크레브

CREB
청정 재생 에너지 채권과 혼동해서는 안 된다.
CREB(위)는 DNA(아래)와 결합하고 유전자 발현을 조절할 수 있는 전사 인자입니다.

CREB-TF(CREB, cAMP 응답요소결합단백질)[1]는 세포전사인자이다.그것은 cAMP 반응 요소(CRE)라고 불리는 특정 DNA 배열에 결합하여 유전자의 [2]전사를 증가시키거나 감소시킨다.CREB는 1987년에 소마토스타틴 [3]유전자를 조절하는 cAMP 반응성 전사 인자로 처음 기술되었다.

CREB에 의해 전사가 조절되는 유전자는 c-fos, BDNF, 티로신 하이드록실화효소, 다수의 신경펩타이드(소마토스타틴, 엔케팔린, VGF, 코르티코트로핀 방출 호르몬)[2] 및 포유류의 순환시계에 관여하는 유전자(PER1, PER2).[4]

CREB는 구조 및 기능 면에서 CREM(cAMP 반응 요소 변조기) 및 ATF-1(전사인자-1 활성화) 단백질과 밀접한 관련이 있다.CREB 단백질은 인간을 포함한 많은 동물에서 발현된다.

CREB는 뇌에서 신경 가소성과 장기 기억 형성에 잘 문서화된 역할을 하며 [5]공간 기억 형성에 필수적인 것으로 나타났다.CREB의 하향 조절은 알츠하이머병의 [6]병리학과 관련이 있으며, CREB의 발현 증가는 알츠하이머병의 가능한 치료 대상으로 고려되고 있다.CREB는 또한 포유류의 광연습에 역할을 한다.

서브타입

다음 유전자는 CREB 또는 CREB 유사 단백질을 인코딩합니다.

구조.

CREB 단백질의 일반적인 구조.

CREB 단백질은 PKA를 포함한 다양한2+ 키나아제 및 세린133 [7]잔기에 대한 Ca/calmodulin 의존성 단백질 키나제로부터의 인산화로 활성화된다.활성화 시 CREB 단백질은 다른 전사공활성제를 모집하여 CRE 프로모터 5' 상류영역에 결합한다.소수성 류신 아미노산은 알파 나선의 안쪽 가장자리를 따라 위치합니다.이러한 류신 잔기는 이합체를 형성하는 또 다른 CREB 단백질의 류신 잔기에 단단히 결합한다.이 류신 잔류물의 사슬은 류신 지퍼 모티브를 형성합니다.단백질은 또한 DNA와의 결합을 용이하게 하는 마그네슘 이온을 가지고 있다.

cAMP 응답 요소

cAMP 반응 요소(CRE)는 고도로 보존된 뉴클레오티드 배열인 5'-TGACGTCA-3'을 포함하는 CREB에 대한 반응 요소이다. CRE 부위는 일반적으로 프로모터 또는 인핸서 [8]영역 내에서 유전자 상류에서 발견된다.인간 게놈에는 약 750,000개의 회문부위 및 반쪽 부위의 CRE가 있다.그러나 이러한 부위의 대부분은 시토신 메틸화에 의해 결합되지 않은 상태로 유지되며, 이는 물리적으로 단백질 [9]결합을 방해한다.

작용 메커니즘

일반적인(다소 단순하지만) 이벤트의 시퀀스는 다음과 같습니다.신호가 세포 표면에 도달하고, 대응하는 수용체를 활성화하며, 이는 cAMP 또는2+ Ca와 같은 제2 메신저의 생성으로 이어지며, 이는 단백질 키나제를 활성화한다.이 단백질 키나제는 세포핵으로 이동하며, 거기서 CREB 단백질을 활성화시킨다.활성화된 CREB 단백질은 CRE 영역에 결합하고, CBP(CREB 결합 단백질)에 의해 결합되며, CBP는 CREB를 공활성화하여 특정 유전자를 켜거나 끌 수 있게 합니다.CREB의 DNA 결합은 이미지와 같이 기본 류신 지퍼 도메인(bZIP 도메인)을 통해 매개된다.증거는 β-아드레노 수용체(G-단백질 결합 수용체)가 CREB 신호 [10]전달을 자극한다는 것을 시사한다.

