TBX2

TBX2
TBX2
Protein TBX2 PDB 1h6f.png
식별자
에일리어스TBX2, T박스2, VETD, T박스 전사율2
외부 IDOMIM: 600747 MGI: 98494 HomoloGene: 38123 GeneCard: TBX2
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

6909

21385

앙상블

ENSG00000121068

ENSMUSG000000093

유니프로트

문제 13207

Q60707

RefSeq(mRNA)

NM_005994

NM_009324

RefSeq(단백질)

NP_005985

NP_033350

장소(UCSC)Chr 17: 61.4 ~61.41 MbChr 11: 85.72 ~85.73 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

T-box 전사인자 2 Tbx2는 [5][6][7]인간의 17q21-22 염색체의 Tbx2 유전자에 의해 암호화되는 전사인자이다.이 유전자는 공통의 DNA 결합 도메인인 티박스를 공유하는 계통학적으로 보존된 유전자군의 구성원이다.Tbx2와 Tbx3는 T박스 전사인자 중 유일하게 전사활성화제라기보다는 전사억제제 역할을 하며 발달과 종양유전 [8]측면에서 밀접한 관련이 있다.이 유전자는 유전자 발현 조절을 통해 태아와 태아의 발달에 중요한 역할을 하며 다양한 암에도 영향을 미친다.Tbx2는 태아 [8]발달에서 장기 형성 중에 패턴 형성 및 증식을 허용하는 수많은 신호 경로인 BMP, TGFβ, Wnt 및 FGF와 연관되어 있다.

개발에서의 역할

Tbx-2 분자는 T박스 전사인자 패밀리의 전사인자입니다.Tbx2는 유출로와 방실관을 형성하는데 도움을 준다.Tbx2는 결합 부위를 차지하는 경쟁자가 될 뿐만 아니라 유전자를 억제할 수 있다.그것은 또한 암세포의 성장을 억제하고 침윤성을 지원하므로 암에도 영향을 미친다.인간 흑색종에서는 내인성 Tbx2의 발현이 흑색종의 성장을 감소시키는 것으로 나타났다.또한 Tbx2의 과발현이 유방암으로 이어질 수 있는 것으로 나타났다.Tbx2는 유출로의 격막결함이 나타났으며, 이는 녹아웃마우스를 사용하여 나타났다.녹아웃 마우스는 유전자의 역할을 연구하기 위해 유전자가 불활성화된 마우스이다.Tbx2는 세포주기 조절에도 도움이 됩니다.이것은 Tbx2가 난소암과 췌장암 [9]세포에서 종종 돌연변이를 일으키는 염색체 영역에서 발견되었을 때 처음 나타났다.

태아 발달 동안, Tbx2와 FGF, BMP 및 Wnt 신호 경로의 관계는 다양한 장기 시스템의 발달에 있어 Tbx2의 광범위한 제어를 나타낸다.그것은 조직 증식보다는 주로 장기 발달의 패턴화에서 기능한다.Tbx2는 사지 발달, 심장의 방실 발달, 그리고 전뇌 [10][11][12]조직의 발달에 영향을 미친다.

사지의 싹이 발달하는 동안, Shh와 FGF 신호는 사지의 성장을 자극합니다.특정 시점에서 Tbx2 농도는 Shh와 FGF의 시그널링이 종료되어 사지발달의 더 이상의 진행과 성장을 멈춘다.이는 Grem1의 발현을 억제하는 Tbx2를 통해 직접 발생하며, 음의 Grem1 존이 생성되어 Shh 및 FGF에 [10]의한 성장 시그널링이 중단됩니다.

심장 발육은 엄격하게 조절되며 유출 및 유입을 위해 4개의 심장 챔버, 중격 및 다양한 밸브 구성 요소를 개발해야 합니다.심장 발달에서 Tbx2는 방실 발달을 [11]촉진하기 위해 BMP2에 의해 상향 조절된다.Tbx2 녹아웃 마우스 모델의 개발로 심장 발달에서 Tbx2의 특정 역할을 결정할 수 있었고, 과학자들은 Tbx2와 Tbx3가 심장 [11]발달의 많은 부분에서 중복된다고 결정했다.또한 이들 녹아웃 모델을 사용하여 방실관, 방실결절표현형 및 [11]방실쿠션의 발생을 위한 BMP 시그널링 경로에서의 Tbx2의 중요성을 결정했다.

