ETV6

ETV6
ETV6
Protein ETV6 PDB 1ji7.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스ETV6, TEL, TEL/ABL, THC5, ETS 바리안트 6, ETS 바리안트 전사 계수 6
외부 IDOMIM: 600618 MGI: 109336 HomoloGene: 37560 GenCard: ETV6
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

2120

14011

앙상블

ENSG00000139083

ENSMUSG000030199

유니프로트

P41212

P97360

RefSeq(mRNA)

NM_001987

NM_007961
NM_001303102

RefSeq(단백질)

NP_001978

NP_001290031
NP_031987

장소(UCSC)Chr 12: 11.65 ~11.9 MbChr 6: 134.01 ~134.25 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

ETV6(즉, 전위-Ets-백혈병 바이러스) 단백질은 사람에게서 ETV6(이전의 TEL) 유전자에 의해 암호화되는 전사 인자이다.ETV6 단백질은 다양한 세포 유형, 특히 혈액 조직의 발달과 성장을 조절합니다.그러나 그 유전자인 ETV6는 다양한 돌연변이를 자주 겪으며 잠재적으로 치명적인 암의 배열로 이어진다. 즉, ETV6는 특정 암의 발생 및/또는 진행을 촉진하기 위해 다른 유전자와 융합할 수 있다는 점에서 임상적으로 유의한 원형 유전자이다.단, ETV6는 또한 잘리고 따라서 비활성화된 단백질을 코드하는 돌연변이가 특정 유형의 암과 관련이 있다는 점에서 항종양 유전자 또는 종양 억제 유전자이다.

진

인간 ETV6 유전자는 염색체 12의 짧은 팔(즉, "p")의 "13.2" 위치에 위치한다. 즉, 12p13.2이다.이 유전자는 8개의 엑손과 2개의 시작 코돈을 가지고 있는데, 하나는 유전자의 시작 부분에서 엑손 1에 위치하고 다른 하나는 엑손 3의 상류에 위치한다. ETV6는 452개의 아미노산으로 구성된 전체 길이의 단백질을 코드한다. 이 유전자는 거의 모든 세포 유형과 [5][6]조직에서 발현된다.유전자 녹아웃에 의해 ETV6 유전자가 고갈된 생쥐는 배아 생후 10.5일에서 11.5일 사이에 노른자낭 혈관신생에 결함이 있고 아포토시스에 의해 간엽세포와 신경세포가 광범위하게 손실되면서 사망한다.생쥐에 대한 다른 유전자 조작 연구는 이 유전자가 골수 기반의 혈구 형성과 혈관 [5][7]네트워크의 발달과 유지에 필요하다는 것을 보여준다.

단백질

인간 ETV6 단백질은 ETS 전사인자 패밀리의 일원입니다. 그러나 표적 유전자의 전사를 자극하기보다는 억제하는 역할을 더 자주 합니다.ETV6 단백질은 3개의 도메인을 포함한다: a) 자신과 다른 전사 인자(예: FLI1)뿐만 아니라 올리고머 파트너를 형성하고 ETV6의 전사 억제 활성에 필요한 뾰족한 N-말단(즉, PNT) 도메인, 그리고 c) ETV6의 중심 조절 도메인인 ETS에 결합하는 C-말단 DNA-결합 도메인.9에서 10 bp 배열 내의 5-GGAA/T-3, [5][8]조절 대상 유전자의 경우.ETV6는 세포의 분화와 성장을 조절하는 다른 단백질과 상호작용한다.그것은하여 FLI1고 빨간 혈액 세포로 erythroblasts의 세포 분화를 막고 혈액 platelet-forming megakaryocytes의 성숙을 촉진시키는 활동하는 것을 보면 ETS전사 인자 가족 또 다른 회원을 억제하고;erythroblasts의 과도한 확산과 비정상적인 형태학의 이 결과는 바인딩 합니다.[9][7]마찬가지로 ETV6는 유전자 전사, DNA 복구, 세포자멸에 관여하는 다양한 유전자의 발현을 조절하는 히스톤 아세틸전달효소인 HTATIP에 결합한다. 이 결합은 ETV6의 [10]전사 억제 활동을 촉진한다.

