아데닐시클라아제

Adenylyl cyclase
아데닐시클라아제
1pk0.jpg
아데닐레이트 사이클라아제(칼모둘린 민감성) 트리머, 바실러스 무연산염
에피네프린은 이단성 G 단백질과 결합하는 수용체를 묶는다. G단백질은 ATP를 cAMP로 변환하는 아데닐 사이클라아제와 연관시켜 신호를 전파한다.[1]
식별자
EC 번호4.6.1.1
CAS 번호.9012-42-4
데이터베이스
인텐츠IntEnz 뷰
브렌다브렌다 입력
엑스퍼시나이스자이메 뷰
케그KEG 입력
메타사이크대사통로
프리암프로필
PDB 구조RCSB PDB PDBe PDBsum
진 온톨로지아미고 / 퀵고

아데닐시클레이아제(EC 4.6.1.1, 흔히 아데닐시클레이아제와 아데닐산시클레이아제로도 알려져 있으며, 약칭 AC)는 기본적으로 모든 세포에서 주요 규제 역할을 하는 효소다.[2] 그것은 가장 다혈질적으로 알려진 효소다. 여섯 개의 뚜렷한 등급이 설명되어 있는데, 모두 같은 반응을 촉진하지만, 알려진 염기서열이나 구조적인 호몰로학이 없는 관계없는 유전자 집단을 나타낸다.[3] 아데닐리엘 사이클라스의 가장 잘 알려진 등급은 클래스 III 또는 AC-III이다(로마 숫자는 클래스에 사용된다). AC-III는 진핵생물에서 광범위하게 발생하며 많은 인체 조직에서 중요한 역할을 한다.[4]

모든 종류의 아데닐 사이클라아제는 아데노신 3인산염(ATP)을 3',5' 주기성 AMP(cAMP) 및 화인산염으로의 변환을 촉진한다.[4] 마그네슘 이온은 일반적으로 요구되며 효소 메커니즘에 밀접하게 관여하는 것으로 보인다. 그런 다음 AC에 의해 생성된 cAMP는 전사 인자, 효소(예: cAMP 종속 키나제) 또는 이온 전달체 중 하나를 통해 특정 cAMP 결합 단백질을 통해 규제 신호의 역할을 한다.

아데닐 사이클라아제는 ATP를 3',5' 주기 AMP로 변환하는 데 촉매 작용을 한다.

반

1급

아데닐레이트 사이클라아제, 클래스 I
식별자
기호아데닐레이트_사이클로
PfamPF01295
인터프로IPR000274
프로사이트PDOC00837

아데닐리클 사이클라인의 첫 번째 등급은 대장균을 포함한 많은 박테리아에서 발생한다(CyaA P00936[클래스 II 효소와 무관]).[4] 이것이 특징지어지는 최초의 AC 등급이었다. 포도당을 박탈당한 대장균은 다른 당을 수입하고 대사시키는 유전자의 발현을 활성화하는 내부 신호 역할을 하는 cAMP를 생성하는 것으로 관찰되었다. cAMP는 CAP라고도 하는 전사 계수 CRP를 결합하여 이러한 효과를 발휘한다. 클래스 I AC는 포도당 수치를 간접적으로 감지하는 규제 영역(약 50kDa)이 큰 세포질 효소(약 100kDa)이다. 2012년 현재, 클래스 I AC에 사용할 수 있는 결정 구조는 없다.

이 세분류에 대해 몇 가지 간접 구조 정보를 이용할 수 있다. N단자 절반은 촉매 부분이며, 두 개의2+ Mg 이온이 필요한 것으로 알려져 있다. S103, S113, D114, D116 및 W118은 절대적으로 필수적인 5개의 잔류물이다. 등급 I 촉매 도메인(Pfam PF12633)은 DNA 중합효소 베타(Pfam PF18765)의 팜 영역과 동일한 슈퍼 패밀리(Pfam CL0260)에 속한다. 그 순서를 관련 고고학적 CCA tRNA 뉴클레오티딜전달효소(PDB: 1R89)에 맞추어 구조물에 정렬하면 resid-인산염 결합, 구조적 안정화, 금속 이온 결합을 위한 DxD 모티브 및 최종 리보스 결합 등 특정 기능에 잔류물을 할당할 수 있다.[5]

