HMGA2

HMGA2
HMGA2
식별자
에일리어스HMGA2, BABL, HMGI-C, HMGIC, LIPO, STQTL9, 고모빌리티 그룹 AT-훅 2, SRS5
외부 IDOMIM: 600698 HomoloGene: 136767 GenCard: HMGA2
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

8091

없음

앙상블

ENSG00000149948

없음

유니프로트

P52926

없음

RefSeq(mRNA)

없음

RefSeq(단백질)

NP_001287847
NP_001287848
NP_001317119
NP_003474
NP_003475

없음

장소(UCSC)Chr 12: 65.82 ~65.97 Mb없음
PubMed 검색[2]없음
위키데이터
인간 보기/편집

HMGA2라고도 알려진 고이동성 그룹 AT-훅 2는 인간에서 HMGA2 [3][4][5]유전자에 의해 암호화되는 단백질이다.

기능.

이 유전자는 비히스톤 염색체 고이동성 그룹(HMG) 단백질군에 속하는 단백질을 암호화한다.HMG 단백질은 구조적 요소로 기능하고 강화체의 필수적인 구성요소이다.이 단백질은 구조 DNA 결합 도메인을 포함하고 있으며 전사 조절 인자로 작용할 수 있습니다.지방종과 관련된 이 유전자의 결실, 증폭 및 재배열 확인은 지방형성과 간엽 분화에 대한 역할을 시사한다.쥐의 유전자 녹아웃 연구는 이 유전자가 식이요법 유도 비만에 관여한다는 것을 증명했다.다른 Isoform을 인코딩하는 대체 전사 스플라이스 변형이 [5]특징지어졌습니다.

성인 조직에서 HMGA2의 발현은 일반적으로 악성 및 양성 종양 형성뿐만 아니라 암을 촉진하는 특정 특징적인 돌연변이와 관련이 있다.고도로 보존된 염기서열을 가진 상동성 단백질은 실험용 쥐를 포함한 다른 포유류 종에서 발견됩니다.

HMGA2는 단백질이 핵 DNA의 아데닌 티민(AT)이 풍부한 영역에 결합하도록 하는 세 가지 기본 DNA 결합 도메인(AT-훅)을 포함합니다.HMGA2는 유전자의 전사를 직접적으로 촉진하거나 억제하지는 않지만, DNA의 구조를 바꾸고 유전자의 전사를 조절하는 단백질 복합체의 집합을 촉진합니다.몇 가지 예외를 제외하고, HMGA2는 초기 발달 중에만 사람에게 발현되며, 성인 [6]조직에서 검출할 수 없거나 거의 검출할 수 없는 수준의 전사로 감소한다.마이크로RNA [7]let-7은 이러한 HMGA2의 시간 의존적 조절에 크게 책임이 있다.돌연변이 HMGA2 유전자를 가진 생쥐가 비정상적으로 작다는 관찰(피그미 또는 미니 마우스 표현형)[8]과 HMGA2 관련 SNP를 인간 [9]키 변화에 연결하는 게놈 전체의 연관 연구로 인해 HMGA2의 명백한 기능이 뒷받침된다.

let-7에 의한 규제

Let-7은 mRNA 전사체에 대한 상보적 결합을 통해 특정 단백질의 생성을 억제한다.HMGA2 성숙한 mRNA 전사물은 3' 비번역 영역(UTR)[10]에서 let-7에 대해 보완적이거나 거의 보완적인 7개의 영역을 포함한다.Let-7 발현은 초기 인간의 발달 기간 동안 매우 낮으며, 이는 HMGA2의 가장 큰 전사와 일치한다.HMGA2 표현의 시간 의존적 감소는 let-7 [7]표현의 증가에 기인합니다.

