STAT2

STAT2
STAT2
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스STAT2, ISGF-3, P113, STAT113, IMD44, 신호 변환기 및 전사 2, PTORCH3 활성화기
외부 IDOMIM: 600556 MGI: 103039 HomoloGene: 3952 GeneCard: STAT2
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

6773

20847

앙상블

ENSG00000170581

ENSMUSG000040033

유니프로트

P52630

Q9WVL2

RefSeq(mRNA)

NM_0963

RefSeq(단백질)

NP_005410
NP_938146

없음

장소(UCSC)Chr 12: 56.34 ~56.36 MbChr 10: 128.11 ~128.13 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

전사2의 신호변환기 및 활성화제는 STAT2 [5][6]유전자에 의해 인체 내에서 부호화되는 단백질이다.STAT 단백질 패밀리의 일원입니다.이 단백질은 I형 간섭체(IFN)[7]의 생물학적 반응에 매우 중요합니다.생쥐와 사람 사이의 STAT2 시퀀스 동일성은 68%[8]에 불과하다.

기능.

이 유전자에 의해 암호화된 단백질은 STAT 단백질 패밀리의 구성원이다.사이토카인과 성장 인자에 반응하여, STAT 패밀리 구성원은 수용체와 관련된 키나아제에 의해 인산화되고, 그들이 전사 활성제로 작용하는 세포핵으로 전이되는 호모 또는 헤테로디머를 형성한다.IFN에 반응하여 이 단백질은 STAT1 및 IFN 조절인자 패밀리 단백질 p48(IRF9)과 복합체를 형성하고 ISGF-3(IFN 자극유전자 인자-3)을 형성하며, 이 단백질은 트랜스활성제로서 작용하지만 DNA를 [9]직접 결합하는 능력은 결여되어 있다.ISGF-3은 IFN 자극 반응 요소(ISRE)를 통해 유전자의 활성화를 진행한다.ISRE 구동 유전자는 Ly-6C, 이중가닥 RNA인산화효소(PKR), 2'~5'올리고아데닐산합성효소(OAS), MX 및 잠재적으로 MHC 클래스 [10]I를 포함한다.전사 어댑터 P300/CBP(EP300/CREBP)는 아데노바이러스에 [6]의한 IFN-alpha 반응을 차단하는 과정에 관여하는 것으로 생각되는 이 단백질과 특이적으로 상호작용하는 것으로 나타났다.

STAT2 녹아웃 마우스는 I형 IFN에 반응하지 않으며 바이러스 감염에 매우 취약하다.이들은 타입 I IFN 자동분비 루프의 상실과 대식세포 및 T세포 응답의 몇 가지 결함을 나타낸다.Stat2-- 세포는 IFN-α에 [7]대한 생물학적 반응의 차이를 보인다.

상호 작용

STAT2는 다음과 상호작용하는 것으로 나타났습니다.

STAT2 결핍

녹아웃 마우스

더블 녹아웃 STAT2 마우스에서는 인플루엔자-박테리아 초감염 중 대식세포를 공존하는 M1, M2, M1/M2의 증식 증가가 관찰된다.혼합 M1/M2 표현형을 발현하는 폐대식세포가 인플루엔자-세균 초감염 시 세균제어를 촉진함을 시사하는 IFN-γ(M1)와 Arginase-1(M2)의 중화 작용에 의해 균 클리어런스도 저하되었다.따라서 STAT2 시그널링은 대식세포 활성화 억제 및 인플루엔자 세균 초감염 [23]시 세균 제어와 관련이 있다.이 마우스들은 발달상의 결함을 보이지 않는다.Vesicular stromatitis Indiana virus(VSV) 모델의 녹아웃 STAT2 및 더블 녹아웃 STAT 마우스는 야생형(WT)[24]보다 최소 10배 더 많은 바이러스 플라크 형성 단위를 생성한다. IFN-α 전처리는 WT 및+/- STAT2 세포에서 보호를 제공하지만 이중 녹아웃 STAT2 세포에서는 제공하지 않는다.IFN-γ 전처리는 VSV [25]감염 중 항바이러스 반응을 보이지 않았다.이 결과는 STAT2 녹아웃 [7]생쥐의 세포에서 STAT1의 감소된 수치로 설명할 수 있다.또한 더블 녹아웃 STAT2 마우스는 대조군 마우스보다 마우스 사이토메갈로바이러스(MCMV), 중증열 혈소판감소증후군 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 뎅기열 바이러스(DNV) 및 지카 바이러스에 더 민감하며,[26][27][28][29] 이는 STAT2가 마우스에서의 바이러스 복제 억제에 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다.