클래스 II

이러한 아데닐리클 사이클라인은 바실러스 무연산염, 보르데텔라 백일해성, 녹농균, 비브리오패혈증 등 병원성 세균이 감염 시 분비하는 독소다.[6] 이 박테리아는 또한 AC-II가 숙주 세포로 들어갈 수 있는 단백질을 분비하는데, 여기서 외생적인 AC 활동은 정상적인 세포 과정을 저해한다. 2급 AC의 유전자는 cyaA로 알려져 있는데 그 중 하나는 탄저균 독소다. 몇몇 결정 구조는 AC-II 효소로 알려져 있다.[7][8][9]

3급

아데닐시클라아제 클래스-3/guallyl시클라아제
식별자
기호구아닐레이트_사이크
PfamPF00211
Pfam 씨CL0276
인터프로IPR001054
스마트SM00044
프로사이트PS50125
SCOP21tl7 / SCOPe / SUPFAM
TCDB8.A.85
OPM 슈퍼 패밀리546
OPM단백질6r3q

이러한 아데닐릴 사이클로들은 인간 건강에 중요한 역할을 하기 때문에 광범위한 연구를 바탕으로 가장 친숙하다. 그들은 또한 일부 박테리아에서 발견되는데, 특히 병원체 발생에 중요한 역할을 하는 것으로 보이는 마이코박테리움 결핵에서도 발견된다. 대부분의 AC-III는 세포 밖의 신호를 세포 내 반응으로 변환하는 데 관여하는 일체형 막 단백질이다. 아드레날린이 인간의 간에서 AC-III의 핵심 역할을 발견한 공로로 1971년 서덜랜드 백작에게 노벨상이 수여되었는데, 아드레날린이 간접적으로 AC를 자극하여 "전투나 비행" 반응에서 저장된 에너지를 동원한다. 아드레날린의 효과는 G단백질 신호 캐스케이드를 통해 세포 밖에서 세포막을 가로질러 화학적 신호를 세포 내부(사이토플라즘)로 전달한다. 외부 신호(이 경우, 아드레날린)는 수용체에 결합되어 신호를 G단백질에 전달하며, 이 신호는 아데노신 3인산염(adenosine triphosphate, cAMP)을 순환 아데노신 모노인산염(cylic adenosine monophosphate, cAMP)으로 변환하여 신호를 전송한다. cAMP는 제2 메신저로 알려져 있다.[10]

주기성 AMP는 진핵 신호 전도에 중요한 분자로, 이른바 제2의 메신저다. 아데닐 사이클라인은 G단백질에 의해 활성화되거나 억제되는 경우가 많으며, 이는 막 수용체와 결합되어 호르몬이나 다른 자극에 반응할 수 있다.[11] 아데닐시클라아제의 활성화에 이어, 결과 cAMP는 단백질 키나아제 A, 주기성 뉴클레오티드 이온 채널과 같은 다른 단백질과 상호작용하고 조절함으로써 제2의 메신저 역할을 한다.[11]

광활성 아데닐 사이클라아제(PAC)는 유글레나 그라실리스에서 발견되었으며 유전자 조작을 통해 다른 유기체에서도 발현될 수 있다. PAC가 들어 있는 셀에 푸른 빛을 비추면 활성화되며 ATP에서 cAMP로의 전환 속도를 갑자기 높인다. 이것은 신경과학 연구자들에게 유용한 기법이다. 왜냐하면 신경과학은 신경세포 내 cAMP의 수치를 빠르게 증가시키고, 신경활동의 증가가 유기체의 행동에 미치는 영향을 연구할 수 있기 때문이다.[12] 녹색등 활성 로도신 아데닐 시클라아제(CaRhAC)는 최근 로도신 구아닐 시클라아제의 핵코타이드 결합 주머니를 개조해 설계했다.

