성결정영역 Y단백질

Sex-determining region Y protein
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스리
SRY .png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스SRY, SRX1, SRXY1, TDF, TDY, 고환결정인자, 성별결정영역 Y, Y염색체의 성별결정영역 Y
외부 IDOMIM: 480000 MGI: 98660 HomoloGene: 48168 GeneCard: SRY
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

6736

21674

앙상블

ENSG00000184895

ENSMUSG000069036

유니프로트

Q05066

Q05738

RefSeq(mRNA)

NM_003140

NM_011564

RefSeq(단백질)

NP_003131

NP_035694

장소(UCSC)Chr Y: 2.79 ~2.79 MbChr Y: 2.66 ~2.66 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집
사람의 SRY 유전자는 Y 염색체의 짧은 팔(p)에 위치 11.2이다.

성별결정영역 Y단백질(SRY) 또는 고환결정인자(TDF)는 SRY 유전자에 의해 암호화되는 DNA결합단백질(유전자조절단백질/전사인자라고도 함)으로, 포유류(포유동물 및 유대동물)[5]에서 수컷의 성별결정 개시를 담당한다.SRY는 [6]Y염색체상의 인트론리스 성결정 유전자이다.이 유전자의 돌연변이는 개인의 표현형과 유전자형에 다양한 영향을 미치는 성 발달 장애의 범위를 이끈다.

TDF는 DNA 결합 단백질의 SOX(SRY-like box) 유전자군의 구성원이다.SF1 단백질과 복합하면 TDF는 다른 전사 인자, 특히 SOX9의 [7]상향 조절을 일으키는 전사 인자로 작용합니다.그 발현은 일차 성대의 발달을 유발하고, 나중에 정관 형태로 발달한다.이 코드들은 아직 분화되지 않은 생식선의 중심부에서 형성되어 고환으로 변한다.이제 유도된 고환의 레이디그 세포는 테스토스테론 분비를 시작하고 세르톨리 세포는 항뮬러 호르몬을 [8]생성한다.SRY 유전자 효과는 일반적으로 태아 형성 후 6-8주 후에 발생하며, 이는 남성의 여성 해부학적 구조적 성장을 억제한다.그것은 또한 지배적인 남성의 특징을 발달시키는 데에도 효과가 있다.

유전자 진화 및 조절

진화

SRY는 Sox [9][10]패밀리의 일원인 X염색체 결합 유전자 SOX3의 유전자 복제에서 발생할 수 있다.이 중복은 단조로운 사람들과 신자들 사이에 분열된 후에 일어났다.모노렘은 SRY가 없고 그들의 성염색체 중 일부는 조류 성염색체와 [11]상동성을 공유한다.SRY는 빠르게 진화하는 유전자이며, 성별 결정이 동물의 [12]왕국에서 고도로 보존된 현상이 아니기 때문에 그 조절을 연구하는 것은 어려웠다.성별 결정 과정에서 SRY를 사용하는 유대류와 태반 내에서도 SRY의 작용은 [10]종마다 다르다.유전자 배열 또한 변한다; 유전자의 핵심인 HMG 박스는 종 간에 보존되지만, 유전자의 다른 영역은 그렇지 않다.[10]SRY는 원래 Y [13]염색체에서 발생한 것으로 밝혀진 인간 Y 염색체 상의 4개의 유전자 중 하나이다.인간 Y염색체의 다른 유전자는 원래의 [13]Y염색체와 융합된 자가염색체에서 나왔다.

규정

SRY는 다른 모델 유기체의 성별 결정 유전자와 공통점이 거의 없기 때문에 생쥐가 연구에 활용할 수 있는 주요 모델 연구 유기체이다.포유동물 종 간에도 단백질 배열 보존이 거의 없기 때문에 그것의 조절을 이해하는 것은 더욱 복잡하다.생쥐와 다른 포유동물에서 보존된 유일한 그룹은 DNA 결합을 담당하는 HMG(High-Mobility Group) 박스 영역입니다.이 부위의 돌연변이는 이성이 생성되는 [14]성역전을 일으킨다.보존이 거의 없기 때문에 SRY 프로모터, 규제 요소 및 규제는 잘 이해되지 않습니다.관련된 포유동물 그룹 내에서는 번역 시작 사이트에서 업스트림의 최초 400~600 염기쌍 내에 호몰로지가 있습니다.인간 SRY 프로모터에 대한 체외 연구는 SRY 프로모터 기능을 위해 번역 시작 부위의 업스트림 최소 310 bp 영역이 필요하다는 것을 보여주었다.스테로이드 유발 인자 1(SF1), 특이성 단백질 1(Sp1 전사인자), 윌름스 종양 단백질 1(WT1)의 3가지 전사 인자가 인간 프로모터 배열에 결합하는 것이 SRY [14]발현에 영향을 미치는 것으로 나타났다.

