FOXP2

FOXP2
FOXP2
FOXP2 (2as5).png
사용 가능한 구조물
PDB휴먼 유니프로트 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭FOXP2, CAGH44, SPCH1, TNRC10, 포크헤드 박스 P2
외부 IDOMIM: 605317 호몰로진: 33482 GeneCard: FOXP2
직교체
인간마우스
엔트레스
앙상블
유니프로트
RefSeq(mRNA)

n/a

RefSeq(단백질)

n/a

위치(UCSC)Cr 7: 114.09 – 114.69Mbn/a
PubMed 검색[2]n/a
위키다타
인간 보기/편집

포크헤드 박스 단백질 P2(FOXP2)는 인간에서 FOXP2 유전자에 의해 암호화된 단백질이다.FOXP2는 포크헤드 박스전사인자, DNA에 결합하여 유전자 발현을 조절하는 단백질이다.뇌, 심장, 폐, 소화기관에서 발현된다.[3][4]

FOXP2는 많은 척추동물에서 발견되는데, 그곳에서 그것은 새(새소리 등)에서 모방하고 박쥐에서 초음파 위치추정에 중요한 역할을 한다.FOXP2는 또한 인간의 언어와 언어의 적절한 발전을 위해서도 필요하다.[5]인간에게 있어서 FOXP2의 돌연변이는 심각한 언어장애와 언어장애를 발달시키는 언어장애를 일으킨다.[5][6]쥐와 송새의 유전자에 대한 연구는 그것이 성대모사와 관련된 운동 학습에 필요하다는 것을 보여준다.[7][8][9]뇌 밖에서는 FOXP2가 폐와 소화기 계통과 같은 다른 조직의 개발에 관여하기도 했다.[10]

FOXP2는 1998년 영국 KE 계열로 지정된 한 가정에서 언어장애의 유전적 원인으로 처음 확인되면서 언어유전자로[11] 불렸다.[12]그러나 인간의 언어발달을 위해서는 다른 유전자가 필요한데, 2018년 분석 결과 최근 인간에서 FOXP2가 긍정적으로 진화적으로 선택됐다는 증거는 없는 것으로 확인됐다.[13][14]

구조 및 기능

Foxp2는 발달한 소뇌와 배아날 13.5 생쥐의 뒷뇌에서 표현된다.앨런 브레인 아틀라즈

FOX 단백질로서 FOXP2는 포크헤드 박스 도메인을 포함한다.폴리글루타민 트랙션아연 손가락, 류신 지퍼가 들어 있다.이 단백질은 다른 단백질의 DNA에 부착되고 포크헤드 박스 영역을 통해 그들의 활동을 통제한다.표적 유전자 몇 개만이 확인되었지만, 연구원들은 FOXP2 유전자의 표적이 되는 다른 유전자가 수백 개까지 있을 수 있다고 믿고 있다.포크헤드 박스 P2 단백질은 생후 뇌와 다른 조직에서 활발히 활동하는데 신경세포의 성장과 그 사이의 전달에 가장 중요하다는 연구결과가 많다.FOXP2 유전자는 시냅스 가소성에도 관여하고 있어 학습과 기억력이 필수적이다.[15]

FOXP2는 적절한 뇌와 폐 발달을 위해 필요하다.FOXP2 유전자의 기능적 복사본이 하나만 있는 녹아웃 생쥐는 새끼로서 발성을 현저히 줄였다.[16]FOXP2의 기능적 복사본이 없는 녹아웃 생쥐가 런아웃되고 푸르킨제 층과 같은 뇌 부위에서 이상을 보이며, 부적절한 폐 발육으로 인해 출생 후 평균 21일 후에 사망한다.[10]

FOXP2의 성숙과 언어발달에 필수적인 기초강간하전두피질을 포함한 [17]뇌의 많은 부분에서 표현된다.[18]생쥐에서 이 유전자는 암컷 새끼보다 수컷 새끼에서 두 배나 높게 발현되는 것으로 밝혀졌는데, 이는 수컷 새끼들이 어미에게서 분리되었을 때 내는 발성 횟수가 거의 두 배나 늘어난 것과 관련이 있다.반대로, 4~5세의 인간 어린이의 경우, 이 유전자는 브로카의 여성 어린이 영역에서 30% 더 많이 발현된 것으로 밝혀졌다.연구원들은 이 유전자가 "더 의사소통적인 성"에서 더 활발하다고 제안했다.[19][20]