뇌의 기능

CREB는 많은 다른 장기에 많은 기능을 가지고 있으며,[11] 그 기능 중 일부는 뇌와 관련하여 연구되어 왔다.뉴런의 CREB 단백질은 장기적인 기억 [12]형성에 관여하는 것으로 생각됩니다; 이것은 해양 달팽이인 Aplysia, 초파리 Drosophila melanogaster,[1] 쥐와 쥐에서 나타났습니다.CREB는 장기적인 강화의 후반기에 필요하다.CREB는 또한 약물 중독의 발달에 중요한 역할을 하고 있으며, 심리적인 [13][14][15]의존성에 있어서 더욱 더 중요한 역할을 한다.CREB에는 활성화제와 억제제 형태가 있습니다.CREB의 비활성 형태를 과도하게 발현하도록 유전적으로 조작된 파리는 장기 기억을 유지하는 능력을 잃는다.또한 CREB와 CREB가 뇌에서 삭제된 유전자 조작 생쥐에서 보여지듯이, CREB는 뉴런의 생존에도 중요하다.생쥐 배아 전체에서 CREB가 손실되면 생쥐는 생후 바로 죽는데, 이는 신경 생존을 촉진하는 데 있어 CREB의 중요한 역할을 다시 한 번 강조한다.

질병관련성

뇌의 CREB 기능 장애는 헌팅턴병의 발병과 진행에 기여할 수 있다.

CEB 결합 단백질(CBP)인 CREB의 KID 도메인과 상호작용하는 단백질의 이상은 루빈스타인-타이비 증후군과 관련이 있다.

CREB의 기능 부족이 주요 우울증 [16]장애와 관련이 있다는 증거가 있다.치아의 회에서 CREB가 과다 발현된 우울증 쥐는 항우울제를 [17]투여한 쥐와 비슷한 행동을 보였다.사후 검진에서 치료되지 않은 주요 우울증 환자의 피질에는 건강한 대조군과 항우울제로 [17]치료된 환자 모두에 비해 감소된 CREB 농도가 포함되어 있는 것으로 나타났다.CREB의 기능은 세로토닌과 노르아드레날린이 시냅스 후 G단백질 결합 수용체에 결합함으로써 발생하는 신호 전달 경로를 통해 조절될 수 있다.이러한 신경전달물질의 기능장애는 또한 주요 우울증 [16]장애와 관련이 있다.

CREB는 또한 어떤 종류의 암의 성장에 관여하는 것으로 생각된다.

일주기 리듬에 대한 관여

PER의 광유도에 의해 포유동물 생체시계의 교락이 확립된다.빛은 망막상 시상하부관(RHT)을 통해 상완핵(SCN)에 신호를 보내는 멜라놉신 함유 광감작성 망막신경절 세포를 자극한다.RHT의 들뜸은 SCN의 NMDA 수용체에 의해 수용되는 글루탐산염의 방출을 신호하여 SCN으로 칼슘 유입을 일으킨다.칼슘은 Ca/calmodulin 의존성 단백질 키나아제들의2+ 활성을 유도하여 PKA, PKC, CK2의 활성화를 [18]유발한다.이러한 키나아제들은 CREB를 순환기 방식으로 인산화시켜 하류 유전자 [19]발현을 더욱 조절한다.인산화 CREB는 cAMP 반응 요소를 인식하고 포유류의 일주기 클럭을 조절하는 두 유전자인 Per1과 Per2의 전사인자 역할을 한다.이러한 PER 단백질의 유도는 일주기 클럭을 명암 사이클로 진입시킬 수 있으며, 이는 일주기 클럭을 진행 또는 지연시킬 수 있는 전사-번역 피드백 루프를 통해 자체 전사를 억제할 수 있다.그러나 PER1 및 PER2 단백질 유도의 응답성은 주관적인 [4]밤에만 유의하다.

일주기 리듬에 대한 CREB 관련성

Michael Greenberg는 1993년 상특이적 광펄스와 CREB 인산화 간의 상관관계를 갖는 일련의 실험을 통해 포유류의 일주기 시계에서 CREB의 역할을 처음으로 증명했다.체외에서, 주관적인 밤 동안 빛은 CREB 단백질 수치보다 CREB의 인산화를 증가시켰다.생체 내에서는 주관적 야간 중의 위상 편이 유도 광펄스가 SCN의 [20]CREB 인산화와 관련이 있었다.2002년 군터 슈츠에 의한 실험은 Ser142 인산화 부위가 없는 돌연변이 생쥐가 광맥에 반응하여 시계 조절 유전자 mPer1을 유도하는 데 실패했음을 보여주었다.게다가, 이 돌연변이 생쥐들은 빛과 어둠의 [21]주기에 들어가는 데 어려움을 겪었다.

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레퍼런스

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