방실관 시그널링 캐스케이드는 심방나트륨인자유전자(ANF)를 포함한다.이 유전자는 발달하는 심근에서 챔버 형성의 첫 특징 중 하나이다.이 유전자 내의 작은 단편은 방실관에서 선택적으로 심장으로포닌I(cTnI)의 프로모터를 억제할 수 있다.T박스인자 및 NK2호메오박스인자결합요소는 방실관 억제에 관여하며 방실활성에는 영향을 주지 않는다.Tbx2는 ANF 유전자에 Nkx2.5와 복합체를 형성하여 프로모터 활성을 억제함으로써 챔버 [13]분화 중에 방실관에서 유전자 발현을 억제한다.방실관은 또한 방실결절축의 기원이며 결국 뛰는 심장을 조정하는 데 도움을 준다.개발 중인 심장에서 쿠션 형성에 Tbx2의 역할은 Tbx3와 협력하여 이러한 [11]쿠션의 공동 개발을 위해 BMP2와 피드포워드 루프를 트리거하는 것입니다.Tbx2는 또한 1차 심근 [14]세포의 서브셋의 증식과 분화를 일시적으로 억제하는 것으로 밝혀졌다.

마지막으로 전두뇌 발달 중에 BMP는 FGF 시그널링을 억제하는 Tbx2의 발현을 자극한다.FGF 시그널링의 이러한 억제는 전두뇌 발달에 필요한 Flrt3의 발현을 더욱 억제한다.

Tbx2는 내측과 외측 모발세포의 [15]분화에 있어 주요 조절제인 것으로 나타났다.

관련 선천성 결함

Tbx2는 용량 의존적인 방식으로 기능하는 것으로 알려져 있기 때문에 Tbx2를 둘러싼 영역의 복제 또는 결실은 소두증, 다양한 심실-중격결손, 골격 이상을 [16][17][18]포함한 다양한 선천적 결함을 야기할 수 있다.몇 가지 구체적인 이상은 아래에서 더 자세히 설명합니다.TBX2의 돌연변이는 [19]탈장에 대한 소인을 일으킨다.

자릿수의 이상

사지 싹이 생기는 동안 Tbx2의 하향 조절은 Sh/FGF4 시그널링을 억제하지 못하며, 따라서 사지 싹 크기가 증가하고 4번째 자리인 다지증이 [10]복제됩니다.이와 반대로 Tbx2가 발현 또는 중복되면 Shh 및 FGF4 [10]시그널링이 조기에 종료되기 때문에 사지 봉오리가 작아지고 자리수가 줄어들 수 있습니다.

심실중격결손

이것은 훨씬 더 구체적인 선천성 심장 결함을 포괄하는 광범위한 범주이다.Tbx2와 관련된 것 중 일부는 Tbx2의 복제 또는 과잉 발현에 의해 발생하며, 다른 일부는 Tbx2 유전자 영역의 결실에 의해 발생한다.예를 들어, Tbx2 유전자 영역의 복제 환자는 심실중격결손, 특허공, 대동맥협착,[18] 삼첨판 기능부전 및 승모판 협착을 포함한 방실 이상을 보여 왔다.반대로, Tbx2 유전자 결손 환자는 폐고혈압과 다른 심장결손이 나타났지만,[20][17] 보고는 적습니다.

종양유전에서의 역할

Tbx2는 폐, 유방, 뼈, 췌장, 흑색종과 관련된 암에 관련되어 있다.그것은 이 암 그룹에서 과잉 발현되어 종양 발생으로 이어지는 세포 신호 경로를 변경하는 것으로 알려져 있다.신호 경로 내 유전자의 마우스 녹아웃 모델을 사용하여 여러 경로가 제안되고 연구되었다.현재 종양유전 연구에 Tbx2의 녹아웃 모델을 이용한 연구는 제한적이다.

p14ARF/MDM2/p35/p21CIP1 패스.상향 조절 시 Tbx2 억제 p21은CIP1.CIP1 조직의 노화에 필요하며, 손상 시 조직을 종양 [21]촉진 신호에 취약하게 만든다.

Wnt/beta-catenin 경로.Wnt 시그널링에서 Tbx2의 역할은 아직 확인되지 않았지만, 베타-카테닌 시그널링 경로에서 Tbx2의 상향 조절은 접착 분자 E-카데린의 [22]상실로 이어진다.이것은 세포를 간엽 상태로 되돌리고 종양 세포의 침입을 용이하게 한다.

EGR1 시그널링 패스마지막으로 Tbx2 업 레귤레이션은 EGR1과의 상호작용을 증가시키고, EGR1은 NDGR1을 억제하여 세포 증식을 증가시켜 전이 또는 종양 [23]발생을 일으킨다.