의학적 의의

유전 돌연변이

ETV6에서의 드문 미스센스 및 기타 기능 돌연변이는 가변 혈소판 감소증(정상 혈소판 수치의 5%에서 90%), 경미하고 경미한 출혈 경향 및 비정상적인 거대 세포(즉, 핵이 보다 적은)의 골수 생검 소견을 특징으로 하는 상염색체 우성 가족성 질환인 혈소판 감소증 5를 일으킨다.정상 엽수)와 적혈구 대식세포증.[7][11]혈소판감소증 5는 비심장성 암뿐만 아니라 혈액학(예를 들어 만성 골수구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, B세포 급성 림프구성 백혈병, 혼합 표현형 급성 백혈병, 골수성 증후군 및 다발성 골수종) 및 비혈액학(예: 피부 및 대장) 암의 발병률 증가와 관련이 있다.난치성 빈혈 근병, 위식도 [11][12]역류 질환과 같은 질병들

두 개의 관련 없는 친족들은 ETV6 유전자에서 상염색체 우성 유전 돌연변이를 가진 것으로 밝혀졌다. 한 가족에는 L349P라는 생식선 DNA 치환기가 있어 ETV6의 DNA 결합 영역에서 아미노산 349에서 류신을 프롤린으로 대체하고, 두 번째, 즉 생식선 DNA에서 N385fs는 5쌍의 염기서 손실의 원인이 되었다.케이티드 ETV6 단백질두 돌연변이 단백질 모두 세포핵에 정상적으로 들어가지 못했으며 정상적인 ETV6 단백질에 의해 조절되는 유전자를 대상으로 하는 용량이 감소하였다.이 가족들의 고통받는 구성원들은 혈소판 수가 낮았고(즉, 혈소판 감소증) 급성 림프구성 백혈병이었다.두 친족 중 15명은 혈소판 감소증을 앓고 있었으며, 그 중 5명은 급성 림프구성 백혈병도 앓고 있었다.L249P 동족에게는 신세포암에 걸린 가족 한 명과 십이지장암에 걸린 가족 1명이 있었다.이 두 암과 L249P 돌연변이의 관계는 조사되지 않았다.모든 사건에서 이 두 가족성 혈소판 감소 증후군은 혈소판 감소증 [13]5 증후군과는 확연히 다르게 보인다.

치료

혈소판감소증 5를 앓고 있는 가족 구성원은 혈액종양으로의 악성 전환으로 인한 조기 변화를 발견하기 위해 혈액수치와 혈액 도말 검사를 통해 정기적으로 관찰할 필요가 있다.이러한 변형을 개발한 환자는 일반적으로 혈액학적 종양은 같지만 가족적이지 않은 기준으로 치료되어 왔다.혈소판감소증 5의 비악성혈액학적 또는 비혈액학적 고형종양 징후를 보이는 환자도 동일하지만 가족성 [11][12]질환이 없는 환자와 동일하게 취급한다.

ETV6의 L349P 또는 N385fs 돌연변이와 관련된 급성 림프아구성 백혈병은 급성 림프아구성 백혈병에 대한 표준 화학요법에 훨씬 덜 민감해 보였으며, 가족 구성원 3명 중 2명은 화학요법에서 골수이식으로 다소 빠르게 이동하고 3명은 사망하였다.이것은 이러한 돌연변이 관련 형태의 급성 림프아구성 백혈병이 공격적인 [13]치료를 필요로 한다는 것을 암시한다.