구조

아데닐 사이클라아제의 구조

대부분의 3등급 아데닐리엘 사이클은 12개의 트랜섬브레인 세그먼트를 가진 트랜스엠브레인 단백질이다. 단백질은 6개의 투과성 분절, 그 다음 C1 세포질 분절, 그 다음 또 다른 6개의 막 분절, 그리고 그 다음 C2라는 두 번째 세포질 분절 분절로 구성된다. 기능을 위한 중요한 부분은 N-terminus와 C1과 C2 영역이다. C1a와 C2a 하위 도메인은 동질적이며 활성 사이트를 형성하는 분자 내 '디머'를 형성한다. 마이코박테리움 결핵과 그 밖의 많은 세균 사례에서 AC-III 폴리펩타이드의 길이는 절반밖에 되지 않아 하나의 6-transmbrane 도메인과 세포질 영역으로 구성되지만, 이 중 2개는 두 개의 활성 부위가 있는 포유류 건축물과 유사한 기능성 호모디머를 형성한다. 비동물 등급 III AC에서 촉매 세포질 영역은 다른 (투과되지 않는) 영역과 연관되어 보인다.[13]

클래스 III adenylyl cyclase 도메인은 4개의 하위 패밀리로 추가로 나눌 수 있으며, 클래스 IIIa ~ IIId라고 불린다. 동물 막으로 묶인 AC는 등급 IIIa에 속한다.[13]: 1087

메커니즘

반응은 C1의 두 아스파레이트 잔류물에 조정된 두 개의 금속 공동 인자(Mg 또는 Mn)로 발생한다. 그들은 ATP의 α-인스포릴 그룹에 대해 리보스의 3'-OH 그룹의 핵포실 공격을 수행한다. C2에 있는 두 개의 리신과 아스파테 잔여물은 기질에 대해 GTP를 통해 ATP를 선택하므로 효소가 guanyl cyclase가 아니다. C2의 아르기닌과 아스파라긴 잔여물 한 쌍이 전환 상태를 안정시킨다. 많은 단백질에서, 이러한 잔류물은 그럼에도 불구하고 아데닐 사이클라아제 활동을 유지하면서 변이된다.[13]

종류들

포유류에는 아데닐 사이클로어의 알려진 등소 형태가 10개 있다.

이것들은 단순히 AC1, AC2 등으로도 불리기도 하며, 다소 혼란스러울 정도로, 때로는 로마 숫자들이 전체 AC 등급 III에 속하는 이러한 등소형식에 사용되기도 한다. 그들은 주로 그들이 어떻게 조절되는지에 따라 다르며, 포유류 발달 전반에 걸쳐 다양한 조직에서 다르게 표현된다.

규정

아데닐시클라아제는 G단백질에 의해 조절되는데, 단수형 또는 이형성형에서 발견될 수 있으며, 3개의 서브유닛으로 구성되어 있다.[2][3][4] 아데닐시클라아제 활성은 이질성 G단백질에 의해 조절된다.[2][3][4] 비활성 또는 억제 형태는 복합체가 알파, 베타 및 감마 하위 단위로 구성될 때 존재하며, GDP는 알파 하위 단위에 바인딩된다.[2][4] 리간드가 활성화되기 위해서는 리간드가 수용체에 묶여서 순응적인 변화를 일으켜야 한다.[2] 이러한 순응적 변화는 알파 서브 유닛이 복합체로부터 분리되어 GTP에 구속되게 한다.[2] 이 G-알파-GTP 콤플렉스는 그 후 아데닐 사이클라아제에 결합되어 활성화와 cAMP의 방출을 유발한다.[2] 좋은 신호는 신호를 빨리 켜고 끄는 효소의 도움을 필요로 하기 때문에 아데닐 사이클라아제가 cAMP를 비활성화시키고 억제하는 메커니즘도 있어야 한다.[2] 활성 G-알파-GTP 콤플렉스의 비활성화는 알파 서브유닛에 위치한 GTPase의 고유 효소 활성으로 촉매되는 반응으로 인해 GTP 가수분해로 인해 빠르게 이루어진다.[2] 또한 다른 이소 형태별 [11]이펙터뿐만 아니라 포르스콜린에 의해 규제된다.

