FOXP3

FOXP3
FOXP3
FOXP3.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스FOXP3, AIID, DITER, IPEX, JM2, PIDX, XPID, 포크헤드 박스 P3
외부 IDOMIM: 300292 MGI: 1891436 HomoloGene: 8516 GeneCard: FOXP3
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

50943

20371

앙상블

ENSG000049768

ENSMUSG000039521

유니프로트

Q9BZS1

Q99JB6

RefSeq(mRNA)

NM_001114377
NM_014009

NM_001199347
NM_001199348
NM_054039

RefSeq(단백질)

NP_001107849
NP_054728

NP_001186276
NP_001186277
NP_473380

장소(UCSC)Chr X: 49.25 ~49.27 MbChr X: 7.44 ~7.46 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

스커핀이라고도 알려진 FOXP3는 면역 체계 [5]반응에 관여하는 단백질이다.FOX 단백질 패밀리의 일원인 FOXP3는 조절 T세포의 [6][7][8]발달과 기능에서 조절 경로의 주요 조절자로 기능하는 것으로 보인다.조절 T세포는 일반적으로 면역반응을 저하시킨다.암에서, 과도한 조절 T세포 활동은 면역체계가 암세포를 파괴하는 것을 막을 수 있다.자가면역질환에서, 조절 T세포의 활동이 부족하면 다른 자가면역세포가 신체 자신의 [9][10]조직을 공격할 수 있다.

정확한 제어 메커니즘은 아직 확립되지 않았지만, FOX 단백질은 포크헤드/날개-나선 전사 조절제군에 속하며, 전사 중에 유사한 DNA 결합 상호작용을 통해 제어력을 발휘하는 것으로 추정된다.조절 T세포 모델 시스템에서 FOXP3 전사인자는 조절 T세포 기능에 관여하는 유전자의 프로모터를 점유하고 T세포 [11]수용체의 자극에 따른 주요 유전자의 전사를 억제할 수 있다.

구조.

인간의 FOXP3 유전자는 11개의 코드 엑손(exon)을 포함하고 있다.엑손 인트론 경계는 생쥐와 인간 유전자의 코드화 영역에서 동일하다.게놈 배열 분석에 의해 FOXP3 유전자는 X 염색체의 p 팔(구체적으로는 Xp11.23)[5][12]에 매핑된다.

생리학

Foxp3는 천연 T 조절 세포(nTregs, T 세포의 계통)와 적응/유도 T 조절 세포(a/iTregs)의 특정 마커이며 CD25 또는 CD45RB와 [6][7][8]같은 덜 특이적인 다른 마커로도 식별된다.동물 연구에서 Foxp3를 발현하는 Tregs는 면역 내성, 특히 자기 [13]내성의 전달에 매우 중요합니다.

동물 연구에서 Foxp3 양성 T세포의 유도 또는 투여는 당뇨병, 다발성 경화증, 천식, 염증성 장질환,[14] 갑상선염 및 신장질환 모델에서 (자동면역) 질환의 중증도를 현저하게 감소시켰다.이식편 대 숙주 질환을 치료하기 위해 조절 T세포를 사용한 인체 실험은 효과를 [15][16]보여 왔다.

