L-DOPA

L-DOPA
l-DOPA
3,4-Dihydroxy-L-phenylalanin (Levodopa).svg
L-DOPA 골격식
L-DOPA-from-xtal-view-2-3D-bs-17.png
결정구조에서[1] 발견된 L-DOPA의 zwitterionic 형태의 볼앤스틱 모델
임상 데이터
발음/do p/, /do vo do p/
상호라로도파, 도파, 인브리야 등
AHFS/Drugs.com전문적인 약물 정보
Medline Plusa619018
라이선스 데이터
임신
카테고리
루트
행정부.		구강, 정맥주사
ATC 코드
법적 상태
법적 상태
  • AU: S4 (처방만)
  • UK: POM (처방만)
  • US: --only (일부 형식은 OTC)
  • EU: Rx 전용
약동학 데이터
바이오 어베이러빌리티30%
대사방향족-l-아미노산탈카르복실화효소
반감기 제거0.75~1.5시간
배설물신장 70~80%
식별자
  • (S)-2-아미노-3-(3,4-디히드록시페닐)프로판산
CAS 번호
PubChem CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
첸블
CompTox 대시보드 (EPA )
ECHA 정보 카드100.000.405 Edit this at Wikidata
화학 및 물리 데이터
공식C9H11NO4
몰 질량197.165 g/140−1
3D 모델(JSmol)
  • O=C(O)[C@@H](N)C1cc(O)c(O)cc1
  • InChI=1S/C9H11NO4/c10-6(9)14)3-5-1-2-7(11)8(12)4-5/h1-2,4,6,11-12H,3,10H2,(H,13,14)/t-6/m0/1 checkY/1
  • 키: WTRDQBEARUVNC-LURJTMISA-N
(표준)

레보도파와 l-3,4-디히드록시페닐알라닌으로도 알려진 l-DOPA는 인간을 포함한 몇몇 식물과 동물들의 정상적인 생물학의 일부로 만들어지고 사용되는 아미노산이다.인간뿐만 아니라 l-DOPA를 사용하는 다른 동물의 일부도 아미노산 l-티로신으로부터 생합성을 통해 그것을 만든다. l-DOPA는 카테콜아민으로 총칭되어 알려진 신경전달물질 도파민, 노르에피네프린, 에피네프린의 전구체이다.또한 L-DOPA 자체는 뇌 및 [3][4]CNS에 의한 신경영양인자 방출을 매개하며, L-DOPA를 제조할 수 있으며, 순수한 형태로 IN 레보도파와 함께 정신반응성 의약품으로 판매된다.상호에는 시네멧, 파마코파, 아타메트, 스테르보가 포함된다.약으로는 파킨슨병 및 도파민 반응성 디스토니아 임상 치료에 사용된다.

l-DOPA에는 반대 키랄리티인 d-DOPA가 있습니다.많은 분자에 대해 사실인 것처럼, 인체는 이러한 이성질체 중 하나만 생산한다(l-DOPA 형태).l-DOPA의 에난티오머 순도는 광학회전 또는 키랄 박층 크로마토그래피로 [5]분석할 수 있다.

의료용

L-DOPA는 혈액-뇌 보호막을 통과하지만 도파민 자체는 [6]통과하지 못합니다.따라서 파킨슨병, 파킨슨병, 도파민반응성 디스토니아, 파킨슨플러스증후군 치료에서 도파민 농도를 높이기 위해 l-DOPA가 사용된다.증상에 따라 치료 효과가 다르다.경직과 경직이 가장 민감한 증상인 반면 떨림은 레보도파 치료에 덜 반응한다.언어, 삼키기 장애, 자세 불안정, 그리고 얼어붙은 걸음걸이는 가장 반응이 [7]낮은 증상이다.

일단 l-DOPA가 중추신경계에 들어가면, 그것은 DOPA 탈카르복실화효소라고도 알려진 방향족 l-아미노산 탈카르복실화효소에 의해 도파민으로 전환된다.피리독살 인산염(비타민6 B)은 이 반응에 필요한 보조인자이며, 종종 보통 피리독신 형태로 l-DOPA와 함께 투여될 수 있다.레보도파는 도파민 합성의 속도 제한 단계인 티로신 하이드록실라아제를 우회하기 때문에 보통 도파민 생성의 자연적인 전구체인 티로신보다 훨씬 쉽게 도파민으로 전환된다.

