NPAS2

NPAS2
NPAS2
식별자
에일리어스NPAS2, MOP4, PASD4, bHLHe9, 신경 PAS 도메인 단백질 2
외부 IDOMIM: 603347 MGI: 109232 HomoloGene: 1887 GeneCard: NPAS2
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

4862

18143

앙상블

ENSG00000170485

ENSMUSG000026077

유니프로트

Q99743

P97460

RefSeq(mRNA)

NM_002518

NM_008719

RefSeq(단백질)

NP_002509

NP_032745

장소(UCSC)Chr 2: 100.82 ~101 MbChr 1: 39.23 ~39.4 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

PAS 단백질 4(MOP4)의 멤버로도 알려진 신경 PAS 도메인 단백질 2(NPAS2)는 사람에게 NPAS2 [5][6]유전자에 의해 암호화되는 전사인자 단백질이다.NPAS2는 CLOCK와 평행하며,[7] 둘 다 포유류의 일주기 리듬 유지에 관여하는 핵심 단백질이다.뇌에서 NPAS2는 포유류의 일주기 리듬을 생성하고 유지하는 역할을 한다.좀 더 구체적으로 말하면, NPAS2는 일주기 [8]리듬의 제어를 담당하는 뇌 영역인 상완골핵(SCN)에서의 음성 피드백 루프에서의 역할을 통해 코어 클럭과 클럭 제어 유전자의 전사 및 번역의 활성제이다.

검출

포유동물과 쥐의 Npas2 유전자는 1997년 스티븐 맥나이트 박사의 연구실에서 처음 배열되고 특징지어졌으며 Yu-Dong Zhou [9][10]등에 의해 발표되었다.생쥐와 인간 형태의 NPAS2를 코드하는 유전자의 cDNA가 분리되고 배열되었다.RNA 블로킹 분석은 생쥐의 뇌와 척수 조직에서 유전자의 선택적 존재를 증명하기 위해 사용되었다.현장 교배는 마우스 뇌의 Npas2 mRNA 분포 패턴이 광범위하고 복잡하며 Npas1과 [10]거의 중복되지 않음을 나타낸다.

라마사미 외 연구진(2015)은 인간 고환의 면역 조직 화학을 사용하여 고환의 세관에 있는 두 생식 세포와 레이디그 [10]세포의 간질 공간에서 NPAS2 단백질의 존재를 발견했다.

구조.

인간에게는

Npas2 유전자는 2번 염색체 [10]밴드 q13에 있다.이 유전자는 길이가 176,679개이고 25개의 [11]엑손이 포함되어 있다.예측된 824-아미노산 인간 NPAS2 단백질은 마우스 Npas2와 [10]87% 배열 동일성을 공유한다.

마우스

Npas2 유전자는 염색체 1에 17.98센티모르간으로 존재하며 [12]169,505염기이다.

기능.

뇌 속

NPAS2 단백질은 염기성 나선-루프-나선(bHLH)-PAS 전사인자 패밀리의 멤버이며 SCN으로 표현된다. NPAS2 단백질은 PAS 도메인을 포함하는 단백질로, PAS 도메인을 통해 다른 단백질을 결합시킨다.NPAS2 단백질은 그 패러로그 CLOCK(다른 PAS 도메인을 포함한 단백질)와 마찬가지로 BMAL1 단백질과 함께 이합체를 형성하고 포유류의 Per 및 Cry 코어 [8]클럭 유전자의 전사를 활성화하기 위해 전사/번역 음성 피드백 루프(TTFL)에 관여할 수 있다.NPAS2는 뇌와 세포주 모두에서 BMAL1과 헤테로디머를 형성하는 것으로 나타나 이 TTFL의 CLOCK 단백질과 기능 면에서 유사함을 시사한다.

보상은 일주기 리듬을 조절하는 TTFL의 주요 특징이다.BMAL1은 CLOCK이 없으면 BMAL1이 포유류의 일주기 리듬을 유지하기 위해 상향 조절된다는 점에서 CLOCK을 보상합니다.NPAS2는 CLOCK 결핍 [8]마우스에서 CLOCK의 기능과 유사한 것으로 나타났다.클럭 녹아웃 마우스에서는 리듬을 그대로 유지하기 위해 [8]NPAS2가 상향 조절됩니다.기능성 NPAS2 단백질을 발현하지 않는 Npas2 돌연변이 생쥐들은 여전히 운동에서 건강한 일주기 리듬을 유지한다.그러나 CLOCK/BMAL1 TTFL의 CLOCK 결핍 마우스와 마찬가지로 NPAS2/BMAL1 TTFL의 Npas2 돌연변이 마우스도 일주기 주기 단축 및 전형적인 명암 [8]주기 변화에 대한 반응 변경 등 일주기 리듬에 작은 결함이 있다.또한 Npas2 녹아웃 마우스는 수면 장애를 보이고 앞뇌에서 [13]mPer2의 발현을 감소시켰다.Clock과 Npas2의 기능적 대립 유전자가 없는 쥐는 일단 일정한 어둠 속에 놓이면 부정맥이 일어나 두 유전자가 일주기 리듬을 유지하는데 중복되는 역할을 한다는 것을 암시한다.야생형 마우스와 클럭 녹아웃 마우스 모두에서 Npas2 발현이 동일한 수준에서 관찰되어 [8]클럭이 없을 때 Npas2가 이러한 리듬을 유지하는 역할을 한다는 것이 확인되었다.