프로모터 영역에는 규제 부위로 기능하는 -150 및 -13에 두 개의 Sp1 결합 부위가 있습니다.Sp1은 GC가 풍부한 컨센서스 서열을 결합하는 전사 인자로 SRY 결합 부위의 돌연변이는 유전자 전사를 90% 감소시킨다.SF1에 대한 연구는 덜 확실한 결과를 낳았다.SF1의 돌연변이는 성전환과 결실을 초래할 수 있으며 성선 발달이 불완전하다.그러나 SF1이 SR1 프로모터와 직접 [15]대화하는 방법은 명확하지 않습니다.프로모터 영역에는 ATG 코돈으로부터 -78 및 -87 bp에 두 개의 WT1 결합 부위가 있습니다.WT1은 4개의 C단자 아연 핑거와 N단자 Pro/Glu가 풍부한 영역을 가진 전사인자로 주로 활성화제로 기능합니다.아연 손가락의 돌연변이 또는 WT1의 비활성화로 인해 남성 생식선의 크기가 감소합니다.그 유전자의 결실은 완전한 성전환을 가져왔다.WT1이 SRY 업 레귤레이션에 어떻게 기능하는지는 명확하지 않지만, 일부 연구에 따르면 메시지 [15]처리를 안정화하는 데 도움이 된다고 합니다.그러나 WT1은 남성발달의 길항제 DAX1의 발현도 담당하기 때문에 X염색체 유전자 1에 대한 용량 감수성 성역전증 임계영역인 부신저형성증의 발현을 의미한다.마우스에서 DAX1의 추가 복사는 성전환으로 이어진다.DAX1이 어떻게 기능하는지는 명확하지 않으며, SRY 전사 불안정화 및 RNA 결합을 포함한 다양한 경로가 제안되어 왔다.DAX1이 SF1의 기능을 방해할 수 있다는 남성 발육 억제 연구 결과로부터 코어프레서를 [14]모집함으로써 SRY의 전사를 방해할 수 있다는 증거가 있다.

또한 GATA 결합단백질 4(GATA4)와 FOG2가 프로모터와 연계하여 SRY 활성화에 기여한다는 증거가 있다.이러한 단백질이 SRY 전사를 어떻게 조절하는지는 명확하지 않지만, FOG2 및 GATA4 돌연변이는 SRY [16]전사의 유의미한 수준을 가지고 있다.FOG는 DNA와 결합할 수 있는 아연 핑거 모티브를 가지고 있지만, FOG2와 SRY의 상호작용에 대한 증거는 없다.연구에 따르면 FOG2와 GATA4는 [17]활성화로 이어질 수 있는 뉴클레오솜 리모델링 단백질과 관련이 있다.

기능.

임신 기간 동안, 비뇨기성 능선을 따라 있는 원시 생식선의 세포는 2전위 상태에 있으며, 이는 그들이 남성 세포(Sertoli와 Leydig 세포) 또는 여성 세포(follicle 세포와 theca 세포)가 될 수 있는 능력을 가지고 있다는 것을 의미한다.TDF는 이러한 2포텐셜 세포가 분화 및 증식을 가능하게 하는 남성 특이적 전사 인자를 활성화함으로써 고환 분화를 시작한다.TDF는 SOX9를 업 레귤레이션함으로써 이를 실현합니다.SOX9는 TDF와 매우 유사한 DNA 결합 부위를 가진 전사 인자를 업 레귤레이션으로 하고, 이는 다시 SOX9의 업 레귤레이션으로 이어집니다.적절한 SOX9 수준에 도달하면 생식선의 2전위 세포가 Sertoli 세포로 분화되기 시작합니다.또한 TDF를 발현하는 세포는 계속 증식하여 원시 고환을 형성합니다.이것이 기본적인 일련의 사건들을 구성하지만, 성별 분화에 영향을 미치는 많은 요소들이 있기 때문에 이 간단한 검토는 신중하게 이루어져야 한다.