인간상염색체 열성(AR) STAT2 결핍증

AR STAT2 결핍은 두 형제자매에서 처음으로 관찰되었습니다.홍역-멀프-풍진 예방접종 후 한 형제자매는 파종성 백신-스트레인 홍역(MMR)이 발병했으나 회복됐고 둘째 형제자매는 원발성 면역결핍 장애로 바이러스 감염으로 유아기에 사망했다.그 결과 형제자매는 STAT2 유전자 발현 부재에 대해 호모 접합을 보였다.AR STAT2 결핍 환자는 중요한 스플라이스 부위에 치환을 가져오는 돌연변이를 가지고 있으며, 이는 결함 스플라이싱 및 조기 정지 코돈으로 이어져 간섭자 자극 유전자의 발현 상실로 이어진다.대표적인 임상 표현형은 생감쇠형 MMR 백신을 접종한 후 전파성 감염이다.일부 환자들은 또한 유아기에 RSV, 노로바이러스, 콕사키바이러스, 아데노바이러스 또는 엔테로바이러스 감염과 같은 심각한 질병이 시작되었다.환자 중 한 명은 EBV에 의한 1차 감염 후 CNS에 걸렸다.말초혈액과 뇌척수액에서 EBV 억제는 I형 간섭신호가 EBV에 [30]대한 초기 면역반응에 중요한 역할을 하기 때문에 지연되었다.이후 3년 동안 PCR 테스트에서 혈액 및 뇌척수액에서 지속적인 EBV가 검출되었으며, 항EBV IgG 및 VZV 감염은 극소수 환자에서도 심각했다.바이러스 감염은 정맥내 면역글로불린(IVIG)을 다량 투여하여 치료되었으며, 이후 환자는 회복되어 24시간 내에 마비되었다.IVIG는 항염증 효과가 있으며 수동 면역이 진행 중인 바이러스 감염을 조절하는 데 도움을 줄 수 있다고 제안합니다.따라서, 매달 IgG 치료는 적응 면역 시스템이 충분히 발달할 때까지 소아기 동안 STAT2 결핍이 있는 패티엠에게 유익할 수 있다.5세부터 바이러스 감염의 빈도와 심각도가 감소했고 10세부터 환자들은 대부분 모든 약물치료를 받지 않았다.일반적으로 STAT2 결핍 환자는 적응 면역이나 발달 이상에 특정한 결함이 없는 비교적 건강한 편이다.이러한 연구결과는 I형 IFN 시그널링 트로프 ISGF3가 대부분의 일반적인 소아 바이러스 병원균에 대한 숙주 방어에 필수적이지 않다는 것을 보여준다.선천적 IFN 반응이 심각하게 결함이 있고 일부 바이러스 감염에 대한 명백한 민감성에도 불구하고, STAT2 결핍자는 비교적 건강한 삶을 [31]살 수 있다.또한 3명의 환자에서 치명적인 조기 자가 염증의 기초가 되는 STAT2 기능의 향상을 초래하는 호모 접합 STAT2 미스센스 돌연변이(R148W/Q)가 보고되었다.이 돌연변이는 돌연변이된 STAT2가 유비퀴틴 특이 펩티드가수분해효소 1(USP18)에 결손되어 지속적 I IFN 반응을 유발한다. USP18은 음의 자동피드백 루프에서 필수적이며, USP18은 IFNAR1에 [32]대한 JAK1의 결합을 입체적으로 방해한다.따라서 완전한 AR STAT2 결핍은 일반적으로 파종성 LAV 감염과 재발성 자연 바이러스 감염을 일으킨다.몇몇 바이러스 감염과 복잡한 홍역 백신 질환에 [33]대한 침투는 완전하지 않다.이러한 관찰에 따르면 AR STAT2 결핍의 표현형은 무증상(건강한 성인)에서 치명적(바이러스성 질병 참사로 인한 유아 사망)까지 다양할 수 있다.표현형은 인간 완전 AR STAT1 결핍증보다는 덜 심각하지만 IFNAR1 또는 IFNAR2 결핍증보다는 더 심각하다.인간의 표현형은 쥐보다 덜 심각하다.

