STAT5

STAT5
신호 변환기 및 전사 5A 활성화제
Protein STAT5A PDB 1y1u.png
스타트 5A
식별자
기호.스타트 5A
Alt.STAT5
NCBI유전자6776
HGNC11366
옴601511
참조NM_003152
유니프로트P42229
기타 데이터
궤적17장 문제 11.2
신호 변환기 및 전사 활성화제 5B
Protein STAT5B PDB 1y1u.png
STAT5B
식별자
기호.STAT5B
NCBI유전자6777
HGNC11367
옴604260
참조NM_012448
유니프로트P51692
기타 데이터
궤적17장 문제 11.2

신호전달기 및 전사활성화기(STAT5)는 7원짜리 STAT 계열의 단백질인 STAT5A와 STAT5B의 두 가지 관련성이 높은 단백질을 말한다.STAT5A와 STAT5B는 별도의 유전자에 의해 암호화되지만 단백질은 아미노산 [1]수준에서 90% 동일하다.STAT5 단백질은 세포질의 신호 전달과 특정 [2]유전자의 발현 매개에 관여한다.이상 STAT5 활성은 광범위한 인간 [3]암과 밀접하게 연관되어 있는 것으로 나타났으며, 이 이상 활성의 침묵은 [4]의약화학에서 활발한 연구 영역이다.

활성화 및 기능

기능하기 위해서는 먼저 STAT5 단백질이 활성화되어야 한다.이 활성화는 막 통과 [3]수용체와 관련된 키나제에 의해 수행됩니다.

  • 세포 외부에 있는 이들 막 통과 수용체에 결합하는 리간드는 키나제를 활성화한다.
  • 자극된 키나아제는 수용체의 특정 티로신 잔기에 인산기를 첨가한다.
  • 그런 다음 STAT5는 SH2 도메인(아래에 표시된 STAT 도메인)을 사용하여 이러한 인산화 티로신에 결합한다.
  • 결합된 STAT5는 단백질의 C 말단에 있는 특정 티로신 잔기에서 발생하는 인산화효소인 키나제에 의해 인산화된다.
  • 인산화 작용은 STAT5가 수용체에서 분리되는 원인이 된다.
  • 인산화 된 STAT5는 마침내 다른 STAT 단백질과 함께 호모디머인 STAT5-STAT5 또는 헤테로디머인 STAT5-STATX를 형성한다.STAT5 단백질의 SH2 도메인은 다시 이합체화에 사용된다.STAT5는 또한 보통 히스톤 메틸전달효소 EZH2와 함께 호모테트라머를 형성할 수 있으며 전사억제제 [5]역할을 한다.
STAT5 활성화

왼쪽의 활성화 경로에서 관련된 배위자는 사이토카인이고 활성화에 관여하는 특이인산화효소는 JAK이다.이합체화된 STAT5는 핵으로 전이될 준비가 된 단백질의 활성 형태를 나타냅니다.

일단 핵에 들어가면, 이합체는 STAT5 반응 요소에 결합하여 특정 유전자 세트의 전사를 유도합니다.STAT5 이합체에 의한 유전자 발현 상향 조절은 다음을 [2]다루는 유전자에 대해 관찰되었다.

그러나 활성화된 STAT5 조광기는 수명이 짧으며 조광기는 빠르게 비활성화됩니다.불활성화는 예를 들어 PIAS나 SHP-2와 같은 포스파타아제를 사용하여 인산기를 제거하는 직접 경로 또는 사이토카인 시그널링을 [6]감소시키는 간접 경로에 의해 수행될 수 있다.

STAT5 및 암

STAT5는 암세포에서 [4]구성적으로 인산화되는 것으로 밝혀졌으며, 이는 단백질이 항상 활성 형태로 존재한다는 것을 의미한다.이러한 지속적인 활성화는 돌연변이 또는 세포 신호 전달의 비정상적인 발현에 의해 야기되며, 결과적으로 STAT5에 의해 영향을 받는 유전자에 대한 전사 활성화에 대한 불충분한 조절 또는 완전한 제어 부족을 초래한다.이것은 이러한 유전자들의 지속적이고 증가하는 발현으로 이어진다.예를 들어 돌연변이는 세포사멸을 적극적으로 방지하는 항아포토시스 유전자의 발현을 증가시킬 수 있다.이러한 제품들이 지속적으로 존재하면 암이 되었음에도 불구하고 세포가 보존되어 결국 세포가 악성으로 변하게 된다.

치료법

STAT5를 구성적으로 인산화한 암세포에 대한 치료 시도에는 STAT5 활성의 간접적 및 직접적 억제가 모두 포함되었다.간접억제에서 더 많은 의학적 작업이 이루어졌지만, 이 접근법은 세포의 독성을 증가시키고 비특이적 효과를 초래할 수 있으며, 두 가지 모두 직접적인 [4]억제에 의해 더 잘 처리된다.

