GATA2

GATA2
GATA2
PDB 1gnf EBI.jpg
식별자
에일리어스GATA2, DCML, IMD21, MONOMAC, NFE1B, GATA결합단백질2
외부 IDOMIM : 137295 MGI : 95662 HomoloGene : 32030 GenCard : GATA2
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

2624

14461

앙상블

ENSG00000179348

ENSMUSG000015053

유니프로트

P23769

O09100

RefSeq(mRNA)

NM_032638
NM_001145661
NM_001145662

NM_008090
NM_001355253

RefSeq(단백질)

NP_001139133
NP_001139134
NP_116027

NP_032116
NP_001342182

장소(UCSC)Chr 3: 128.48 ~128.49 MbChr 6: 88.17 ~88.18 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

GATA2 또는 GATA결합인자2는 전사인자, 즉 [5]유전자의 발현을 조절하는 핵단백질이다.그것은 혈액 형성, 림파스 시스템 형성, 그리고 다른 조직을 형성하는 줄기세포의 배아 발달, 자가 재생, 유지, 기능성에 중요한 많은 유전자를 조절한다.GATA2는 GATA2 유전자에 의해 암호화되는데, GATA2 유전자는 종종 다양한 가족성 질병과 산발적인 질병으로 이어지는 생식선과 체세포 돌연변이를 각각 겪는 유전자이다.그 유전자와 그 생산물은 이러한 [6][7]질병들의 치료의 대상이다.

GATA2 유전자의 돌연변이를 불활성화하면 GATA2의 세포수준이 저하되고 GATA2 결핍이라고 불리는 일반적인 질병으로 함께 그룹화된 광범위한 가족성 혈액학적, 면역학적, 림프계 및/또는 기타 질환이 발생한다.이러한 장애는 비가족적(즉, 산발적 또는 후천적) GATA 불활성화 돌연변이와 관련이 있다.GATA2 결핍은 종종 겉보기에는 양성인 것처럼 보이는 이상에서 시작되지만, 치료되지 않은 경우 생명을 위협하는 기회주의 감염, 바이러스 유발 암, 폐 기능 상실, 골수 이형성 증후군(MDS), 그리고/또는 급성 골수성 백혈병, 주로 급성 골수성 백혈병(AML), 덜 일반적으로 만성 골수성 백혈병(CML)으로 진행된다.드물게 림프성 [6][7]백혈병입니다

GATA2 유전자의 돌연변이에 기인하지 않는 GATA2 전사 인자의 과잉 발현은 전립선암의 [8][9][10][11]진행뿐만 아니라 비가족성 EVI1 양성 AML의 공격성을 촉진하는 2차 인자로 보인다.

GATA2유전자

GATA2 유전자는 진화적으로 보존된 GATA 전사인자 유전자 패밀리의 구성원이다.인간과 쥐를 포함한 지금까지 실험한 모든 척추동물 종은 6개의 GATA 유전자, GATA1에서 [12]GATA6를 발현한다.인간의 GATA2 유전자는 염색체 3의 긴 팔(또는 "q")의 위치 21.3(3q21.3 궤적)에 위치하며 8개의 [13]엑손으로 구성된다.GATA2 전사 인자의 두 아연 손가락 구조 모티브에 대한 유전자 코드의 C-ZnF 및 N-ZnF라고 불리는 두 부위.이러한 부위는 표적 [14][15]유전자를 자극하는 전사 인자의 능력을 조절하는 데 매우 중요합니다.

GATA2 유전자는 발현을 조절하는 핵 인자와 결합하는 최소 5개의 분리된 부위가 있다.그러한 사이트 중 특히 중요한 것은 인트론 4에 있습니다.9.5kb 증강제라고 불리는 이 부위는 유전자의 전사 시작 부위에서 9.5kbase(즉, kb) 하류에 위치하며 유전자 [14]발현에 매우 중요한 증강제이다.GATA2 발현 규제는 매우 복잡하다.예를 들어 혈액학적 줄기세포에서 GATA2 전사인자 자체는 이들 부위 중 하나에 결합하고, 그렇게 함으로써 전사인자가 자신의 생산을 촉진하기 위해 작용하는 기능적으로 중요한 양성 피드백 자동조절회로의 일부이다; 양성 피드백 회로의 두 번째 예에서 GATA2는 I의 생산을 자극한다.간접적으로 작용하여 GATA2 발현을 시뮬레이션하는 nterleukin 1 베타 및 CXCL2.음성 피드백 회로의 예에서 GATA2 전사 인자는 간접적으로 G단백 결합 수용체 GPR65의 활성화를 유발하고, GPR65는 간접적으로 작용하여 GATA2 유전자 [14][15]발현을 억제한다.음성피드백의 두 번째 예에서 GATA2 전사인자는 GATA1 전사인자의 발현을 자극하고, GATA2의 [16]작용을 제한하는 유전자 자극결합부위로부터 GATA2 전사인자를 치환할 수 있다.