후천적 돌연변이

ETV6 유전자는 다양한 유형의 백혈병 및/또는 림프종을 유발하는 혈액학적 전구 세포에서 광범위한 후천적 돌연변이를 일으키기 쉽다.또한 고형 종양으로 이어지는 비혈액학적 조직에서 더 적은 수의 돌연변이를 겪을 수 있다.이러한 돌연변이는 다른 염색체의 두 번째 유전자에 가까운 위치 p13.2(부위 표기법: 12p12.2)에서 염색체 12번 염색체의 단(즉, "p") 팔("q")을 결합하는 염색체 전이를 포함한다.이것은 부모 세포의 악성 성장을 촉진하는 키메라 단백질을 암호화하는 종양 유전자 범주의 융합 유전자를 만든다.새로 형성된 온코프로틴의 어떤 부분이 후속 악성종양에 기여하는지는 불분명할 수 있지만, ETV6와 티로신 키나제 활성을 가진 단백질 사이의 융합은 일반적으로 엄격하게 조절된 티로신 키나아제 활성을 가진 단백질에서 제어되지 않고 지속적으로 활성화된 티로신 키나제로 전환된다.부모 셀의 [14]nt 변환.

혈액학적 악성 종양

다음 표는 ETV6가 융합하는 더 자주 발생하는 유전자, 이러한 유전자의 기능, 이러한 유전자의 염색체 위치, 융합된 유전자의 가장 흔한 위치를 나타내는 표기법, 그리고 이러한 전이로 인한 악성 종양을 나열한다.이러한 전위 돌연변이는 다양한 유형의 성숙한 혈액 세포로 분화하는 다능성 조혈 줄기세포에서 흔히 발생한다.따라서 특정 돌연변이는 다양한 유형의 혈액학적 악성 [5][14]종양을 초래할 수 있다.이 표에는 티로신인산화효소수용체(TK 수용체), 비수용체 티로신인산화효소(비수용체 TK), 전사인자의 호메오박스 단백질 유형(호메오박스 단백질), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 필라델피아 염색체 음성 만성 골수성 백혈병(Ph(-CML), 골수성 증후군(Myelodysopel)의 약어가 포함된다.신플라스마(MPN) 및 급성 골수성 백혈병(AML)입니다. (골수이형성증후군에 ETV6 유전자 돌연변이가 있는 것은 생존 단축과 관련이 있습니다.)[15]

전사 인자

진 기능. 위치 표기법 악성 종양 유전자 기능. 위치 표기법 악성 종양
PDGFRA TK수용체 2012년 4분기 t(4;12)(q27?3;p13) 클론성 호산구증 환자의 40%~50% PDGFRB TK수용체 5분기 32분 t(5;12)(q31-33;p13) 희귀 클론성 호산구증 환자
FLT3 TK수용체 13분기 12.2 t(12;13)(q13.1;p12.3-13) 희귀 AML, ALL 및 클론성 호산구증 환자 ABL1 비수용체 TK 12년 9월 34일 t(9;12)(q34;p13) 희귀 AML, B세포 또는 T세포 ALL, Ph(-)CML 환자
RUNX1 전사 인자 12년 2월 21일 t(12;21) (p13;q22) 모든 소아 환자의 20-25% PAX5 호메오박스단백질 9p13.2 t(9;12)(q11;p13) 모든 소아 환자의 1%
MNX1 호메오박스단백질 7q36.3 t(7:12)(q36;p13) 18개월 미만 소아환자의 20~30% MECOM 전사율 3분기 26.2 t(3;12)(q26;p13) 희귀 MDS, MPN 및 AML 환자

표에 제시된 융합 유전자 생성 전이와 더불어, ETV6는 매우 드문 경우에서 다른 유전자와 융합하는 것으로 보고되었다(예: 1-10개 보고서).이러한 전이로 인해 표에 나와 있는 하나 이상의 동일한 유형의 혈액 악성 종양이 발생합니다.그러므로 ETV6 유전자 보도에 따르면 a)로는 티로신 인산화 효소 수용체 유전자 FGFR3:[5], b)non-receptor 티로신 인산화 효소 유전자 ABL2, NTRK3, JAK2, SYK, FRK, LYN, 요리)전사 인자 MN1과 PER1되고 있지요;e)단백질 티로신 인산 가수 분해 효소receptor-type R유전자 PTPRR, 경우 16translocation-induced 융합 유전자 d)호메오 박스 단백질 전사 인자 CDX2을 이루고 있다.]f)하루에 500파운드ligand-boundaryl 탄화 수소 수용체에 대한 지원에 핵 호르몬 수용체 유전자 NCOA2에Ranscriptional 공활성화 인자 이름)Immunoglobulin 헤비 체인 유전자 IGH,[17]g)효소 유전자 TTL(그리고 α-tubulin에 티로신 잔류물 추가 및 제거하)[18]GOT1(한 Aspartate 글루탐 산), 그리고 ACSL6(한Long-chain-fatty-acid—CoA 리가 아제);h)트럭 효과가 유전자 ARNT(주.그에이물질 대사에 관여하는 유전자의 발현을 촉진하는 핵으로의 이동), i) 미지의 기능 유전자 CHIC2,[19] MDS2,[20] FCHO2[21], BAZ2A.[22] 및 j) 비주석 유전자 STL(열린 판독[23] 프레임이 없음).