레퍼런스

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리즈 89: ENSG00000170581 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리즈 89: ENSMUSG000040033 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ Yan R, Qureshi S, Zhong Z, Wen Z, Darnell JE (February 1995). "The genomic structure of the STAT genes: multiple exons in coincident sites in Stat1 and Stat2". Nucleic Acids Research. 23 (3): 459–63. doi:10.1093/nar/23.3.459. PMC 306697. PMID 7885841.
  6. ^ a b "Entrez Gene: STAT2 signal transducer and activator of transcription 2, 113kDa".
  7. ^ a b c Park C, Li S, Cha E, Schindler C (December 2000). "Immune response in Stat2 knockout mice". Immunity. 13 (6): 795–804. doi:10.1016/S1074-7613(00)00077-7. PMID 11163195.
  8. ^ Park C, Lecomte MJ, Schindler C (November 1999). "Murine Stat2 is uncharacteristically divergent". Nucleic Acids Research. 27 (21): 4191–9. doi:10.1093/nar/27.21.4191. PMC 148693. PMID 10518610.
  9. ^ Schindler C, Strehlow I (1999). Cytokines and STAT signaling. Advances in Pharmacology. Vol. 47. pp. 113–74. doi:10.1016/s1054-3589(08)60111-8. ISBN 9780120329489. PMID 10582086.
  10. ^ Lee CK, Gimeno R, Levy DE (November 1999). "Differential regulation of constitutive major histocompatibility complex class I expression in T and B lymphocytes". The Journal of Experimental Medicine. 190 (10): 1451–64. doi:10.1084/jem.190.10.1451. PMC 2195695. PMID 10562320.
  11. ^ Bhattacharya S, Eckner R, Grossman S, Oldread E, Arany Z, D'Andrea A, Livingston DM (September 1996). "Cooperation of Stat2 and p300/CBP in signalling induced by interferon-alpha". Nature. 383 (6598): 344–7. Bibcode:1996Natur.383..344B. doi:10.1038/383344a0. PMID 8848048. S2CID 4306588.
  12. ^ a b Li X, Leung S, Kerr IM, Stark GR (April 1997). "Functional subdomains of STAT2 required for preassociation with the alpha interferon receptor and for signaling". Molecular and Cellular Biology. 17 (4): 2048–56. doi:10.1128/mcb.17.4.2048. PMC 232052. PMID 9121453.
  13. ^ Uddin S, Chamdin A, Platanias LC (October 1995). "Interaction of the transcriptional activator Stat-2 with the type I interferon receptor". The Journal of Biological Chemistry. 270 (42): 24627–30. doi:10.1074/jbc.270.42.24627. PMID 7559568.
  14. ^ Yan H, Krishnan K, Greenlund AC, Gupta S, Lim JT, Schreiber RD, et al. (March 1996). "Phosphorylated interferon-alpha receptor 1 subunit (IFNaR1) acts as a docking site for the latent form of the 113 kDa STAT2 protein". The EMBO Journal. 15 (5): 1064–74. doi:10.1002/j.1460-2075.1996.tb00444.x. PMC 450004. PMID 8605876.
  15. ^ Nguyen VP, Saleh AZ, Arch AE, Yan H, Piazza F, Kim J, Krolewski JJ (March 2002). "Stat2 binding to the interferon-alpha receptor 2 subunit is not required for interferon-alpha signaling". The Journal of Biological Chemistry. 277 (12): 9713–21. doi:10.1074/jbc.M111161200. PMID 11786546.
  16. ^ Horvath CM, Stark GR, Kerr IM, Darnell JE (December 1996). "Interactions between STAT and non-STAT proteins in the interferon-stimulated gene factor 3 transcription complex". Molecular and Cellular Biology. 16 (12): 6957–64. doi:10.1128/mcb.16.12.6957. PMC 231699. PMID 8943351.
  17. ^ Martinez-Moczygemba M, Gutch MJ, French DL, Reich NC (August 1997). "Distinct STAT structure promotes interaction of STAT2 with the p48 subunit of the interferon-alpha-stimulated transcription factor ISGF3". The Journal of Biological Chemistry. 272 (32): 20070–6. doi:10.1074/jbc.272.32.20070. PMID 9242679.
  18. ^ Lau JF, Nusinzon I, Burakov D, Freedman LP, Horvath CM (January 2003). "Role of metazoan mediator proteins in interferon-responsive transcription". Molecular and Cellular Biology. 23 (2): 620–8. doi:10.1128/mcb.23.2.620-628.2003. PMC 151539. PMID 12509459.
  19. ^ Huang M, Qian F, Hu Y, Ang C, Li Z, Wen Z (October 2002). "Chromatin-remodelling factor BRG1 selectively activates a subset of interferon-alpha-inducible genes". Nature Cell Biology. 4 (10): 774–81. doi:10.1038/ncb855. PMID 12244326. S2CID 251794.