인간에게서, L-DOPA의 도파민으로의 전환은 중추신경계 내에서만 일어나는 것이 아니다.말초신경계의 세포들도 같은 일을 한다.따라서 L-DOPA를 단독으로 투여하는 것은 또한 말초에서 도파민 시그널링을 증가시킨다.과도한 말초 도파민 시그널링은 단독 L-DOPA 투여 시 나타나는 부작용의 많은 원인이 되기 때문에 바람직하지 않다.이들 효과들을 우회하기 위해서는 표준 임상 시술 coadminister에(l-DOPA과)주변 도파탈 이산화 탄소 효소 억제제(DDCI) 같은 carbidopa(약 carbidopa, 혼자서 또는 l-DOPA와 조합에서, Lodosyn[8](아톤 등으로 유명 브랜드이기)[9]Sinemet(머크 샤프&Dohme 리미티드), Pharmacopa(재즈 파마수티칼.), Atamet(UCB), 신도파 및 스테일보(오리온사) 또는 벤세라지드(조합 의약품은 마도파 또는 프로로파 상표)를 사용하여 l-DOPA에서 도파민의 말초 합성을 방지한다.

Inbrija(이전 CVT-301)는 현재 카르비도파/[10]레보도파를 복용하고 있는 파킨슨병 환자의 간헐적 "오프 에피소드" 치료를 위해 지시된 레보도파의 흡입 분말제이다.2018년 12월 21일 미국 식품의약국에 의해 승인되었으며, 아코다 테라퓨틱스에서 판매되고 [11]있다.

DDCI 없이 피리독신을 동시 투여하면 역사적으로 큰 혼란을 일으켰던 현상인 l-DOPA 투여 효과를 부정할 정도로 l-DOPA의 말초 탈탄산화가 가속화된다.

또한 말초 DDCI와 함께 투여되는 l-DOPA는 안정되지 않는 다리 [12]증후군의 단기 치료에 효과적이다.

l-DOPA 의 관리에서는, 다음의 2 종류의 응답이 표시됩니다.

  • 단기간 반응은 약물의 반감기와 관련이 있다.
  • 장기 반응은 흑연체 뉴런에 δFosB가 축적되는 최소 2주에 걸친 효과의 축적에 따라 달라진다.파킨슨병의 치료에서, 뇌가 도파민을 저장할 수 없는 것은 아직 문제가 되지 않기 때문에, 이러한 반응은 초기 치료에서만 명백하다.

생물학적 역할

인간[13][14][15] 뇌의 카테콜아민 및 미량 아민 생합성 경로
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사람 중 카테콜아민 및 페네틸아민 미량아민은 아미노산L-페닐알라닌에서 유래한다.

L-DOPA는 티로신 수산화효소에 의해 아미노산 l-티로신으로부터 생성되며, L-티로신 대신 L-티로신 모방체로서 포유동물 세포에 의해 단백질에 통합될 수 있으며, 체외에서 프로테아제 내성 및 골재되기 쉬운 단백질을 생성하며, 만성 L-DOPA [16]투여에 의해 신경독성에 기여할 수 있다.또한 모노아민 또는 카테콜아민 신경전달물질인 도파민, 노르에피네프린(노르아드레날린), 에피네프린(아드레날린)의 전구체이다.도파민은 방향족 l-아미노산 탈탄산화효소(AADC)에 의한 l-DOPA의 탈탄산화로 형성된다.

l-DOPA는 카테콜-O-메틸전달효소에 의해 3-O-메틸도파로 직접 대사되고, 나아가 바닐락산으로 대사될 수 있다.이 대사 경로는 건강한 몸에는 존재하지 않지만 파킨슨병 환자 또는 AADC 효소 [17]결핍 환자의 드문 경우 말초 L-DOPA 투여 후 중요해진다.

l-페닐알라닌, l-티로신 및 l-DOPA는 모두 생물학적 색소 멜라닌의 전구체이다.티로시나아제 효소는 반응성 중간 도파퀴논에 대한 l-DOPA의 산화를 촉매하고, 도파퀴논은 더 반응하여 결국 멜라닌 올리고머로 이어진다.또한 티로시나아제는 아스코르브산 등의 [18]환원제의 존재 하에서 티로신을 직접 l-DOPA로 변환할 수 있다.

부작용 및 부작용

l-DOPA의 부작용은 다음과 같습니다.

l-DOPA, 특히 정신의학적 부작용과 관련이 있지만, 항콜린제 및 도파민 수용체 작용제와 같은 다른 항파킨소제보다 적은 수의 부작용을 가지고 있다.

보다 심각한 것은 파킨슨병 치료에서 만성적인 L-DOPA 투여의 영향이다.