'에서 최소 9프레임 시프트 돌연변이는ETV6 유전자는 성인 T세포 급성 림프아구성 백혈병 사례의 최대 12%와 관련이 있다.이러한 돌연변이는 잘려서 비활성 ETV6 단백질을 코드하게 하는 유전자의 삽입 또는 결실을 포함한다.이러한 돌연변이는 일반적으로 ETV6와는 상당히 독립적으로 T세포 급성 림프종과 연관된 또 다른 종양 유전자인 NOTCH1에서 돌연변이와 함께 발생한다.ETV6 유전자의 억제제 돌연변이는 이 백혈병 [8][24][25]유형의 발달 개미/또는 진행에 기여하는 인자일 수 있다.

치료

수용체 티로신 키나아제 및 비수용체 티로신 키나제에 대한 ETV6 유전자 융합에 2차적인 혈액학적 악성종양이 발생하는 환자는 티로신 키나아제 [26]억제제에 의한 치료에 민감할 수 있다.예를 들어 PDGFRA 또는 PDGFRB 융합 유전자에 의한 클론성 호산구증 환자는 매우 민감한 티로신 키나아제 억제제인 [14]글리벡으로 치료될 때 장기적이고 완전한 완화를 경험한다.Larotrectinib, entrectinib, merestinib 및 기타 광범위하게 작용하는 티로신인산화효소 억제제는 NTRK3 유전자를 대상으로 한다.이들 약물의 대부분은 ETV6-NTRK3 관련 고형종양의 치료를 위한 1상 또는 2상 임상시험에 있으며 궁극적으로 이 융합유전자와 [27]관련된 혈액학적 악성종양의 치료에 유용할 수 있다.임상시험은 1세대 티로신 키나아제 억제제인 소라페닙, 수니티닙, 미도스타우린, 레스타우티닙이 FLT3-TKI 융합유전자와 관련된 급성 골수성 백혈병 치료에 어느 정도 가능성을 보인다는 것을 발견했다; 2세대 티로신 키나아제 억제제 억제제인 퀴자티니브와 크레놀라니브는 억제제이다.FLT3 단백질은 FLT3-TKI 융합 [28]유전자와 관련된 재발 및 난치성 급성 골수성 백혈병 치료에 상당한 가능성을 보였다.ETV6-FLT3 관련 골수/림프성 신생물 1명의 환자는 인용된 FLT3 단백질 티로신인산화효소 억제제가 ETV6-FLT 관련 혈액학적 [29]악성종양을 치료하는데 유용한 것으로 판명될 수 있음을 시사하는 소라페니브에서 수니티니브 및 후속 재발에 대한 단기적 완화 효과를 얻었다.PCM1-JAK2 또는 BCR-JAK2 융합 유전자와 관련된 혈액학적 악성 종양을 앓고 있는 두 환자는 티로신 키나제 억제제 루솔리티니브에 반응하여 완전하고 세포유전학적 완화를 경험했다. 두 완화 모두 단기(12개월)이었지만, 이러한 결과는 JAK2를 대상으로 하는 티로신 키나제 억제제가 트레아에 일부 사용될 수 있음을 시사한다.ETV6-JAK2 융합 [14]줄기와 관련된 혈액학적 악성 종양.SYK 티로신인산화효소 억제제인 TAK-659는 현재 진행 중인 림프종 악성종양에 대한 1상 임상시험을 진행 중이며 ETV6-SYK 융합유전자와 [30]관련될 경우 이 질환 치료에 유용할 수 있다.SYK 또는 FRK 티로신 키나아제 유전자에 대한 ETV6 유전자 융합과 관련된 혈액학적 악성 종양은 언젠가 티로신 키나제 억제제 치료에 영향을 받기 쉬운 것으로 나타날 수 있다.그러나 ETV6-RUNX1 관련 급성 림프아구성 백혈병을 가진 아동은 특히 위험성이 높은 하위 그룹에 속하므로 표준 위험 화학 치료 [31]프로토콜로 거의 균일하게 치료되었다.