FOXP2의 표현은, 특히 신피질에 있는 복수의 miRNA 결합체에 결합하는 miRNA(miRNA)가, FOXP2 3의 미해결 부위의 억압을 초래하는, 전치후 규제의 대상이 된다.[21]

세 가지 아미노산 대체물은 인간의 FOXP2 단백질을 쥐에서 발견되는 단백질과 구별하고, 두 가지 아미노산 대체물은 인간의 FOXP2 단백질을 침팬지에서 발견되는 단백질과 구별하지만,[17] 이러한 변화들 중 오직 하나만이 인간에게만 고유한 것이다.[10]유전자 조작 생쥐와[22] 인간 뉴런 세포 모델에서[23] 나온 증거는 이러한 변화가 FOXP2의 신경 기능에 영향을 미친다는 것을 암시한다.

임상적 유의성

FOXP2 유전자는 일반 뇌 발달, 언어 및 시냅스 가소성을 포함한 몇 가지 인지 기능에 관련되어 있다.FOXP2 유전자 부위는 포크헤드 박스 P2 단백질의 전사 인자 역할을 한다.전사 인자는 다른 부위에 영향을 미치고, 포크헤드 박스 P2 단백질은 수백 개의 유전자에 대해서도 전사 인자의 역할을 하는 것으로 제안되어 왔다.이 다작의 관여는 FOXP2 유전자가 원래 생각했던 것보다 훨씬 더 광범위할 가능성을 열어준다.[15]다른 전사 대상들은 FOXP2와 상관 없이 연구되었다.구체적으로 FOXP2는 자폐증, 난독증과의 상관관계에서 조사되어 왔으나 돌연변이가 원인으로는 발견되지 않았다.[24][6]잘 식별된 목표 중 하나는 언어다.[25]일부 연구는 이러한 상관관계에 동의하지 않지만,[26] 대부분의 연구는 돌연변이 FOXP2가 관찰된 생산 부족을 야기한다는 것을 보여준다.[15][25][27][24][28][29]

FOXP2 유전자의 돌연변이와 관련된 언어적 장애가 단순히 운동 제어의 근본적인 결손의 결과가 아니라는 증거가 있다.영향을 받은 사람들의 뇌 영상촬영은 언어와 관련된 피질 및 기저성 갱년기 부위의 기능 이상을 나타내며, 문제가 운동 계통을 넘어 확장된다는 것을 보여준다.[30]

FOXP2의 돌연변이는 성인의 ADHD 진단과 상관관계가 있는 여러 (유전자 26개+유전자간 2개) 위치 중 하나이다 – 임상 ADHD는 FOXP2 돌연변이나 다른 원인으로 인해 발생할 수 있는 유전 및 신경학적 현상의 이질적인 그룹에 대한 우산 라벨이다.[31]

2020년 게놈전역 연관 연구(GWAS)는 FOXP2의 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)을 대마초 사용장애에 대한 감수성에 포함시켰다.[32]

언어장애

FOXP2 유전자의 7q31.2 부위의 번역이 발달 언어장애(DVD)[25] 또는 소아 언어장애(CAS)[33]라고 하는 심각한 언어장애를 일으킨다는 이론이 있어 지금까지 이러한 유형의 돌연변이는 원래 KE 계열을 포함한 전 세계 3개 계열에서만 발견되었다.[29]DNA 결합 영역에서 아르기닌과 히스티딘 대체(R553H)를 일으키는 오감 돌연변이는 KE의 이상으로 생각된다.[34]이것은 보통 기본적인 잔여물이 신체의 pH에서 상당히 산성화되어 반응성이 높은 원인이 될 수 있다.이질성 난센스 돌연변이인 R328X 변종은 한 KE 개인과 그들의 가까운 가족 구성원 중 두 명에게서 언어와 언어 어려움에 관련된 잘린 단백질을 생산한다.R553H와 R328X 돌연변이는 또한 FOXP2의 핵 국산화, DNA 결합, 전이(유전자 발현 증가) 특성에도 영향을 미쳤다.[6]