간접 억제는 STAT5와 관련된 키나아제 또는 단백질의 말단 절단을 수행하는 단백질 분해 효소를 목표로 한다.서로 다른 키나아제(kinase)를 대상으로 하는 다양한 억제제가 설계되어 있습니다.

STAT 단백질 도메인

STAT5 활성의 직접적인 억제는 STAT5가 DNA에 적절하게 결합하는 것을 방해하거나 적절한 이합체를 방해하는 작은 분자 억제제를 사용한다.DNA 결합 억제는 RNA 간섭,[10] 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드 [10]및 짧은 머리핀 [11]RNA를 이용한다.반면, 적절한 이합체화의 억제는 SH2 도메인을 목표로 하는 작은 분자의 사용에 의해 야기된다.후자의 분야에서의 약물 개발에 대한 최근의 연구가 특히 [12]효과적이라는 것이 입증되었다.

레퍼런스

  1. ^ Grimley PM, Dong F, Rui H (June 1999). "Stat5a and Stat5b: fraternal twins of signal transduction and transcriptional activation". Cytokine Growth Factor Rev. 10 (2): 131–57. doi:10.1016/S1359-6101(99)00011-8. PMID 10743504.
  2. ^ a b Nosaka T, Kawashima T, Misawa K, Ikuta K, Mui AL, Kitamura T (September 1999). "STAT5 as a molecular regulator of proliferation, differentiation and apoptosis in hematopoietic cells". EMBO J. 18 (17): 4754–65. doi:10.1093/emboj/18.17.4754. PMC 1171548. PMID 10469654.
  3. ^ a b Tan SH, Nevalainen MT (June 2008). "Signal transducer and activator of transcription 5A/B in prostate and breast cancers" (PDF). Endocr. Relat. Cancer. 15 (2): 367–90. doi:10.1677/ERC-08-0013. PMC 6036917. PMID 18508994.
  4. ^ a b c Cumaraswamy AA, Todic A, Resetca D, Minden MD, Gunning PT (January 2012). "Inhibitors of Stat5 protein signalling". MedChemComm. 3 (1): 22–27. doi:10.1039/C1MD00175B.
  5. ^ Mandal M, Powers SE, Maienschein-Cline M, Bartom ET, Hamel KM, Kee BL, Dinner AR, Clark MR (December 2011). "Epigenetic repression of the Igk locus by STAT5-mediated recruitment of the histone methyltransferase Ezh2". Nat. Immunol. 12 (12): 1212–20. doi:10.1038/ni.2136. PMC 3233979. PMID 22037603.
  6. ^ Shuai K, Halpern J, ten Hoeve J, Rao X, Sawyers CL (July 1996). "Constitutive activation of STAT5 by the BCR-ABL oncogene in chronic myelogenous leukemia". Oncogene. 13 (2): 247–54. PMID 8710363.
  7. ^ Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, Ohno S, Segal GM, Fanning S, Zimmermann J, Lydon NB (May 1996). "Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells". Nat. Med. 2 (5): 561–6. doi:10.1038/nm0596-561. PMID 8616716. S2CID 36102747.
  8. ^ Levis M, Allebach J, Tse KF, Zheng R, Baldwin BR, Smith BD, Jones-Bolin S, Ruggeri B, Dionne C, Small D (June 2002). "A FLT3-targeted tyrosine kinase inhibitor is cytotoxic to leukemia cells in vitro and in vivo". Blood. 99 (11): 3885–91. doi:10.1182/blood.V99.11.3885. PMID 12010785.
  9. ^ Pardanani A, Lasho T, Smith G, Burns CJ, Fantino E, Tefferi A (August 2009). "CYT387, a selective JAK1/JAK2 inhibitor: in vitro assessment of kinase selectivity and preclinical studies using cell lines and primary cells from polycythemia vera patients". Leukemia. 23 (8): 1441–5. doi:10.1038/leu.2009.50. PMID 19295546.
  10. ^ a b Behbod F, Nagy ZS, Stepkowski SM, Karras J, Johnson CR, Jarvis WD, Kirken RA (October 2003). "Specific inhibition of Stat5a/b promotes apoptosis of IL-2-responsive primary and tumor-derived lymphoid cells" (PDF). J. Immunol. 171 (8): 3919–27. doi:10.4049/jimmunol.171.8.3919. PMID 14530308. S2CID 7713780.
  11. ^ Klosek SK, Nakashiro K, Hara S, Goda H, Hamakawa H (October 2008). "Stat3 as a molecular target in RNA interference-based treatment of oral squamous cell carcinoma". Oncol. Rep. 20 (4): 873–8. doi:10.3892/or_00000085. PMID 18813829.
  12. ^ Page BD, Khoury H, Laister RC, Fletcher S, Vellozo M, Manzoli A, Yue P, Turkson J, Minden MD, Gunning PT (February 2012). "Small molecule STAT5-SH2 domain inhibitors exhibit potent antileukemia activity". J. Med. Chem. 55 (3): 1047–55. doi:10.1021/jm200720n. PMID 22148584.