인간 GATA2 유전자는 줄기세포와 그 발달의 후발 전구 세포 단계에서 혈액학적 골수 세포에서 발현된다.유전자의 표정에서 청라 및/또는을 자임, 생존, 그리고 이 미숙한 세포의 마지막을 보가 위해서 형태 즉 쪽으로 진화야, 적혈구, 림프구 특정한 종류의(B세포 즉, NK세포는 보조 T세포), monocytes, 호중구, 혈소판, 수지상 세포 대식 세포와 마스트 세포 plasmacytoid을 조정합니다.[14][17][18]이 유전자는 림프계의 형성, 특히 판막의 발달에도 매우 중요하다.인간 유전자는 또한 내피, 일부 비혈액 줄기세포, 중추신경계, 그리고 덜 확장된 전립선, 자궁내막, 그리고 특정 암 [6][12][14]조직에서도 발현된다.

생쥐의 Gata2 유전자는 인간의 그것과 유사한 구조를 가지고 있다. 생쥐의 부모 Gata2 유전자의 결실은 성숙한 혈구 형성의 완전한 실패로 인한 배아 형성의 10일째에 치명적이다.하나의 마우스 Gata2 유전자의 불활성화는 치명적이지도 않고 인간 GATA2 결핍의 대부분의 징후와 관련되지도 않는다. 그러나, 이러한 동물들은 마우스 수용자의 골수를 다시 채우는 능력의 감소와 함께 조혈 줄기세포의 최대 50% 감소를 보여준다.후자의 발견, 인간 임상 연구, 그리고 인간 조직에 대한 실험은 인간에서 부모 GATA2 유전자가 배아 형성 동안 혈류 발생 내피에서 충분한 수의 조혈 줄기세포가 나타나기 위해 그리고 이러한 세포와 후속 자손 세포가 생존하고, 자가 재생하기 위해 필요하다는 결론을 뒷받침한다.성숙한 [14][17][19]세포로 분화하다GATA2 결핍자는 나이가 들면서 조혈줄기세포의 결핍이 악화되는데, 아마도 감염이나 다른 스트레스와 같은 요인 때문일 것이다.그 결과, 질병의 징후와 증상이 나타나거나 점차 [9]심각해진다.GATA2 결핍이 백혈병 유형에 이르게 하는 역할은 이해되지 않는다.마찬가지로, 만성 골수성 백혈병의 발진 위기와 전립선암의 진행뿐만 아니라 비가족성 AML에서의 GATA2 과잉발현의 역할은 이해되지 않는다.[9][15]

돌연변이

유전자 전체에 흩어져 있지만 GATA2 전사 인자의 C-ZnF, N-ZnF 및 9.5kb 부위를 코드하는 영역에 집중된 프레임시프트, 포인트, 삽입, 스플라이스 부위 및 결실 돌연변이 등 다양한 유형의 GATA2 결핍과 관련이 있다.GATA2 결핍의 드문 경우는 3q21.3 궤적과 인접한 유전자를 포함하는 큰 돌연변이 결실을 포함한다. 이러한 돌연변이는 다른 유형의 GATA 돌연변이보다 바이러스 감염, 발달 림프 장애 및 신경 [6][17]장애에 대한 감수성을 증가시킬 가능성이 더 높은 것으로 보인다.

하나의 GATA2 돌연변이는 기능 유형의 이득이다. 즉, GATA2 수준이 아닌 활성의 증가와 관련이 있다.이 돌연변이는 전사인자의 359개의 아미노산 위치(즉 N-ZnF 부위 내)에서 류신 대신 발린을 대체하며 만성 골수성 [9][20]백혈병의 발파 위기를 겪고 있는 개인에서 검출되었다.

병리학적 억제

AML을 가진 개인에 대한 분석은 유전자 프로모터의 과메틸화에 의해 하나의 부모 GATA2 유전자가 돌연변이가 아니라 침묵된 GATA2 결핍의 많은 사례를 발견했다.이러한 GATA2 결핍의 과메틸화 유도 형태를 GATA2 [19]결핍의 진단 범주에 통합하기 위한 추가 연구가 필요하다.

병리학적 자극

전사인자인 EVI1이 GATA2 [10][11]유전자의 발현을 직접 자극할 수 있기 때문에 GATA2 발현의 비변환 자극과 EVI1 양성 AML의 결과적 공격성이 나타난다.전립선암의 초기 단계에서 시작된 GATA2의 과잉 발현 이유는 불분명하지만 GATA2 [11]유전자의 발현을 자극하기 위해 간접적으로 작용하는 FOXA1의 능력을 포함할 수 있다.

GATA2

전장 GATA2 전사인자는 480개의 아미노산으로 구성된 적당한 크기의 단백질이다.두 개의 아연 손가락 중, C-ZnF(단백질 C-말단 쪽으로 위치)는 특정 DNA 부위에 결합하는 역할을 하는 반면, N-ZnF(단백질 N-말단 쪽으로 위치)는 활동을 조절하는 다양한 다른 핵 단백질과 상호작용하는 역할을 한다.전사 인자는 또한 다른 핵 단백질과 상호작용하여 활동을 [14][21]상향 조절하고 하향 조절하는 2개의 트랜스 활성화 도메인과 1개의 음성 조절 도메인을 포함한다.GATA2는 배아 및/또는 성인형 조혈(즉 혈액 및 면역세포의 성숙)을 촉진할 때 다른 전사인자(viz, RUNX1, SCL/TAL1, GFI1, GFI1b, MYB, IKZF1, 전사인자 LY1)와 상호작용한다.광범위한 조직에서 GATA2는 HDAC3,[22] LMO2,[23] POU1F1,[24] POU5F1,[25] PML[26] SPI1,[27] ZBTB16과 [28]유사하게 상호작용한다.