이 사람들은 삭제, 번역, 오식 변이를 가지고 있다.반복과 동사 생성을 담당할 때, DVD/CAS를 가진 이 개인은 fMRI 연구에서 putamen과 Broca 영역의 활성화를 감소시켰다.이러한 영역은 일반적으로 언어 기능의 영역으로 알려져 있다.[35]이것이 FOXP2가 언어유전자로 알려진 주된 이유 중 하나이다.그들은 언어의 시작이 늦어지고, 말을 더듬고, 말을 더듬고, 발음이 서툴고, 발음이 서툴고, 또한 난독증이 있다.[29]이 언어 적자의 주요 부분은 입과 혀 모양을 포함한 정상적인 언어의 생산에 필요한 움직임을 조율하지 못하는 데 있다고 여겨진다.[25]또한, 언어의 문법적 측면과 언어적 측면의 처리에 더 많은 일반적 장애가 있다.[6]이러한 결과는 FOXP2의 영향이 다른 인지 언어 기능 간의 이해를 포함하기 때문에 운동 제어에만 국한되지 않음을 시사한다.일반적인 가벼운 운동과 인지적 결손은 전반적으로 지적된다.[27]임상적으로 이러한 환자들은 기침, 재채기 및/또는 목청소에 어려움을 겪을 수 있다.[25]

FOXP2가 언어와 언어의 발달에 결정적인 역할을 할 것을 제안했지만, 이 유전자는 말을 하지 않는 새와 물고기는 물론 다른 포유류에서도 표현된다는 사실 때문에 이 견해는 도전받아 왔다.[36]또한 FOXP2 전사 요인은 가상의 '언어 유전자'가 아니라 언어의 외부화와 관련된 규제 기계의 일부라고 제안되었다.[37]

진화

인간 FOXP2 유전자와 진화 보존은 UCSC 게놈 브라우저의 이 이미지에서 다중 정렬(그림 하단에 있음)으로 나타난다.보존은 코딩 영역(exon)을 중심으로 뭉치는 경향이 있다는 점에 유의하십시오.

FOXP2 유전자는 포유류에게 매우 보존되어 있다.[17]인간 유전자는 두 개의 아미노산을 대체함으로써 인간이 아닌 영장류에서, 즉 위치 303(T303N)에서 테로닌에서 아스파라긴으로 대체하고 위치 325(N325S)에서 아스파라긴에서 세린으로 대체하는 것과 다르다.[34]생쥐에서는 세 가지 대체물에 의해 인간과 다르며, 얼룩말에서는 일곱 개의 아미노산에 의해 핀치된다.[17][38][39]인간과 침팬지의 두 가지 아미노산 차이 중 하나는 육식동물과 박쥐에서도 독립적으로 일어났다.[10][40]비슷한 FOXP2 단백질이 송새, 물고기, 악어 같은 파충류에서 발견될 수 있다.[41][42]

호모 네안데르탈렌시스 뼈에서 채취한 DNA는 그들의 FOXP2 유전자가 호모 사피엔스(즉 인간)의 유전자와 대체로 유사하지만 약간 다르다는 것을 보여준다.[43][44]이전의 유전자 분석은 H. 사피엔스 FOXP2 유전자가 약 12만 5천년 전에 개체군에 고정되었다는 것을 시사했다.[45]일부 연구자들은 네안데르탈인의 발견이 가장 최근의 네안데르탈인과 공통된 조상이 되기 전인 26만년 전에 그 유전자가 인구를 휩쓸었다는 것을 보여주는 것이라고 생각한다.[45]다른 연구원들은 4만 3천년 전에 살았던 네안데르탈인에게 H. 사피엔스 버전이 어떻게 나타났는지에 대한 대안적인 설명을 제공한다.[45]

2002년 연구에 따르면, FOXP2 유전자는 최근의 양성 선택 징후를 보였다.[17][46]일부 연구원들은 긍정적인 선택이 인간의 언어 진화에 결정적이라고 추측했다.[17]그러나 다른 이들은 FOXP2에서 학습된 발성을 가진 종과 유사한 돌연변이를 가진 종 사이의 명확한 연관성을 찾을 수 없었다.[41][42]2018년 전 세계적으로 분포된 대규모 게놈 표본 분석 결과 양성 선택 증거가 없는 것으로 확인돼 양성 선택의 원래 신호가 표본 조성에 의해 구동될 수 있음을 시사했다.[13][14]FOXP2의 버전이 인간과 침팬지 버전과 다른 점이 다른 생쥐에 인간의 돌연변이를 삽입하면 탐색적 경향의 감소와 미로 학습 시간의 감소와 같은 다른 행동 변화뿐만 아니라 발성의 변화를 일으킨다.도파민 수치의 감소와 특정 신경세포의 형태변동도 관찰된다.[22]