다른 조직에서는

Npas2는 신체의 주변 어디에서나 발현된다.간 조직에서의 그것의 기능에 특별한 초점이 주어졌고, 클럭 돌연변이 생쥐에서는 mRNA가 상향 조절된다.그러나 연구에 따르면 [8]Npas2만으로는 SCN과 달리 CLOCK 단백질이 없는 말초조직에서 일주기 리듬을 유지할 수 없는 것으로 나타났다.이러한 관찰을 설명하는 한 가지 이론은 뇌의 뉴런이 세포간 결합으로 특징지어지고, 따라서 리듬을 유지하기 위해 인근 뉴런의 핵심 시계 단백질의 결핍에 반응할 수 있다는 것이다.그러나 간과 폐와 같은 말초 조직에서는 세포간 결합의 결여로 인해 이러한 보상 메커니즘이 발생하지 않는다.왜 NPAS2가 CLOCK 부족 SCN에서는 리듬을 유지할 수 있지만 CLOCK 부족 말초 조직에서는 리듬을 유지할 수 없는지에 대한 두 번째 이론은 SCN에는 말초 [8]조직에는 존재하지 않는 추가적인 미지의 요인이 존재한다는 것이다.

비주기 함수

NPAS2 결핍 쥐는 장기 기억력 결손이 있는 것으로 나타나 단백질이 그러한 기억력 획득에 중요한 역할을 할 수 있음을 시사한다.이 이론은 bHLH 도메인이 결여된 NPAS2 단백질을 생산하는 리포터 유전자(lacZ)를 삽입함으로써 테스트되었다.그런 다음 이 쥐들에게 큐드 공포 과제와 상황별 공포 과제를 포함한 여러 가지 테스트를 실시했고,[14] 두 과제 모두에서 장기 기억력 결손을 보였다.

상호 작용

NPAS2는 다음과 상호작용하는 것으로 나타났습니다.

  • ANTL(BMAL1이라고도 함)클럭과 마찬가지로 Npas2 mRNA는 Bmal1과 유사한 위상으로 사이클링하며 둘 다 Per2 mRNA 발현 피크 8시간 전에 피크됩니다.이는 NPAS2가 BMAL1과 함께 헤테로다이머를 형성하여 Per2식을 [15][16]구동한다는 관찰과 일치합니다.
  • EP300. NPAS2와 EP300은 시간에 따라 동기화된 방식으로 상호작용합니다.EP300은 클럭 유전자 발현의 [17]공동활성화제로서 NPAS2에 모집된다.
  • 레티노인산 수용체 알파(RARα) 및 레티노이드 X 수용체 알파(RXRα)입니다.주변 클럭에서는 RARα와 RXRα가 NPAS2를 억제함으로써 NPAS2와 상호작용합니다.클럭 유전자의 BMAL1 헤테로다이머 매개 발현.이 상호작용은 레티노산에 의한 체액 시그널링에 의존하며 [15]클럭을 위상 이동시키는 역할을 합니다.
  • Small Hetherodimer Partner(SHP).NPAS2와 SHP가 TTFL에 관여하는 간 생체시계: NPAS2는 프로모터에 리드미컬하게 결합함으로써 SHP의 생체리듬을 제어하고,[18] SHP는 존재하는 경우 Npas2의 전사를 억제한다.

임상적 의의

Npas2 유전자형은 게놈 DNA가 추출되고 측정되는 조직 샘플을 통해 결정될 수 있다.검사는 PCR 조건에서 수행되며 특정 돌연변이와 다형을 [19]결정하는 데 사용할 수 있습니다.

다형 및 종양 발생

NPAS2 단백질과 다른 일주기 유전자가 암과 관련된 생물학적 경로의 제어를 통해 종양 발생과 종양 성장에 관여한다는 증거가 증가하고 있다.NPAS2(Ala394Thr)의 미센스 다형성은 유방암을 [19]포함한 인간 종양의 위험과 관련이 있는 것으로 나타났다.이러한 발견은 암 예후에서 일주기 Npas2 유전자의 가능한 역할을 암시하는 증거를 제공한다.이러한 결과는 유방암과 대장암 [20]모두에서 확인되었다.

NPAS2 및 기분 장애

현재 연구는 계절성 정서 장애(SAD)와 NPAS2, ARNTL 및 CLOCK 다형성과 관련된 일반적인 기분 장애 사이의 연관성을 밝혀냈다.이 유전자들은 체중과 [21][22]식욕과 같은 신진대사 요인을 통해 계절적 변화에 영향을 미칠 수 있다.

기분 장애와의 연관성과 관련하여, NPAS2는 도파민 분해와 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.이는 클럭 성분 BMAL1과 NPAS2가 쥐린 모노아민 산화효소 A(Maoa) 프로모터에 의해 구동되는 루시페라아제 리포터를 일주기 [23]방식으로 전사적으로 활성화한다는 관찰에 의해 처음 제시되었다.이것에 의해, 이러한 2개의 클럭 컴퍼넌트(BMAL1 및 NPAS2)가 Maoa [23]문자 변환을 직접 규제하고 있는 것을 알 수 있습니다.후속 연구결과는 PER2에 의한 BMAL1/NPAS2의 양성 전사 조절을 발견했다.PER2가 없는 마우스에서는 Maoa mRNA와 MAOA 단백질 수치가 모두 감소하였다.따라서 도파민 분해가 감소하였고, 핵의 도파민 수치가 증가하였다.이러한 연구결과는 모노아민의 분해가 일주기 시계에 의해 조절된다는 것을 나타냅니다.Per2, Bmal1, Npas2의 단핵 다형성은 계절성 정서 장애 또는 겨울 [24]우울증과 부가적인 방식으로 관련되기 때문에 모노아민의 클럭 매개 조절이 인간과 관련이 있을 가능성이 매우 높다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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외부 링크

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