추가적인 연구는 T세포가 원래 [17][18][19]생각했던 것보다 더 플라스틱이라는 것을 보여주었다.이는 환자에게 전달된 T 조절 세포가 조절 [17]세포가 아닌 소염성 세포인 T 도우미 17(Th17) 세포로 변할 수 있기 때문에 치료에 조절 T 세포를 사용하는 것이 위험할 수 있음을 의미합니다.Th17 세포는 소염성 세포로 [17]a/iTregs와 유사한 환경에서 생성됩니다.TH17 세포는 TGF-β 및 IL-6(또는 IL-21)의 영향으로 생성되며, a/iTregs는 TGF-β의 영향만으로 생성되므로, 프로염증 시나리오와 프로-조절 시나리오의 차이는 단일 인터류킨의 존재이다.IL-6 또는 IL-21은 최종 신호 분자로 면역학 연구소에 의해 논의되고 있다.뮤라인 연구는 IL-6을 지적하는 반면, 인간 연구는 IL-21을 [citation needed]보여주었다.Foxp3는 T 조절 세포(Treg 또는 CD4+ 세포)[20]를 제어하는 주요 전사 인자입니다.CD4+ 세포는 박테리아와 [20]바이러스와 같은 외래 침입자들로부터 동물을 보호하는 역할을 하는 백혈구이다.이 유전자의 기능 장애는 수많은 [21]암뿐만 아니라 X-연관 자가면역-면역결핍 증후군으로 알려진 IPEX 증후군을 일으킬 수 있다.CD4+ 세포는 고도로 조절되며 활성화되어 정상적으로 기능하기 위해서는 STAT-5 및 AhR과 같은 여러 전사인자를 필요로 하지만 Foxp3는 T [20]계통의 주요reg 조절자로 식별되고 있습니다.Foxp3는 [20]탈아세틸화효소 및 히스톤아세틸화효소와 같은 특정 전사 인자가 작용하느냐에 따라 전사 활성제 또는 억제제로 작용할 수 있다.또한 Foxp3 유전자는 순진한 T세포를 T세포로reg 변환하는 것으로 알려져 있으며, T세포는 Foxp3가 억제 매개 [20]분자의 발현을 조절할 수 있음을 시사하는 생체 내 및 체외 억제 기능을 할 수 있다.Foxp3의 유전자 표적을 명확히 하는 것은 T세포의 억제reg 능력을 이해하는 데 매우 중요할 수 있다.

병태생리학

인간의 질병에서 조절 T세포의 수, 특히 Foxp3를 발현하는 세포의 수 변화는 여러 질병 상태에서 발견된다.예를 들어 종양이 있는 환자는 국소적으로 Foxp3 양성 [22]T세포가 과잉되어 암세포의 형성을 억제하는 신체의 능력을 억제한다.반대로 전신성 홍반성 루푸스(SLE)와 같은 자가면역질환 환자는 Foxp3 양성세포의 [23]상대적 기능장애를 가지고 있다.또한 Foxp3 유전자는 IPEX 증후군(면역조절, 다분비증, 장질환, X-연결)[24][25]에서도 변이된다.IPEX의 많은 환자들은 FOXP3의 DNA [26]결합 포크헤드 도메인에 돌연변이를 가지고 있다.

생쥐의 경우, Foxp3 돌연변이(포크헤드 도메인이 결여된 단백질을 생성하는 시프트 돌연변이)[5]는 생후 16~25일 후에 반음성 수컷의 치사율을 초래하는 X 연결 열성 마우스 돌연변이인 '스커피'의 원인이 된다.이 쥐들은 CD4+ T림프구의 과잉 증식, 광범위한 다지오간 침윤, 수많은 사이토카인의 상승을 가지고 있다.이 표현형은 CTLA-4, TGF-β, 인간 질병 IPEX 또는 생쥐(Scurfy mouse)에서 Foxp3 유전자의 결실이 없는 표현형과 유사하다.스커피 생쥐에서 관찰된 병리학은 CD4 T세포의 활동을 적절히 조절하지+ 못하기 때문에 발생하는 것으로 보인다.Foxp3 유전자를 과도하게 발현하는 생쥐에서는 더 적은 T세포가 관찰된다.나머지 T 세포는 흉선 발육이 정상으로 보이지만 증식 및 세포 분해 반응이 저조하고 인터류킨-2 생산이 저조하다.조직학적 분석에 따르면 말초 림프 기관, 특히 림프절이 적절한 수의 [citation needed]세포가 부족한 것으로 나타났다.

암에서의 역할

조절 T세포 분화에서의 FoxP3의 역할 외에도, 여러 증거들이 FoxP3가 암 발생에 중요한 역할을 한다는 것을 보여주고 있다.

유방암, 전립선, 난소암 환자로부터 유도된 종양 검체에서 FoxP3 발현 다운 조절이 보고되었으며, 이는 FoxP3가 잠재적 종양 억제 유전자임을 나타낸다.췌장암, 흑색종, 간암, 방광암, 갑상선암, 자궁경부암 등 추가 암 유형에서 파생된 종양 검체에서도 FoxP3 발현이 검출됐다.그러나 이러한 보고서에서는 해당 정상 조직이 분석되지 않았기 때문에 FoxP3가 이러한 [citation needed]종양에서 항종양성 또는 항종양성 분자인지 여부는 여전히 불분명했다.