상호작용

FOXP2는 CNTNAP2, CTBP1, [47]SRPX2, SCN3A를 규제하는 것으로 알려져 있다.[48][18][49]

FOXP2는 뉴런에서 발견되는 뉴렉신 계열의 멤버인 CNTNAP2를 하향조정한다.CNTNAP2는 언어장애의 일반적인 형태와 관련이 있다.[50]

FOXP2는 또한 SRPX2 '스시 반복 함유 단백질 X-링크 2'[51][52]를 하향조정한다.그것은 유전자의 촉진자와 결합함으로써 그것의 표현을 직접적으로 감소시킨다.SRPX2는 대뇌피질에서 글루타마테라메타민성 시냅스 형성에 관여하며 유년기에 더 많이 표현된다.SRPX2는 특히 뇌의 글루타마테라믹 시냅스의 수를 증가시키는 반면 억제성 GABAergic 시냅스는 변경하지 않고 둔부 척추 길이나 모양에는 영향을 주지 않는 것으로 보인다.반면에, FOXP2의 활동은 숫자 외에도 단수 척추 길이와 모양을 줄여 단수 형태학에서 다른 규제적 역할을 하고 있음을 나타낸다.[53]

다른 동물들에서는

침팬지

침팬지에서 FOXP2는 두 개의 아미노산에 의해 인간 버전과 다르다.[54]독일의 한 연구는 침팬지와 다른 종에서 FOXP2의 보완 DNA를 배열하여 그것을 인간의 보완 DNA와 비교함으로써 그 배열의 구체적인 변화를 찾아냈다.[17]FOXP2는 침팬지에 비해 인간이 기능적으로 다른 것으로 밝혀졌다.FOXP2도 다른 유전자에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌기 때문에 다른 유전자에 미치는 영향도 연구되고 있다.[55]연구원들은 또한 인간의 언어 능력에 영향을 미치는 질병과 관련하여 이러한 연구의 방향에 추가적인 임상적 응용이 있을 수 있다고 추론했다.[23]

생쥐 FOXP2 유전자 녹아웃에서 유전자의 두 복사본이 모두 손실되면 소뇌 이상과 관련된 심각한 운동 장애가 발생하고 새끼들을 어미에게서 떼어낼 때 정상적으로 도출되는 초음파 발성의 부족이 발생한다.[16]이러한 발성은 어머니와 어머니 사이의 상호작용에서 중요한 의사소통 역할을 한다.한 권의 복사본이 손실된 것은 초음파 발성의 손상과 약간의 발달 지연과 관련이 있었다.암컷 쥐와 마주치는 수컷 쥐는 노래의 특성을 가진 복잡한 초음파 발성을 만들어 낸다.[56]KE 계열이 운반하는 R552H 포인트 돌연변이를 가진 생쥐는 선조체 회로와 소뇌 회로에서 소뇌 감소와 비정상적인 시냅스 가소성을 보인다.[7]

인간화된 FOXP2 생쥐는 변형된 코티코 베이스 갱도 회로를 보여준다.FOXP2 유전자의 인간 알력은 인간화된 FOXP2 생쥐를 만들기 위해 동질 재조합을 통해 생쥐 배아에 전달되었다.FOXP2의 인간 변종은 쥐의 탐색적 행동에도 영향을 미쳤다.FOXP2의 비기능성 복사본 1개를 가진 녹아웃 생쥐에 비해 인간화된 생쥐 모델은 도파민 수준, 시냅스의 가소성, 선조체 내 표현 패턴, 자연에서 탐구적인 행동 등에 미치는 영향을 시험할 때 반대 효과를 보였다.[22]