함께, 이러한 신호 경로에서 Tbx2의 상향 조절은 악성 종양의 발생으로 이어질 수 있다.

암 치료 대상

신호 전달 경로와 종양 발생에서 Tbx2의 역할을 이해하는 것은 유전자 표적 암 치료법을 개발하는 데 도움을 줄 수 있다.Tbx2는 여러 장기 시스템에서 다양한 종류의 암세포에서 상향 조절되기 때문에 유전자 치료의 가능성은 낙관적이다.과학자들은 Tbx2와 Tbx3의 발현을 줄이기 위해 Tbx2와 Tbx3의 작은 영역을 목표로 삼는 것에 관심이 있으며, 증식을 억제하기 위해 종양 유전자를 억제하는 것으로 알려진 작은 펩타이드를 이용한다.인간 전립선암의 세포주를 이용한 시험관내 연구에서 Tbx2 우성 음성 레트로바이러스 벡터를 이용한 내인성 Tbx2를 차단한 결과 종양세포 [24]증식이 감소한 것으로 나타났다.또한 같은 연구는 SFRP-2와 같은 WNT 길항제 이용으로 Tbx2와의 세포 신호 전달에 대한 역할을 하기 때문에 WNT3A를 표적화하는 것을 제안한다.체세포는 Tbx2의 발현률이 낮기 때문에 표적 Tbx2 유전자 치료는 건강한 체세포를 손상시키지 않고 독성과 부작용이 [8]낮은 치료제를 제공할 수 있다.이러한 특정 유전자 표적이 항암 치료에 미치는 효과를 결정하기 위해서는 여전히 많은 연구가 필요하다.