핵내 작용

TDF 단백질은 세 가지 주요 영역으로 구성됩니다.중앙 영역은 핵의 국재화 시퀀스를 포함하고 DNA 결합 도메인 역할을 하는 HMG(High-Mobility Group) 도메인을 포함합니다.C 말단 도메인은 보존된 구조가 없으며, N 말단 도메인은 DNA [15]결합을 강화하기 위해 인산화될 수 있다.이 과정은 핵 국재 신호 영역의 아세틸화에 의한 TDF의 핵 국재화로 시작되며, 이를 통해 β와 칼모듈린이 TDF에 결합되어 핵으로의 수입을 촉진할 수 있다.일단 핵, TDF 및 SF1(스테로이드 유발 인자 1, 또 다른 전사 조절자)이 복합되어 Sox9 유전자의 [7]고환 특이적 증강제인 TESCO(Testis-specific Enhancer of Sox9 core)에 결합하고, Sox9 유전자의 전사가 시작되는 부위 상류에 위치한 Sertoli 세포 전구체에 있는 Sox9 유전자의 고환 특이적 증강제이다.구체적으로는 TDF의 HMG 영역이 DNA 표적 배열의 작은 홈에 결합되어 DNA가 구부러지고 풀리는 원인이 된다.이 특별한 DNA "아키텍처"의 확립은 Sox9 [15]유전자의 전사를 용이하게 한다.서톨리 세포의 핵에서 SOX9은 Amh 유전자와 프로스타글란딘 D합성효소(Ptgds) 유전자를 직접 대상으로 한다.SOX9는 Amh 프로모터 부근의 인핸서에 결합해 Amh의 합성을 가능하게 하고, SOX9는 Ptgds 유전자에 결합해 프로스타글란딘 D2(PGD2)의 생성을 가능하게 한다.SOX9의 핵으로의 재진입은 PGD에 [18]의해2 수행되는 자동분비 또는 파라크린 시그널링에 의해 촉진된다.그 후 SOX9 단백질은 SOX9가 자체 전사 인자로 작용하여 대량의 SOX9를 [15]합성하는 양의 피드백 루프를 시작합니다.

SOX9 및 테스트의 차별화

SF1 단백질은 그 자체로 XX와 XY 두 전위 성선 세포 모두에서 SOX9 유전자의 최소 전사를 유도한다.단, SOX9의 TDF-SF1 복합체가 고환특이증강제(TESCO)에 결합하면 XY 생식선에서만 유전자의 유의한 상향조절이 이루어지며 XX 생식선에서의 전사는 무시할 수 있다.이 업 레귤레이션의 일부는 SOX9 자체에 의해 정의 피드백 루프를 통해 이루어집니다.TDF와 같이 SOX9는 SF1과 복합되어 TESCO 인핸서에 결합되어 XY 성선에서 SOX9가 더욱 발현됩니다.FGF9(섬유아세포증식인자9)와 PDG2(프로스타글란딘 D2)라는 다른 두 단백질도 이러한 상향 조절을 유지한다.정확한 경로는 완전히 이해되지 않지만, 테스트 [7]개발에 필요한 수준에서 SOX9을 지속적으로 표현하기 위해 필수적인 것으로 입증되었습니다.

SOX9과 TDF는 생식선 내의 지지 세포 전구체를 세르톨리 세포로 세포자율적으로 분화하는 역할을 하는 것으로 알려져 고환 발달의 시작이다.생식선 중앙에 있는 이러한 초기 Sertoli 세포는 발달하는 XY 생식선 전체에 퍼지는 FGF9의 [19]파동의 시작점이 되고 SOX9의 상향 조절을 통해 Sertoli 세포의 분화를 이끈다.SOX9과 TDF는 정확한 메커니즘이 [20]불분명하지만 고환 발달의 많은 후기 과정(레이디지 세포 분화, 성대 형성, 고환 특이 혈관 구조 형성 등)에 책임이 있는 것으로 여겨진다.그러나 SOX9은 PDG2의 존재 하에서 Amh(항뮬러 호르몬 암호화)에 직접 작용하며 XX 마우스 생식선에서 고환 형성을 유도할 수 있어 발육 [19]고환에 필수적이라는 것이 밝혀졌다.