FOXP2 표현이 생쥐에서 변형되었을 때, 그것은 학습 운동 기술과 시냅스의 가소성을 포함한 많은 다른 과정들에 영향을 주었다.또한 FOXP2는 5층보다 피질의 6층에서 더 많이 발견되며 이는 감각 통합에 더 큰 역할을 하는 것과 일치한다.FOXP2는 또한 마우스 뇌의 내유전핵에서도 발견되었는데, 이것은 청각 입력이 시상하부에서 통과해야 하는 처리 영역이다.그것의 돌연변이는 언어 학습의 발전을 지연시키는 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.또한 피티코-세레벨라 회로의 푸르킨제 세포와 소뇌핵에서도 고도로 발현된 것으로 밝혀졌다.선조체 내 제1형 도파민 수용체를 표현하는 가시가 있는 뉴런, 실체형 니그라, 아탈람 핵, 복측 테그먼트 영역에서도 높은 FOXP2 표현이 나타났다.이러한 뇌 부위의 FOXP2 돌연변이가 운동 능력에 미치는 부정적인 영향은 실험 연구 과제를 통해 쥐에게 나타났다.이러한 경우 뇌 회로를 분석했을 때 과학자들은 도파민 수치가 높아지고 덴드라이트의 길이가 줄어드는 것을 발견했는데, 이는 장기적 우울증에 결함을 유발하는 것으로 운동기능 학습과 유지관리에 관여한다.EEG 연구를 통해, 이 쥐들이 선조체에서 활동량을 증가시켰다는 것도 발견되었고, 이것이 이러한 결과에 기여했다.정신분열증, 간질, 자폐증, 조울증, 지적장애에 대한 역할을 하는 것으로 보이는 FOXP2 유전자의 표적 돌연변이에 대한 추가 증거가 있다.[57]

박쥐

FOXP2박쥐초음파 위치추정에 영향을 미친다.[34][40][58]유인원과 쥐와는 달리, FOXP2박쥐를 초음파 배치하는 데 있어 매우 다양하다.[40]22개의 비박쥐 에우테리아 포유동물 순서는 총 20개의 비박쥐 순서가 나타났는데, 이는 44개의 비박쥐 순서가 나타났다.[40]모든 고래는 3가지 아미노산 대체물을 공유하지만, 이빨고래 반향배향과 비 반향배향배인 고래 간에 차이가 발견되지 않았다.[40]그러나 박쥐 내에서는 아미노산 변화가 다른 반향배열 유형과 상관관계가 있다.[40]

새들

송버드에서는 FOXP2가 신경성 재생에 관련된 유전자를 조절할 가능성이 높다.[8][59]송버드의 기저 갱골 X영역에서 FOXP2유전자 녹다운은 불완전하고 부정확한 노래 모방을 초래한다.[8]FoxP2의 과도한 압박은 아데노 관련 바이러스 세로타입 1(AAV1)을 뇌의 영역 X에 주입함으로써 이루어졌다.이러한 지나친 압박감은 녹다운과 비슷한 효과를 낳았다; 어린 얼룩말 지느러미 새는 그들의 지도교사를 정확하게 따라 할 수 없었다.[60]마찬가지로, 성인 카나리아에서 FOXP2 수준이 높을수록 노래의 변화와도 관련이 있다.[39]

성인 얼룩말 핀치의 FOXP2 수준은 남성이 여성들에게 노래를 지시할 때 다른 맥락에서 노래를 부를 때보다 훨씬 더 높다.[59]'지휘'는 남성이 여성의 구애를 위해 주로 여성에게 노래를 부르는 것을 말한다.'무간접적인' 노래는 예를 들어, 수컷이 다른 수컷이 있거나 혼자 있을 때 노래를 부를 때 발생한다.[61]연구에 따르면 FoxP2 수준은 사회적 맥락에 따라 다르다는 것을 발견했다.새들이 방향을 잡지 않은 노래를 부르고 있을 때, 영역 X에서는 FoxP2 표현이 줄어들었다.이 하향 조정은 관찰되지 않았고 FoxP2 수준은 새들이 지휘곡을 부르는 것에서 안정적이었다.[59]

송-러닝 새와 비송-러닝 새의 차이는 FOXP2 단백질의 아미노산 염기서열 차이보다는 FOXP2 유전자 발현 차이에서 기인하는 것으로 나타났다.