  • 용량종료기능저하
  • 온/오프 진동
  • 이동 중 동결
  • 선량 실패(약물 저항성)
  • 피크 용량에서의 운동 장애(레보도파 유도 운동 장애)
  • 도파민 조절 장애 가능성:파킨슨병에서 l-DOPA를 장기간 사용하는 것은 소위 도파민 규제 장애 [19]증후군과 관련이 있다.

임상의들은 절대적으로 필요할 때까지 가능한 한 l-DOPA 용량을 제한함으로써 이러한 부작용과 부작용을 피하려고 한다.

L-Dopa를 장기간 사용하면 모노아민 산화효소 주도의 합성 도파민 효소 분해를 통해 신경 손상 및 세포 독성을 유발하여 산화 스트레스를 증가시킨다.산화 스트레스는 도파민의 모노아민 산화효소 주도 대사 중 활성산소종(HO22)의 형성에 의해 발생한다.또한 Fenton 반응 및 세포 내 자동 산화를 통해 선조체의 Fe 이온 농도에2+ 의해 지속된다.산화의 증가는 유사분열 [20]중에 아데노신과 짝을 이룰 수 있는 8-옥소구아닌의 형성에 의해 DNA에 돌연변이를 일으킬 수 있다.

역사

2000년 노벨상을 받은 연구에서 스웨덴의 과학자 아르비드 칼슨은 1950년대에 약물에 의해 유발되는 파킨슨병 증상을 가진 동물들에게 L-DOPA를 투여하면 동물의 증상 강도가 감소한다는 것을 처음으로 보여주었다.1960/61년, 올레 호니키에비츠는 [21]파킨슨병 환자의 부검된 뇌에서 도파민 수치가 크게 감소한 것을 발견한 후,[22] 정맥에 투여된 l-DOPA의 신경학자 발터 버크마이어의 극적인 치료 항파킨슨 효과와 함께 출판되었다.이 치료법은 후에 George Cotzias와 그의 [23]동료들에 의해 망간 중독과 파킨슨병으로 확대되었고, 그들은 1969년 경구 복용량을 크게 늘린 라스카상을 수상했다.[24][25]신경과 의사 올리버 색스는 그의 1973년 저서 Awakenings에서 뇌염 무기력증 환자들에게 이 치료법을 설명했는데, 이 책은 1990년 동명의 영화가 그 바탕이 되었다.L-dopa를 사용한 치료로 인한 파킨슨병 환자의 개선을 보고하는 첫 번째 연구는 [26]1968년에 발표되었다.

2001년 노벨 화학상은 또한 l-DOPA와 관련이 있었습니다: 노벨 위원회는 키랄 촉매 수소화 반응에 대한 그의 연구로 인해 노벨상의 1/4을 윌리엄 S. 놀스에게 수여했습니다. 이 중 가장 유명한 예는 l-DOPA의 [27][28][29]합성에 사용되었습니다.

C-대칭2 디포스핀에 의한 수소화를 통한 l-DOPA 합성.

영양 보조 식품

L-DOPA를 함유한 허브 추출물을 사용할 수 있습니다. 고수익 소스에는 Mucuna Pruriens(벨벳빈)[30]와 Vicia faba(브로드빈)가 포함되며, 다른 소스에는 Panera, Piliostigma, Cassia, Canavalia,[31] Dalbergia가 포함됩니다.

해양 접착

L-DOPA는 [32][33]홍합에서 발견되는 것과 같은 해양 접착 단백질의 형성에 중요한 화합물이다.L-DOPA는 이러한 단백질의 내수성과 빠른 경화능력에 책임이 있는 것으로 생각됩니다.또한 L-DOPA는 오염방지 폴리머를 감수성 [34]기질에 결합함으로써 표면이 오염되는 것을 방지하기 위해 사용될 수 있습니다.L-DOPA의 다용도 화학은 나노 [35]기술에 이용될 수 있다.예를 들어 DOPA 함유 자가조립 펩타이드는 기능성 나노구조, 접착제 및 [36][37][38][39]겔을 형성하는 것으로 밝혀졌다.

조사.

노화에 따른 황반변성

2015년, L-DOPA를 복용한 환자와 복용하지 않은 환자 사이의 연령 관련 황반변성(AMD) 발생률을 비교한 소급 분석 결과, 이 약은 AMD의 발병 시기를 약 8년 지연시켰다.저자들은 건식 AMD와 [40][non-primary source needed]습식 AMD 모두에서 상당한 효과를 얻었다고 말한다.

「 」를 참조해 주세요.

참조

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외부 링크

  • "Levodopa". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.