  20. ^ Li X, Leung S, Qureshi S, Darnell JE, Stark GR (March 1996). "Formation of STAT1-STAT2 heterodimers and their role in the activation of IRF-1 gene transcription by interferon-alpha". The Journal of Biological Chemistry. 271 (10): 5790–4. doi:10.1074/jbc.271.10.5790. PMID 8621447.
  21. ^ Dumler I, Kopmann A, Wagner K, Mayboroda OA, Jerke U, Dietz R, et al. (August 1999). "Urokinase induces activation and formation of Stat4 and Stat1-Stat2 complexes in human vascular smooth muscle cells". The Journal of Biological Chemistry. 274 (34): 24059–65. doi:10.1074/jbc.274.34.24059. PMID 10446176.
  22. ^ Fagerlund R, Mélen K, Kinnunen L, Julkunen I (August 2002). "Arginine/lysine-rich nuclear localization signals mediate interactions between dimeric STATs and importin alpha 5". The Journal of Biological Chemistry. 277 (33): 30072–8. doi:10.1074/jbc.M202943200. PMID 12048190.
  23. ^ Gopal R, Lee B, McHugh KJ, Rich HE, Ramanan K, Mandalapu S, et al. (2018-09-25). "STAT2 Signaling Regulates Macrophage Phenotype During Influenza and Bacterial Super-Infection". Frontiers in Immunology. 9: 2151. doi:10.3389/fimmu.2018.02151. PMC 6178135. PMID 30337919.
  24. ^ Farrar JD, Smith JD, Murphy TL, Leung S, Stark GR, Murphy KM (July 2000). "Selective loss of type I interferon-induced STAT4 activation caused by a minisatellite insertion in mouse Stat2". Nature Immunology. 1 (1): 65–9. doi:10.1038/76932. PMID 10881177. S2CID 38817062.
  25. ^ Takaoka A, Mitani Y, Suemori H, Sato M, Yokochi T, Noguchi S, et al. (June 2000). "Cross talk between interferon-gamma and -alpha/beta signaling components in caveolar membrane domains". Science. 288 (5475): 2357–60. Bibcode:2000Sci...288.2357T. doi:10.1126/science.288.5475.2357. PMID 10875919.
  26. ^ Jewell NA, Cline T, Mertz SE, Smirnov SV, Flaño E, Schindler C, et al. (November 2010). "Lambda interferon is the predominant interferon induced by influenza A virus infection in vivo". Journal of Virology. 84 (21): 11515–22. doi:10.1128/JVI.01703-09. PMC 2953143. PMID 20739515.
  27. ^ Ashour J, Morrison J, Laurent-Rolle M, Belicha-Villanueva A, Plumlee CR, Bernal-Rubio D, et al. (November 2010). "Mouse STAT2 restricts early dengue virus replication". Cell Host & Microbe. 8 (5): 410–21. doi:10.1016/j.chom.2010.10.007. PMC 3310429. PMID 21075352.
  28. ^ Tripathi S, Balasubramaniam VR, Brown JA, Mena I, Grant A, Bardina SV, et al. (March 2017). "A novel Zika virus mouse model reveals strain specific differences in virus pathogenesis and host inflammatory immune responses". PLOS Pathogens. 13 (3): e1006258. doi:10.1371/journal.ppat.1006258. PMC 5373643. PMID 28278235.
  29. ^ Yoshikawa R, Sakabe S, Urata S, Yasuda J (May 2019). "Species-Specific Pathogenicity of Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome Virus Is Determined by Anti-STAT2 Activity of NSs". Journal of Virology. 93 (10). doi:10.1128/JVI.02226-18. PMC 6498056. PMID 30814285.
  30. ^ Münz C (2014). "Dendritic cells during Epstein Barr virus infection". Frontiers in Microbiology. 5: 308. doi:10.3389/fmicb.2014.00308. PMC 4064564. PMID 24999343.
  31. ^ Hambleton S, Goodbourn S, Young DF, Dickinson P, Mohamad SM, Valappil M, et al. (February 2013). "STAT2 deficiency and susceptibility to viral illness in humans". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 110 (8): 3053–8. Bibcode:2013PNAS..110.3053H. doi:10.1073/pnas.1220098110. PMC 3581986. PMID 23391734.
  32. ^ Gruber C, Martin-Fernandez M, Ailal F, Qiu X, Taft J, Altman J, et al. (May 2020). "Homozygous STAT2 gain-of-function mutation by loss of USP18 activity in a patient with type I interferonopathy". The Journal of Experimental Medicine. 217 (5). doi:10.1084/jem.20192319. PMC 7201920. PMID 32092142.
  33. ^ Moens L, Van Eyck L, Jochmans D, Mitera T, Frans G, Bossuyt X, et al. (June 2017). "A novel kindred with inherited STAT2 deficiency and severe viral illness" (PDF). The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 139 (6): 1995–1997.e9. doi:10.1016/j.jaci.2016.10.033. PMID 28087227.

추가 정보

외부 링크

이 기사에는 미국 국립 의학 도서관(미국 국립 의학 도서관)의 공공 도메인 텍스트가 포함되어 있습니다.