  • Isoforms I, III, VIII도 Ca2+/calmodulin에 의해 자극을 받는다.[11]
  • Isoforms V와 VI는 Ca에2+ 의해 Calmodulin 독립적으로 억제된다.[11]
  • Isoforms II, IV, IX는 G 단백질의 알파 서브 유닛에 의해 자극된다.[11]
  • Isoforms I, V, VI는 Gi에 의해 가장 명확하게 억제되는 반면, 다른 isoforms는 억제 G 단백질에 의한 이중 조절을 덜 보여준다.[11]
  • 가용성 AC(sAC)는 투과성 형태가 아니며 G 단백질이나 포스콜린에 의해 조절되지 않고 대신 중탄산염/pH 센서의 역할을 한다. 그것은 세포 내의 다양한 위치에 고정되어 있고 인산염과 함께 로컬 cAMP 신호 전달 도메인을 형성한다.[14]

뉴런에서 칼슘에 민감한 아데닐리엘 사이클라제는 칼슘 이온 통로 옆에 위치해 있어 Ca2+ 유입에 대한 반응 속도가 빨라 학습 과정에 중요한 역할을 한 것으로 의심받고 있다. 이는 아데닐리클 사이클이 우연 감지기라는 사실에 의해 뒷받침되는데, 이는 함께 발생하는 여러 다른 신호에 의해서만 작동된다는 것을 의미한다.[15] 말초 세포와 조직에서 아데닐 사이클라인은 특정한 수용체와 다른 신호 단백질을 가진 분자 복합체를 등소형별 방식으로 형성하는 것으로 나타난다.

함수

아데닐 사이클라아제는 기억 형성에 관여하여 우연의 일치 검출기 역할을 해왔다.[11][15][16][17][18]

4급

아데닐시클라아제 CyaB
식별자
기호키아비
인터프로IPR008173
Cath1YEM
SCOP22ACA / SCOPe / SUPFAM
CDDcd07890

AC-IV는 아에로모나스 수생필라 박테리아에서 처음 보고되었으며, 예르시니아 페스티스로부터 AC-IV의 구조가 보고되었다. 이것들은 AC 효소 종류 중 가장 작다; 예르시니아의 AC-IV(CyaB)는 알려진 규제 구성요소가 없는 19 kDa 서브유닛의 조광기(PDB: 2FJT)[19]이다. AC-IV는 CYTH(CyaB, thiamine triphosphatase)라고 불리는 mamalian tiamine-triphosphatase로 슈퍼 패밀리를 형성한다.[20]

클래스 V 및 VI

AC 클래스 6(DUF3095)
식별자
기호DUF3095
PfamPF11294
인터프로IPR021445
접촉 예측

이러한 형태의 AC는 특정 박테리아(각각 Prevotella ruminicola O68902 및 Rhizobium etli Q8KY20)에서 보고되었으며 광범위하게 특징지어지지 않았다.[21] 6급에 속하는 것으로 알려진 몇 명의 추가 회원(Pfam에서는 약 400명)이 있다. 등급 VI 효소는 등급 III의 것과 유사한 촉매 코어를 가지고 있다.[22]