GATA2는 표적유전자의 프로모터 및 인핸서 부위에서 특정핵산배열 viz, (T/A(GATA)A/G)에 결합하고, 이를 통해 이들 표적유전자의 발현을 자극 또는 억제한다.그러나, 인간의 DNA에는 이러한 뉴클레오티드 배열이 있는 수천 개의 부위가 있지만, 알려지지 않은 이유로 GATA2는 이들 중 1% 미만에 결합한다.또한 GATA 전사인자 패밀리의 모든 구성원은 이 동일한 뉴클레오티드 배열에 결합하며, 그렇게 함으로써 특정 경우에 GATA2 결합을 방해하거나 이러한 부위에 이미 결합되어 있는 GATA2를 치환할 수 있다.예를 들어, GATA1 전사 인자에 의한 GATA2 결합의 치환은 일부 유형의 혈액 줄기세포의 정상적인 발달을 위해 중요한 것으로 보인다.이러한 변위 현상을 "GATA 스위치"라고 합니다.모든 사건에서 GATA2의 작용은 특히 다른 많은 유전자 조절 인자와의 상호작용과 관련하여 표적 유전자를 제어하는데 있어서 매우 복잡하고 [6][14][15][16]완전히 이해되지 않는다.

GATA2 관련 장애

GATA2 돌연변이 비활성화

주요 기사: GATA2 결함

두 부모 GATA2 유전자 중 하나에서 가족성 및 산발적으로 비활성화된 돌연변이는 GATA2 전사 인자의 세포 수준의 감소, 즉 하플로 부전율을 일으킨다.그 결과, 개인은 일반적으로 GATA2 결핍증이라는 병에 걸린다.GATA2 결핍은 GATA2의 부실이 혈액학적, 면역학적, 림프관 및/또는 기타 증상의 시간에 따라 발병하는 다양한 임상 증상의 그룹이며, 이는 겉으로 보기에는 양성 이상이지만 일반적으로 생명을 위협하는 기회성 감염, 바이러스 감염으로 진행될 수 있다.GATA2 결핍증의 다양한 프레젠테이션 특히 AML.[6][7]암, 자궁암, 골수이 형성 증후군, 및/또는 leukemias, Monocytopenia과균 Avium Complex/Dendritic 세포 Monocyte, B, NK림프구 결핍증(MonoMAC 포지티브)과 Emberger 증후군의 모든 사례뿐만 아니라 가족 my의 사례는 중요한 비율을 포함한다.elodys플라스틱 증후군/골수성 백혈병, 선천성 호중구 감소증, 만성 골수성 백혈병, 재생불량성 빈혈 및 기타 여러 증상.[6][7][29][30]

GATA2 변환 활성화

기능 돌연변이의 L359V 이득(변이에 대한 위의 섹션 참조)은 GATA2 전사 인자의 활성을 증가시킨다.이 돌연변이는 만성 골수성 백혈병의 폭발 위기 동안 발생하며, 이 질병의 만성 및/또는 가속 단계를 폭발 위기 [9][20]단계로 전환하는 데 역할을 하도록 제안된다.

GATA2 억제

GATA2 유전자의 돌연변이보다는 GATA2 유전자의 프로모터 부위의 메틸화에 의한 GATA2 발현 억제가 GATA2 결핍 증후군의 [19]대체 원인으로 제시되었다.이 후생유전학적 유전자 침묵은 또한 특정 유형의 비소세포 폐암에서도 발생하며 질병의 [21][31]진행에 보호 효과가 있는 것으로 제안됩니다.

GATA2의 과잉 표현

유전자 GATA2의 과잉 발현에 의한 GATA2 전사 인자의 상승은 AML에서 흔히 볼 수 있는 결과이며, 예후 불량과 관련이 있으며, 질병의 진행을 촉진하는 것으로 보이며, 따라서 치료적 개입의 표적이 될 수 있다.이러한 과잉발현은 돌연변이에 의한 것이 아니라 적어도 부분적으로 GATA2 [8]발현을 자극하는 전사인자인 EVI1의 과잉발현에 의해 야기된다.또한 GATA2 과발현은 안드로겐 의존성 질환의 초기 단계에서 전이를 증가시키고 안드로겐 의존성 질환(즉 거세 저항성)[10][11]에서 안드로겐 경로를 미지의 메커니즘에 의해 활성화함으로써 전립선 암세포의 생존과 증식을 자극하는 것으로 보이는 전립선암에서도 발생한다.

「 」를 참조해 주세요.

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추가 정보

외부 링크

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