다른 전사인자 유전자에 대한 EPON6 유전자 융합과 관련된 혈액학적 악성 종양은 표적 유전자의 발현을 조절하는 데 있어 ETV6 및/또는 다른 유전자의 기능상 손실 또는 이득을 반영하는 것으로 보인다.이는 세포 성장, 증식 및/또는 생존에 영향을 미치는 생성물의 형성 또는 형성을 초래한다.ETV6-RUNX, ETV6-MN1, ETV6-PER1, 및 ETV6-MECOM 융합 유전자에 대한 시험관내 연구는 이러한 개념을 뒷받침한다.따라서 ETV6-MECOM 융합유전자는 ETV6에서[5] 유래한 프로모터에 의해 구동되기 때문에 과잉 발현되는 반면, ETV6-RUNX, ETV6-MN1, 및 ETV6-PER1 융합유전자는 ETV6 단백질의 유전자 억제 [32]활성이 결여된 키메라 단백질을 생성한다.ARNT, TTL, BA22A, FCHO2, MDS2, CHIC2를 가진 ETV6 유전자 융합의 키메라 단백질 제품도 마찬가지로 ETV6 단백질의 전사 인자 [32]활성이 결여되어 있다.ETV6와 호메오박스겐(즉 CDX2, PAX5, MNX1) 사이의 유전자 융합은 ETV6 및/또는 CDX2, PAX5 또는 MNX1 전사인자 [5]활성이 결여된 키메라 단백질을 생성한다.모든 경우에, 이러한 융합 유전자와 관련된 혈액학적 악성 종양은 악성 종양 표현형에 기초하여 선택된 표준 화학 치료 프로토콜로 치료되었다.

고형 종양

또한 ETV6 유전자의 돌연변이는 고형 종양과 관련이 있다.특히 ETV6-NTRK3 융합유전자는 특정 유형의 암을 유발하기 위해 발생하며 생각되거나 제안된다.이러한 암에는 분비성 유방암(소아 유방암이라고도 함), 이하선과 다른 침샘의 유선 유사 분비암, 선천성 섬유육종,[8][33][34][35][27][36][32][37] 선천성 중아세포신종, 염증성 근섬유아세포종, 방사선 유도 유두상선암 등이 포함된다.

치료

ETV6 유전자 관련 고형종양의 치료는 ETV6 유전자 관련 혈액학적 악성종양의 치료만큼 진전되지 않았다.ETV6-NTRK3 유전자 관련 고형종양에서 NTRK3의 티로신인산화효소 활성에 특이성을 갖는 티로신인산화효소 억제제가 치료적 유용성이 있을 수 있다.엔트렉티니브 및 ALK 및 ROS1 티로신 키나제 억제제는 ETV6-NRTK3 융합유전자 관련 유방 유사분비암을 가진 단일 환자를 치료하는데 유용한 것으로 밝혀졌으며, ETV6에 대한 NTRK3 유도 티로신 키나제 억제제의 임상적 개발을 지원한다.NTRK1,[27] NTRK2, NTRK3의 비선택적 억제제인 larotrectinib를 사용하여 ETV6-TRK3 단백질을 포함한 변이된 과활성 티로신 키나아제 [38]단백질과 관련된 광범위한 고형 종양을 치료하기 위한 임상시험이 모집 단계에 있다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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외부 링크

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