FoxP3가 암 발생에서 종양 억제 전사인자로 기능한다는 두 가지 기능적 증거가 강하게 뒷받침했다.우선 FoxP3는 HER2, Skp2, SATB1 및 MYC 종양유전자의 발현을 억제하고 유방암 및 전립선암세포에서 종양억제유전자 P21 및 LATS2의 발현을 유도한다.둘째, 흑색종,[citation needed] 교종, 유방, 전립선 및 난소암 세포주에서의 FoxP3의 과잉 발현은 체외 및 체내에서의 심오한 성장 억제 효과를 유도한다.그러나, 이 가설은 [citation needed]향후 연구에서 더 자세히 조사될 필요가 있다.

Foxp3는 CD39와 CD8과 [21]같은 다른 항종양 효소의 모집인이다.CD39의 과발현은 흑색종, 백혈병, 췌장암, 대장암,[21] 난소암과 같은 여러 종류의 암을 가진 환자들에게서 발견된다.이러한 과잉발현은 종양세포를 보호하고, 종양세포가 "탈옥기"[21]를 만들 수 있게 한다.암종양의 '탈출기'는 종양이 빠르게 자라고 세포외 기질로부터 독립해 독자적인 면역억제성 종양 미세환경을 [21]만들어 임상적으로 보이지 않게 되는 것이다.암세포가 '탈옥 단계'에 도달하면 면역체계를 완전히 회피할 수 있게 되고, 이는 면역원성과 임상적으로 검출되는 능력을 감소시켜 암세포가 진행되어 몸 전체로 퍼지게 한다.일부 암 환자들 또한 CD4+ 돌연변이 세포의 수가 더 많은 것으로 알려져 있다.이 돌연변이 세포들은 면역체계에 대한 신호를 억제하고 종양 [21]탈출을 가능하게 하는 대량의 TGF-β와 IL-10(각각 Transforming Growth Factor β와 억제성 사이토카인)을 생성한다.따라서 Foxp3 다형성(rs3761548)은 IL-10, IL-35, [27]TGF-β와 같은 면역조절 사이토카인의 분비와 트레그 세포 활성에 영향을 줌으로써 위암과 같은 암 발생에 기여할 수 있다.한 실험에서 15mer 합성펩타이드인 P60은 Foxp3의 기능을 억제할 수 있었다.P60은 세포에 들어가 Foxp3에 결합함으로써 [28]핵으로 이동하는 Foxp3의 능력을 방해한다.이로 인해 Foxp3는 더 이상 전사인자 NF-kB와 NFAT를 적절히 억제할 수 없었다. 둘 다 DNA의 전사인자, 사이토카인 생산 및 세포 [28]생존을 조절하는 단백질 복합체이다.이것은 세포자멸을 실행하는 능력을 억제하고 세포주기를 멈추게 할 것이며, 이것은 잠재적으로 영향을 받은 암세포가 생존하고 번식할 수 있게 할 것이다.

자가면역

Foxp3 조절 경로의 돌연변이 또는 교란은 자가면역 갑상선염 및 제1형 [29]당뇨병과 같은 장기 특이적 자가면역 질환을 초래할 수 있다.이러한 돌연변이는 흉선 내에서 발달하는 흉선세포에 영향을 미친다.Foxp3에 의해 조절되는 흉선세포는 흉선 [29]형성 중에 흉선에 의해 성숙한 트레그 세포로 변환됩니다.자가면역질환 전신성 홍반성 루푸스(SLE)가 있는 환자는 흉선내 [29]T세포의 적절한reg 발달을 저해하는 Foxp3 돌연변이를 가지고 있는 것으로 나타났다.이 기능하지reg 않는 T세포는 전사인자에 의해 효율적으로 조절되지 않고 있습니다.전사인자는 건강한 세포를 공격하게 되어 장기 고유의 자가면역질환을 일으킵니다.Foxp3가 자가면역계를 항상적으로 유지하도록 돕는 또 다른 방법은 억제 매개 분자의 발현을 조절하는 것이다.예를 들어 Foxp3는 세포질 [30]내로의 세포외 아데노신의 전이를 촉진할 수 있다.다른 세포군의 면역 [30]억제를 조절하기 위해 ATP를 ADP로 가수 분해하는 종양 억제에서 필수적인 속도 제한 효소인 CD39를 모집하여 이를 실현합니다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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추가 정보

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