제브라피쉬

제브라피쉬에서는 FOXP2가 신경계 발달에 역할을 할 것 같은 복측과 등측두엽, 텔렌지팔론, 디엔지팔론으로 표현된다.제브라피쉬 FOXP2 유전자는 인간의 FOX2P 직교와 85% 유사하다.[62]

역사

FOXP2와 그 유전자는 KE 계열로 알려진 영국인 가족에 대한 조사 결과 발견되었는데, 그들 중 절반(3대에 걸쳐 15명)은 발달 언어 장애라고 불리는 언어 장애로 고통 받았다.그들의 경우는 런던대학 아동보건연구소에서 연구되었다.[63]1990년 맥길대 언어학 교수인 미르나 고프닉은 장애에 영향을 받는 KE 가족이 이해할 수 없는 대화로 언어장애가 심하다고 보고했는데, 주로 문법적 결핍이 특징이다.[64]그녀는 기초가 학습이나 인지 장애가 아니라 주로 문법적 능력에 영향을 미치는 유전적 요인 때문이라고 가설을 세웠다.[65](그녀의 가설은 "문법 유전자"의 대중화된 존재와 문법 특유의 장애에 대한 논란의 여지가 있는 개념으로 이어졌다.)[66][67]1995년 옥스포드 대학과 아동 보건 연구소는 이 질병이 순전히 유전적인 것이라는 것을 발견했다.[68]주목할 만한 것은, 한 세대에서 다음 세대로의 장애의 유산은, 즉 지배적인 방식으로 작용하는 오토섬(비성염색체)의 단 하나의 유전자의 돌연변이와 일치했다.이것은 언어와 언어 능력에 영향을 미치는 장애에 대한 멘델리안(원조적) 유산의 몇 안 되는 알려진 예 중 하나로, 일반적으로 여러 유전적 위험 요인을 수반하는 복잡한 근거를 가지고 있다.[69]

FOXP2 유전자는 위치 31의 7번 염색체의 긴 (q) 팔에 위치한다.

1998년 옥스퍼드 대학의 유전학자 사이먼 피셔, 앤서니 모나코, 세실리아 S. L. 라이, 제인 A.허스트와 파라네 바르가-카뎀7번 염색체의 작은 부위에 국부적으로 존재하는 자가 지배적인 단일유전 유산을 감염되거나 영향을 받지 않은 구성원에서 채취한 DNA 샘플에서 확인했다.[3]염색체 부위(로쿠스)에는 70개의 유전자가 들어 있었다.[70]로커스는 인간 게놈 명명 위원회에서 "SPCH1"(언어 및 언어 구분-1의 경우)이라는 공식 명칭을 부여받았다.염색체 부위의 지도화 및 염기서열화는 박테리아 인공 염색체 클론의 도움을 받아 수행되었다.[4]이 무렵 연구진은 KE 계열과는 무관하지만 언어장애와 언어장애가 비슷한 유형인 개인을 확인했다.이 경우 CS라고 알려진 아이는 염색체 재배열(번역)을 하고 있었는데, 염색체 7의 일부가 5번 염색체의 일부와 교환되었다.7번 염색체의 파손 부위는 SPCH1 지역 내에 위치하였다.[4]

2001년, 연구팀은 CS에서 돌연변이가 단백질 코딩 유전자의 중간에 있음을 확인했다.[5]그들은 생물정보학RNA 분석을 결합하여, 포크헤드 박스(FOX) 전사 인자에 속하는 새로운 단백질의 유전자 코드를 발견했다.이와 같이 FOXP2라는 정식 명칭을 부여받았다.연구원들이 KE 계열의 FOXP2 유전자의 염기서열을 분석했을 때, 그들은 영향을 받은 모든 개인들이 공유하는 이질점 돌연변이를 발견했지만, 가족이나 다른 사람들에서는 그렇지 않았다.[5]이 돌연변이는 FOXP2 단백질의 DNA 결합 영역을 억제하는 아미노산 치환 때문이다.[71]유전자의 추가 선별은 다른 점 돌연변이와[6] 염색체 재배열을 포함하여 FOXP2 붕괴의 여러 추가 사례를 확인하였고,[72] 이 유전자의 한 복사본에 대한 손상이 언어와 언어 발달을 방해하기에 충분하다는 증거를 제공하였다.

참고 항목

참조

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