SRY 장애가 성표현에 미치는 영향

배아는 고환 결정 인자가 남성 성 장기를 발달시키는 특정 발달 시점까지 유전적 성별에 관계없이 생식선적으로 동일하다.전형적인 남성 핵형은 XY형이고, 여성 핵형은 XX형입니다.단, SRY가 중요한 역할을 하는 경우는 예외가 있습니다.클라인펠터증후군을 가진 개인은 정상적인 Y염색체와 다중 X염색체를 물려받아 XXY의 핵형을 얻는다.이 사람들은 [21]남성으로 여겨진다.정자세포가 발달할 때 교차하는 동안 비정형 유전자 재조합은 표현형과 일치하지 않는 핵형을 초래할 수 있다.

대부분의 경우, 발달하는 정자 세포가 감수 분열 중에 교차할 때, SRY 유전자는 Y 염색체에 머무른다.SRY 유전자가 Y염색체에 머물지 않고 X염색체로 옮겨지면 고환발달은 더 이상 일어나지 않는다.이것은 XY 핵형과 여성 표현형으로 특징지어지는 스와이어 증후군으로 알려져 있다.이 증후군을 가진 사람들은 보통 자궁과 나팔관을 형성하지만 생식선은 기능을 하지 못한다.스위어 증후군 개인은 일반적으로 여성으로 길러지고 여성 [22]성 정체성을 가지고 있다.한편 XX남성증후군은 신체에 여성 염색체가 있고 SRY가 전위를 통해 그 중 하나에 부착될 때 발생한다.XX남성증후군은 여성 핵형이지만 남성의 신체적 [23]특징을 가지고 있다.이러한 증후군 중 하나를 가진 사람들은 지연된 사춘기, 불임, 그리고 그들이 동일시하는 이성의 성장 특징을 경험할 수 있다.XX남성증후군 발현자는 가슴이, 스와이어증후군은 얼굴에 털이 [22][24]나 있을 수 있다.

클라인펠터 증후군
  • 정상적인 Y염색체와 다중 X염색체를 물려받아 사람에게 XXY의 핵형을 부여한다.
  • 이런 사람은 남성으로 간주됩니다.
스와이어 증후군
  • SRY 유전자는 Y염색체에 머무르지 않고 X염색체로 옮겨져 고환발육이 더 이상 일어나지 않습니다
  • XY 핵형과 암컷 표현형으로 특징지어진다.
  • 보통 자궁관과 나팔관이 형성되지만 생식선은 기능을 하지 않습니다
XX 남성 증후군
  • 여성 염색체와 SRY가 전위를 통해 그 중 하나에 부착되는 신체로 특징지어진다.
  • 개인은 여성 유전자형을 가지고 있지만 남성의 신체적 특징

SRY의 유무는 일반적으로 고환 발생 여부를 결정하지만, [25]SRY의 기능에 영향을 미치는 다른 요인이 있다는 것이 제안되었다.따라서, SRY 유전자를 가지고 있지만, 여전히 여성으로 발달하는 개인들이 있는데, 이는 유전자 자체가 결함이거나 돌연변이이거나, 또는 기여 요인 중 하나가 [26]결함이 있기 때문이다.이는 XY, XXY 또는 XX SRY 양성 핵형을 보이는 개인에서 발생할 수 있습니다.

또한 XY를 넘어 SRY/TDF에 의존하는 다른 성별 결정 시스템은 배아 발달에서 SRY가 존재하거나 존재하지 않는 후에 발생하는 과정이다.일반 시스템에서 XY에 대한 SRY가 있으면 TDF가 수질을 활성화하여 생식선을 고환으로 발전시킵니다.테스토스테론이 생성되어 다른 남성 성징의 발달을 시작할 것이다.이에 비해 XX에 SRY가 존재하지 않으면 Y염색체가 없는 TDF가 부족해진다.TDF의 부족은 배아 생식선의 피질이 난소에서 발달하도록 할 것이고, 이는 에스트로겐을 생성하게 될 것이고, 다른 여성 [27]성징의 발달로 이어질 것입니다.

