1115901. PMID 16141075. S2CID 22717118.
  13. ^ a b c Rao A, Luo C, Hogan PG (1997). "Transcription factors of the NFAT family: regulation and function". Annual Review of Immunology. 15: 707–47. doi:10.1146/annurev.immunol.15.1.707. ISSN 0732-0582. PMID 9143705.
  14. ^ a b Sana I, Mantione ME, Angelillo P, Muzio M (2021). "Role of NFAT in Chronic Lymphocytic Leukemia and Other B-Cell Malignancies". Frontiers in Oncology. 11: 651057. doi:10.3389/fonc.2021.651057. ISSN 2234-943X. PMC 8047411. PMID 33869054.
  15. ^ Nguyen T, Di Giovanni S (April 2008). "NFAT signaling in neural development and axon growth". International Journal of Developmental Neuroscience. 26 (2): 141–5. doi:10.1016/j.ijdevneu.2007.10.004. PMC 2267928. PMID 18093786.
  16. ^ a b Liu Z, Lee J, Krummey S, Lu W, Cai H, Lenardo MJ (October 2011). "The kinase LRRK2 is a regulator of the transcription factor NFAT that modulates the severity of inflammatory bowel disease". Nature Immunology. 12 (11): 1063–70. doi:10.1038/ni.2113. PMC 4140245. PMID 21983832.
  17. ^ Whalen K, Finkel R, Panavelil TA (2014). Pharmacology North American Edition. Lippincott Williams & Wilkins. p. 619. ISBN 978-1-4511-9177-6.
  18. ^ Nijkamp FP, Parnham MJ (2005). Principles of Immunopharmacology (2nd rev. and extended ed.). Basel: Birkhèauser Verlag. p. 441. ISBN 978-3-7643-5804-4.