레퍼런스

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리즈 89: ENSG00000121068 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리즈 89: ENSMUSG000000093 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ Campbell C, Goodrich K, Casey G, Beatty B (July 1995). "Cloning and mapping of a human gene (TBX2) sharing a highly conserved protein motif with the Drosophila omb gene". Genomics. 28 (2): 255–260. doi:10.1006/geno.1995.1139. PMID 8530034.
  6. ^ 엔트레스진 6909
  7. ^ Law DJ, Gebuhr T, Garvey N, Agulnik SI, Silver LM (November 1995). "Identification, characterization, and localization to chromosome 17q21-22 of the human TBX2 homolog, member of a conserved developmental gene family". Mammalian Genome. 6 (11): 793–797. doi:10.1007/bf00539006. hdl:2027.42/47017. PMID 8597636. S2CID 15779406.
  8. ^ a b c Lu J, Li XP, Dong Q, Kung HF, He ML (December 2010). "TBX2 and TBX3: the special value for anticancer drug targets". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer. 1806 (2): 268–274. doi:10.1016/j.bbcan.2010.07.001. PMC 7127380. PMID 20624445.
  9. ^ Vance KW, Carreira S, Brosch G, Goding CR (March 2005). "Tbx2 is overexpressed and plays an important role in maintaining proliferation and suppression of senescence in melanomas". Cancer Research. 65 (6): 2260–2268. doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-3045. PMID 15781639.
  10. ^ a b c d Farin HF, Lüdtke TH, Schmidt MK, Placzko S, Schuster-Gossler K, Petry M, et al. (2013-04-25). "Tbx2 terminates shh/fgf signaling in the developing mouse limb bud by direct repression of gremlin1". PLOS Genetics. 9 (4): e1003467. doi:10.1371/journal.pgen.1003467. PMC 3636256. PMID 23633963.
  11. ^ a b c d e Singh R, Hoogaars WM, Barnett P, Grieskamp T, Rana MS, Buermans H, et al. (April 2012). "Tbx2 and Tbx3 induce atrioventricular myocardial development and endocardial cushion formation". Cellular and Molecular Life Sciences. 69 (8): 1377–1389. doi:10.1007/s00018-011-0884-2. PMC 3314179. PMID 22130515.
  12. ^ Cho GS, Park DS, Choi SC, Han JK (January 2017). "Tbx2 regulates anterior neural specification by repressing FGF signaling pathway". Developmental Biology. 421 (2): 183–193. doi:10.1016/j.ydbio.2016.11.020. PMID 27913219.
  13. ^ Habets PE, Moorman AF, Clout DE, van Roon MA, Lingbeek M, van Lohuizen M, et al. (May 2002). "Cooperative action of Tbx2 and Nkx2.5 inhibits ANF expression in the atrioventricular canal: implications for cardiac chamber formation". Genes & Development. 16 (10): 1234–1246. doi:10.1101/gad.222902. PMC 186286. PMID 12023302.
  14. ^ Aanhaanen WT, Brons JF, Domínguez JN, Rana MS, Norden J, Airik R, et al. (June 2009). "The Tbx2+ primary myocardium of the atrioventricular canal forms the atrioventricular node and the base of the left ventricle". Circulation Research. 104 (11): 1267–1274. doi:10.1161/CIRCRESAHA.108.192450. PMID 19423846.
  15. ^ García-Añoveros, Jaime; Clancy, John C.; Foo, Chuan Zhi; García-Gómez, Ignacio; Zhou, Yingjie; Homma, Kazuaki; Cheatham, Mary Ann; Duggan, Anne (2022-05-04). "Tbx2 is a master regulator of inner versus outer hair cell differentiation". Nature. 605 (7909): 298–303. doi:10.1038/s41586-022-04668-3. ISSN 1476-4687. PMID 35508658. S2CID 248527577. Retrieved 2022-05-08.
  16. ^ Pang S, Liu Y, Zhao Z, Huang W, Chen D, Yan B (September 2013). "Novel and functional sequence variants within the TBX2 gene promoter in ventricular septal defects". Biochimie. 95 (9): 1807–1809. doi:10.1016/j.biochi.2013.05.007. PMID 23727221.
  17. ^ a b Nimmakayalu M, Major H, Sheffield V, Solomon DH, Smith RJ, Patil SR, Shchelochkov OA (February 2011). "Microdeletion of 17q22q23.2 encompassing TBX2 and TBX4 in a patient with congenital microcephaly, thyroid duct cyst, sensorineural hearing loss, and pulmonary hypertension". American Journal of Medical Genetics. Part A. 155A (2): 418–423. doi:10.1002/ajmg.a.33827. PMID 21271665. S2CID 24377700.
  18. ^ a b Radio FC, Bernardini L, Loddo S, Bottillo I, Novelli A, Mingarelli R, Dallapiccola B (August 2010). "TBX2 gene duplication associated with complex heart defect and skeletal malformations". American Journal of Medical Genetics. Part A. 152A (8): 2061–2066. doi:10.1002/ajmg.a.33506. PMID 20635360. S2CID 13614834.
  19. ^ Zhang Y, Han Q, Fan H, Li W, Xing Q, Yan B (August 2014). "Genetic analysis of the TBX2 gene promoter in indirect inguinal hernia". Hernia. 18 (4): 513–517. doi:10.1007/s10029-013-1199-z. PMID 24309999. S2CID 10028037.
  20. ^ Puusepp H, Zilina O, Teek R, Männik K, Parkel S, Kruustük K, et al. (January 2009). "5.9 Mb microdeletion in chromosome band 17q22-q23.2 associated with tracheo-esophageal fistula and conductive hearing loss". European Journal of Medical Genetics. 52 (1): 71–74. doi:10.1016/j.ejmg.2008.09.006. PMID 18983945.
  21. ^ Prince S, Carreira S, Vance KW, Abrahams A, Goding CR (March 2004). "Tbx2 directly represses the expression of the p21(WAF1) cyclin-dependent kinase inhibitor". Cancer Research. 64 (5): 1669–1674. doi:10.1158/0008-5472.can-03-3286. PMID 14996726.
  22. ^ Rodriguez M, Aladowicz E, Lanfrancone L, Goding CR (October 2008). "Tbx3 represses E-cadherin expression and enhances melanoma invasiveness". Cancer Research. 68 (19): 7872–7881. doi:10.1158/0008-5472.can-08-0301. PMID 18829543.
  23. ^ Redmond KL, Crawford NT, Farmer H, D'Costa ZC, O'Brien GJ, Buckley NE, et al. (June 2010). "T-box 2 represses NDRG1 through an EGR1-dependent mechanism to drive the proliferation of breast cancer cells". Oncogene. 29 (22): 3252–3262. doi:10.1038/onc.2010.84. PMID 20348948.
  24. ^ Nandana S, Tripathi M, Duan P, Chu CY, Mishra R, Liu C, et al. (March 2017). "Bone Metastasis of Prostate Cancer Can Be Therapeutically Targeted at the TBX2-WNT Signaling Axis". Cancer Research. 77 (6): 1331–1344. doi:10.1158/0008-5472.can-16-0497. PMC 5783646. PMID 28108510.

추가 정보

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