임상적 의의

암과의 관계

HMGA2의 높은 발현은 다양한 인간 암에서 발견되지만 HMGA2가 암 형성에 기여하는 정확한 메커니즘은 알려져 [11][12]있지 않다.생쥐의 뇌하수체 선종과 같은 돌연변이가 [11]인간의 유사한 암에서도 발견될 수 있다.그 존재는 환자의 나쁜 예후와 관련이 있을 뿐만 아니라 특정 형태의 암 [13]치료에 대한 암세포의 민감성과도 관련이 있다.구체적으로 말하면, HMGA2-높은 암은 방사선 치료와 화학 요법에 의해 야기되는 DNA의 이중 가닥 파괴에 비정상적으로 강한 반응을 보인다.DNA 손상에 반응하지 않는 암의 일부 형태에 HMGA2를 인위적으로 첨가하는 것은 이 현상이 일어나는 메커니즘 또한 [13]이해되지 않지만 그들이 대신 치료에 반응하도록 한다.그러나 HMGA2의 발현은 유방암의 전이율 증가와 편평세포암의 전이 및 재발과도 관련이 있다.이러한 특성은 환자들의 나쁜 예후에 책임이 있다.방사선 및 화학요법에 대한 반응에 대한 HMGA2의 영향과 마찬가지로 HMGA2가 이러한 효과를 발휘하는 메커니즘은 알려져 [13]있지 않다.

HMGA2가 높은 암에서 매우 흔한 발견은 [14]let-7의 발현 부족이다.이것은 HMGA2의 조절에서 let-7의 자연적인 역할을 고려할 때 예상할 수 없는 것은 아니다. 하지만, 많은 암들은 HMGA2가 높은 정상 수준의 let-7을 가지고 발견됩니다.이러한 암의 대부분은 정상적인 HMGA2 단백질을 발현하지만, 성숙한 mRNA 전달은 잘려서 3'의 일부가 누락된다.중요한 let-7 보완 영역을 포함하는 UTR.이것들이 없으면 let-7은 HMGA2 mRNA에 바인드 할 수 없기 때문에 억제할 수 없습니다.잘린 mRNA는 HMGA2 [10]유전자의 일부를 잃는 염색체 전위로부터 발생할 수 있다.

ERCC1

과도한 HMGA2는 암에서 ERCC1의 빈번한 억제에 역할을 할 수 있다.let-7a miRNA는 보통 HMGA2 유전자를 억제하며, 정상적인 성인 조직에는 HMGA2 단백질이 거의 [15]없다.('Let-7 마이크로RNA 전구체'도 참조).let-7a miRNA의 감소 또는 부재는 HMGA2 단백질의 높은 발현을 가능하게 한다.Borrmann et al.[16]에서 알 수 있듯이 HMGA2는 ERCC1 유전자의 크로마틴 구조를 표적으로 하여 수정하여 발현을 감소시킨다.이 저자들은 (HGMA2에 의한) ERCC1의 억제가 DNA 수복을 감소시켜 게놈의 불안정성을 증가시킬 수 있다고 언급했다.

ERCC1 단백질 발현은 인간 대장암의 [17][18]84~100%에서 감소 또는 결여된다.대장암의 다이어트 관련 마우스 모델에서도 [19]ERCC1 단백질 발현이 감소했다.단, ERCC1 기사에서 제시된 바와 같이 ERCC1의 억제에 관한 다른 두 가지 후생유전학적 메커니즘도 ERCC1(촉진제 DNA 메틸화 및 마이크로RNA 억제)의 발현을 감소시키는 역할을 할 수 있다.

염색질 면역 침강

HMGA2 표적 유전자의 게놈 전체 분석은 HMGA2가 과도하게 발현된 위세포주 내에서 염색질 면역 침강에 의해 이루어졌으며, 1,366개의 유전자가 잠재적 [20]표적으로 확인되었다.악성 종양 진행과 관련된 것으로 확인된 경로는 아데렌스 접합 경로, MAPK 신호 경로, Wnt 신호 경로, p53 신호 경로, VEGF 신호 경로, 노치 신호 경로 및 TGF 베타 신호 경로였다.