추가 이미지

참조

  1. ^ "PDB101: Molecule of the Month: G Proteins". RCSB: PDB-101. Retrieved 24 August 2020.
  2. ^ a b c d e f g h i Hancock, John (2010). Cell Signaling. pp. 189–195.
  3. ^ a b c Sadana R, Dessauer CW (February 2009). "Physiological roles for G protein-regulated adenylyl cyclase isoforms: insights from knockout and overexpression studies". Neuro-Signals. 17 (1): 5–22. doi:10.1159/000166277. PMC 2790773. PMID 18948702.
  4. ^ a b c d e f Zhang G, Liu Y, Ruoho AE, Hurley JH (March 1997). "Structure of the adenylyl cyclase catalytic core". Nature. 386 (6622): 247–53. Bibcode:1997Natur.386..247Z. doi:10.1038/386247a0. PMID 9069282. S2CID 4329051.
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  6. ^ Ahuja N, Kumar P, Bhatnagar R (2004). "The adenylate cyclase toxins". Critical Reviews in Microbiology. 30 (3): 187–96. doi:10.1080/10408410490468795. PMID 15490970. S2CID 23893594.
  7. ^ Khanppnavar B, Datta S (September 2018). "Crystal structure and substrate specificity of ExoY, a unique T3SS mediated secreted nucleotidyl cyclase toxin from Pseudomonas aeruginosa". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects. 1862 (9): 2090–2103. doi:10.1016/j.bbagen.2018.05.021. PMID 29859257.
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  9. ^ Drum CL, Yan SZ, Bard J, Shen YQ, Lu D, Soelaiman S, Grabarek Z, Bohm A, Tang WJ (January 2002). "Structural basis for the activation of anthrax adenylyl cyclase exotoxin by calmodulin". Nature. 415 (6870): 396–402. Bibcode:2002Natur.415..396D. doi:10.1038/415396a. PMID 11807546. S2CID 773562.
  10. ^ Reece J, Campbell N (2002). Biology. San Francisco: Benjamin Cummings. pp. 207. ISBN 978-0-8053-6624-2.
  11. ^ a b c d e f g h Hanoune J, Defer N (April 2001). "Regulation and role of adenylyl cyclase isoforms". Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 41 (1): 145–74. doi:10.1146/annurev.pharmtox.41.1.145. PMID 11264454.
  12. ^ Schröder-Lang S, Schwärzel M, Seifert R, Strünker T, Kateriya S, Looser J, Watanabe M, Kaupp UB, Hegemann P, Nagel G (January 2007). "Fast manipulation of cellular cAMP level by light in vivo" (PDF). Nature Methods. 4 (1): 39–42. doi:10.1038/nmeth975. PMID 17128267. S2CID 10616442.
  13. ^ a b c Linder JU, Schultz JE (December 2003). "The class III adenylyl cyclases: multi-purpose signalling modules". Cellular Signalling. 15 (12): 1081–9. doi:10.1016/s0898-6568(03)00130-x. PMID 14575863.
  14. ^ Rahman, N; Buck, J; Levin, LR (2013). "pH sensing via bicarbonate-regulated "soluble" adenylyl cyclase (sAC)". Front Physiol. 4: 343. doi:10.3389/fphys.2013.00343. PMC 3838963. PMID 24324443.
  15. ^ a b Hogan DA, Muhlschlegel FA (December 2011). "Candida albicans developmental regulation: adenylyl cyclase as a coincidence detector of parallel signals". Current Opinion in Microbiology. 14 (6): 682–6. doi:10.1016/j.mib.2011.09.014. PMID 22014725.
  16. ^ Willoughby D, Cooper DM (July 2007). "Organization and Ca2+ regulation of adenylyl cyclases in cAMP microdomains". Physiological Reviews. 87 (3): 965–1010. CiteSeerX 10.1.1.336.3746. doi:10.1152/physrev.00049.2006. PMID 17615394.
  17. ^ Mons N, Guillou JL, Jaffard R (April 1999). "The role of Ca2+/calmodulin-stimulable adenylyl cyclases as molecular coincidence detectors in memory formation". Cellular and Molecular Life Sciences. 55 (4): 525–33. doi:10.1007/s000180050311. PMID 10357223. S2CID 10849274.
  18. ^ Neve KA, Seamans JK, Trantham-Davidson H (August 2004). "Dopamine receptor signaling". Journal of Receptor and Signal Transduction Research. 24 (3): 165–205. CiteSeerX 10.1.1.465.5011. doi:10.1081/RRS-200029981. PMID 15521361. S2CID 12407397.
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  21. ^ Cotta MA, Whitehead TR, Wheeler MB (July 1998). "Identification of a novel adenylate cyclase in the ruminal anaerobe, Prevotella ruminicola D31d". FEMS Microbiology Letters. 164 (2): 257–60. doi:10.1111/j.1574-6968.1998.tb13095.x. PMID 9682474. 젠뱅크 AF056932.
  22. ^ Téllez-Sosa J, Soberón N, Vega-Segura A, Torres-Márquez ME, Cevallos MA (July 2002). "The Rhizobium etli cyaC product: characterization of a novel adenylate cyclase class". Journal of Bacteriology. 184 (13): 3560–8. doi:10.1128/jb.184.13.3560-3568.2002. PMC 135151. PMID 12057950. GenBank AF299113.

추가 읽기

  • Sodeman W, Sodeman T (2005). "Physiologic- and Adenylate Cyclase-Coupled Beta-Adrenergic Receptors". Sodeman's Pathologic Physiology: Mechanisms of Disease. W B Saunders Co. pp. 143–145. ISBN 978-0721610108.

외부 링크