다른 질병에서의 역할

SRY는 안드로겐 수용체와 상호작용하는 것으로 나타났으며 XY 핵형을 가진 개인과 기능성 SRY 유전자는 기초 안드로겐 불감증 증후군(AIS)[28]에 의해 외형적으로 여성 표현형을 가질 수 있다.AIS를 가진 사람은 안드로겐 수용체 유전자의 결함으로 인해 안드로겐에 적절하게 반응할 수 없으며, 영향을 받은 사람은 AIS가 완전하거나 부분적으로 [29]나타날 수 있다.SRY는 또한 남성이 여성보다 정신분열증이나 파킨슨병 같은 도파민 관련 질병에 걸릴 확률이 높다는 사실과도 관련이 있다.SRY는 도파민의 농도를 조절하는 단백질을 암호화하는데, 도파민은 뇌에서 운동과 [30]조정을 조절하는 신호를 전달하는 신경전달물질이다.쥐를 대상으로 한 연구는 SRY 부호화 전사인자인 SOX10의 돌연변이가 [31]쥐의 우성 메가콜론의 상태와 관련이 있다는 것을 보여주었다.이 마우스 모델은 SRY와 히르슈스프룽병 또는 인간의 [31]선천성 메가콜론 사이의 연관성을 조사하기 위해 사용되고 있다.또한 SRY 부호화 전사 인자 SOX9와 캄포멜릭 이형성증([32]CD) 사이에는 연관성이 있다.이 잘못된 돌연변이는 결손 연골 형성, 즉 연골 형성 과정을 유발하며 골격 [33]CD로 나타난다.CD로 진단받은 46,XY 환자 중 2/3는 남녀 [32]성전환의 양이 변동합니다.

올림픽 심사에 사용

상세 정보:스포츠에서의 성검증명

이 발견의 가장 논란이 많은 용도 중 하나는 1992년 국제올림픽위원회가 시행한 제도로 올림픽 게임에서 성별 확인을 위한 수단이었다.1996년 하계 올림픽에서 SRY 유전자가 검출된 선수들은 모두 거짓 양성 판정을 받아 실격 처리되지 않았지만, SRY 유전자를 가진 선수들은 여자로 참가할 수 없었다.구체적으로, 이 게임들의 8명의 여성 참가자들(총 3387명 중)이 SRY 유전자를 가지고 있는 것으로 밝혀졌다.하지만, 그들의 유전적 상태에 대한 더 많은 조사 후에, 이 모든 운동선수들은 여성으로 확인되었고 경기에 참가할 수 있었다.이들 운동선수는 SRY 유전자를 가지고 있음에도 불구하고 부분적인 안드로겐 불감증 또는 완전한 안드로겐 불감증을 가지고 있는 것으로 밝혀져 표현형 [34]여성이 되었다.1990년대 후반, 미국의 많은 관련 전문 협회는 사용된 방법이 불확실하고 효과적이지 [35]못하다며 미국 의사협회를 포함하여 성별 검증을 없애야 한다고 요구했다.염색체 검사는 2000년 하계 올림픽을 [35][36][37]기점으로 없어졌지만 이후 호르몬 수치를 [38]기반으로 한 다른 형태의 검사가 이어졌다.

계속적인 조사

성별 결정, SRY 유전자, 그리고 TDF 단백질의 연구에서 지난 수십 년 동안 이루어진 진보에도 불구하고, 이러한 분야에서 우리의 이해를 증진시키기 위한 작업은 여전히 행해지고 있다.성별 결정 분자 네트워크에서 식별될 필요가 있는 요인들이 남아 있고, 다른 많은 인간의 성별 역행 사례와 관련된 염색체 변화는 여전히 알려져 있지 않다.과학자들은 다양한 발달 단계에서 생식기 능선 유전자의 마이크로어레이 스크리닝, 성역행 표현형에 대한 생쥐의 돌연변이 유발 스크리닝, 그리고 염색질 면역 [15]침전을 사용하여 전사 인자가 작용하는 유전자를 확인하는 등의 기술을 사용하여 추가적인 성별 결정 유전자를 계속 찾고 있다.

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레퍼런스

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