비상동성 단부 결합 DNA 복구

HMGA2의 과잉 발현은 이중 가닥 절단 부위에서 DNA-PKs(비상동 말단 결합 DNA 수리에 필요)의 방출을 지연시켰다.HMGA2의 과잉 발현만으로도 NHEJ 매개 DNA 수복의 결핍의 특징인 염색체 이상을 유도하기에 충분했다.이러한 특성은 게놈 불안정성과 종양 발생의 [21]촉진에 HMGA2를 포함한다.라는 것을 보여주었다

염기절제보수경로

HMGA2 단백질은 아푸린산/아피리미딘산(AP) 부위(AP 분해효소)를 포함하는 DNA를 절단할 수 있습니다.또한 이 단백질은 관련된 5'-디옥시리보실인산(dRP) 리아제 활성도 가지고 있다.암세포에서 인간 AP 핵산가수분해효소 1과 HMGA2의 상호작용이 증명되어 HMGA2가 세포기저절제수리(BER) 기계에 통합될 수 있음을 나타낸다.HMGA2의 발현 증가는 BER을 증가시켰고 HMGA2가 증가한 세포는 고형종양의 [22]화학요법제인 히드록시우레아에 내성을 갖게 했다.

상호 작용

HMGA2는 PIAS3[23] 및 NFKB1과 [24]상호작용하는 것으로 나타났습니다.

핵으로의 HMGA2의 수송은 두 번째 AT-훅과 Importin-α2 [8]사이의 상호작용에 의해 매개된다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리즈 89: ENSG00000149948 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  3. ^ Ashar HR, Cherath L, Przybysz KM, Chada K (January 1996). "Genomic characterization of human HMGIC, a member of the accessory transcription factor family found at translocation breakpoints in lipomas". Genomics. 31 (2): 207–14. doi:10.1006/geno.1996.0033. PMID 8824803.
  4. ^ Ishwad CS, Shriver MD, Lassige DM, Ferrell RE (January 1997). "The high mobility group I-C gene (HMGI-C): polymorphism and genetic localization". Human Genetics. 99 (1): 103–5. doi:10.1007/s004390050320. PMID 9003504. S2CID 42615999.
  5. ^ a b "Entrez Gene: HMGA2 high mobility group AT-hook 2".
  6. ^ Fedele M, Battista S, Kenyon L, Baldassarre G, Fidanza V, Klein-Szanto AJ, et al. (May 2002). "Overexpression of the HMGA2 gene in transgenic mice leads to the onset of pituitary adenomas". Oncogene. 21 (20): 3190–8. doi:10.1038/sj.onc.1205428. PMID 12082634.
  7. ^ a b Dröge P, Davey CA (January 2008). "Do cells let-7 determine stemness?". Cell Stem Cell. 2 (1): 8–9. doi:10.1016/j.stem.2007.12.003. PMID 18371414.
  8. ^ a b Cattaruzzi G, Altamura S, Tessari MA, Rustighi A, Giancotti V, Pucillo C, Manfioletti G (2007). "The second AT-hook of the architectural transcription factor HMGA2 is determinant for nuclear localization and function". Nucleic Acids Research. 35 (6): 1751–60. doi:10.1093/nar/gkl1106. PMC 1874589. PMID 17324944.
  9. ^ Hammond SM, Sharpless NE (December 2008). "HMGA2, microRNAs, and stem cell aging". Cell. 135 (6): 1013–6. doi:10.1016/j.cell.2008.11.026. PMC 3725266. PMID 19070572.
  10. ^ a b Mayr C, Hemann MT, Bartel DP (March 2007). "Disrupting the pairing between let-7 and Hmga2 enhances oncogenic transformation". Science. 315 (5818): 1576–9. doi:10.1126/science.1137999. PMC 2556962. PMID 17322030.
  11. ^ a b Fedele M, Pierantoni GM, Visone R, Fusco A (September 2006). "Critical role of the HMGA2 gene in pituitary adenomas". Cell Cycle. 5 (18): 2045–8. doi:10.4161/cc.5.18.3211. PMID 16969098.
  12. ^ Meyer B, Loeschke S, Schultze A, Weigel T, Sandkamp M, Goldmann T, et al. (July 2007). "HMGA2 overexpression in non-small cell lung cancer". Molecular Carcinogenesis. 46 (7): 503–11. doi:10.1002/mc.20235. PMID 17477356. S2CID 30541611.
  13. ^ a b c Boo LM, Lin HH, Chung V, Zhou B, Louie SG, O'Reilly MA, et al. (August 2005). "High mobility group A2 potentiates genotoxic stress in part through the modulation of basal and DNA damage-dependent phosphatidylinositol 3-kinase-related protein kinase activation". Cancer Research. 65 (15): 6622–30. doi:10.1158/0008-5472.CAN-05-0086. PMID 16061642.
  14. ^ Shell S, Park SM, Radjabi AR, Schickel R, Kistner EO, Jewell DA, et al. (July 2007). "Let-7 expression defines two differentiation stages of cancer". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 104 (27): 11400–5. doi:10.1073/pnas.0704372104. PMC 2040910. PMID 17600087.
  15. ^ Motoyama K, Inoue H, Nakamura Y, Uetake H, Sugihara K, Mori M (April 2008). "Clinical significance of high mobility group A2 in human gastric cancer and its relationship to let-7 microRNA family". Clinical Cancer Research. 14 (8): 2334–40. doi:10.1158/1078-0432.CCR-07-4667. PMID 18413822.
  16. ^ Borrmann L, Schwanbeck R, Heyduk T, Seebeck B, Rogalla P, Bullerdiek J, Wisniewski JR (December 2003). "High mobility group A2 protein and its derivatives bind a specific region of the promoter of DNA repair gene ERCC1 and modulate its activity". Nucleic Acids Research. 31 (23): 6841–51. doi:10.1093/nar/gkg884. PMC 290254. PMID 14627817.
  17. ^ Facista A, Nguyen H, Lewis C, Prasad AR, Ramsey L, Zaitlin B, et al. (April 2012). "Deficient expression of DNA repair enzymes in early progression to sporadic colon cancer". Genome Integrity. 3 (1): 3. doi:10.1186/2041-9414-3-3. PMC 3351028. PMID 22494821.
  18. ^ Smith DH, Fiehn AM, Fogh L, Christensen IJ, Hansen TP, Stenvang J, et al. (March 2014). "Measuring ERCC1 protein expression in cancer specimens: validation of a novel antibody". Scientific Reports. 4: 4313. doi:10.1038/srep04313. PMC 3945488. PMID 24603753.
  19. ^ Prasad AR, Prasad S, Nguyen H, Facista A, Lewis C, Zaitlin B, et al. (July 2014). "Novel diet-related mouse model of colon cancer parallels human colon cancer". World Journal of Gastrointestinal Oncology. 6 (7): 225–43. doi:10.4251/wjgo.v6.i7.225. PMC 4092339. PMID 25024814.
  20. ^ Zha L, Wang Z, Tang W, Zhang N, Liao G, Huang Z (May 2012). "Genome-wide analysis of HMGA2 transcription factor binding sites by ChIP on chip in gastric carcinoma cells". Molecular and Cellular Biochemistry. 364 (1–2): 243–51. doi:10.1007/s11010-012-1224-z. PMID 22246783. S2CID 15777147.
  21. ^ Li AY, Boo LM, Wang SY, Lin HH, Wang CC, Yen Y, et al. (July 2009). "Suppression of nonhomologous end joining repair by overexpression of HMGA2". Cancer Research. 69 (14): 5699–706. doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-4833. PMC 2737594. PMID 19549901.
  22. ^ Summer H, Li O, Bao Q, Zhan L, Peter S, Sathiyanathan P, et al. (July 2009). "HMGA2 exhibits dRP/AP site cleavage activity and protects cancer cells from DNA-damage-induced cytotoxicity during chemotherapy". Nucleic Acids Research. 37 (13): 4371–84. doi:10.1093/nar/gkp375. PMC 2715238. PMID 19465398.
  23. ^ Zentner MD, Lin HH, Deng HT, Kim KJ, Shih HM, Ann DK (August 2001). "Requirement for high mobility group protein HMGI-C interaction with STAT3 inhibitor PIAS3 in repression of alpha-subunit of epithelial Na+ channel (alpha-ENaC) transcription by Ras activation in salivary epithelial cells". The Journal of Biological Chemistry. 276 (32): 29805–14. doi:10.1074/jbc.M103153200. PMID 11390395.
  24. ^ Noro B, Licheri B, Sgarra R, Rustighi A, Tessari MA, Chau KY, et al. (April 2003). "Molecular dissection of the architectural transcription factor HMGA2". Biochemistry. 42 (15): 4569–77. doi:10.1021/bi026605k. PMID 12693954.

추가 정보

외부 링크

이 기사에는 미국 국립 의학 도서관(미국 국립 의학 도서관)의 공공 도메인 텍스트가 포함되어 있습니다.