NF- κB

NF-κB
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NF-B κ 작용 기전. 고전적인 "정통적인" NF-κB 복합체는 그림과 같이 p50 및 RelA의 이종이량체입니다. NF-κB는 억제 단백질 I κBα와 복합된 세포질에서 활성화를 기다립니다. 다양한 세포외 신호가 막 수용체를 통해 세포로 들어가 I κB 키나아제(IKK)를 활성화시킬 수 있습니다. IKK는 차례로 I κBα 단백질을 인산화하여 유비퀴틴화, NF-κB로부터 I κBα의 해리 및 프로테아좀에 의한 I κBα의 최종 분해를 초래합니다. 활성화된 NF- κB는 핵으로 옮겨져 반응 요소(RE)라고 불리는 DNA의 특정 서열에 결합합니다. 그런 다음 DNA/NF- κB 복합체는 보조활성제 및 RNA 중합효소와 같은 다른 단백질을 모집하여 다운스트림 DNA를 mRNA로 전사합니다. 차례로 mRNA가 단백질로 번역되면서 세포 기능의 변화가 나타납니다.[2][3][4][5]

활성화된 B 세포의 핵 인자 카파-경쇄-인핸서(NF- κB)는 DNA의 전사, 사이토카인 생산 및 세포 생존을 제어하는 전사 인자 단백질 복합체 계열입니다. NF- κB는 거의 모든 동물 세포 유형에서 발견되며 스트레스, 사이토카인, 활성산소, 중금속, 자외선 조사, 산화 LDL, 세균 또는 바이러스 항원과 같은 자극에 대한 세포 반응에 관여합니다. NF- κB는 감염에 대한 면역 반응을 조절하는 데 핵심적인 역할을 합니다. NF- κB의 잘못된 조절은 암, 염증성 및 자가 면역 질환, 패혈성 쇼크, 바이러스 감염 및 부적절한 면역 발달과 관련이 있습니다. NF-κB는 또한 시냅스 가소성 및 기억 과정에 관련되어 있습니다.

디스커버리

NF-κB는 노벨상 수상자인 데이비드 볼티모어의 연구실에서 B세포에 있는 면역글로불린 경쇄 강화제의 11개 염기쌍 서열과 상호작용을 통해 발견되었습니다. 이후 Alexander Poltorak과 Bruno Lemaitre가 쥐와 초파리를 대상으로 연구한 결과 Toll-유사 수용체는 NF-B κ 신호 전달의 보편적으로 보존된 활성화제로 확립되었습니다. 이 작품들은 궁극적으로 브루스 뷰틀러(Bruce Beutler)와 쥘 A(Jules A)에게 노벨상을 수여하는 데 기여했습니다. 그 연구의 주요 조사자였던 호프만.[15][16][17]

구조.

NF-B 계열의 모든 단백질은 N-말단에서 Rel 상동성 도메인을 공유합니다. RelA, RelB 및 c-Rel을 포함하는 NF-κB 단백질 아과는 C-말단에 트랜스활성화 도메인을 가지고 있습니다. 반면, NF- κB1 및 NF- κB2 단백질은 큰 전구체인 p105 및 p100으로 합성되며, 이들은 각각 성숙한 p50 및 p52 소단위체를 생성하는 처리를 거칩니다. p105 및 p100의 처리는 유비퀴틴/프로테아좀 경로에 의해 매개되며, 안키린 반복을 포함하는 C-말단 영역의 선택적 분해를 포함합니다. p100으로부터 p52의 생성은 엄격하게 규제된 프로세스인 반면, p50은 p105의 구성적 처리로부터 생성됩니다.[18][19] p50 및 p52 단백질은 전사를 활성화하는 고유한 능력이 없으므로 κB 요소를 동종이량체로 결합할 때 전사 억제인자로 작용하는 것으로 제안되었습니다. 실제로, 이것은 유전자 조작이 전사 활성화제(RelA-p50 이종이량체) 외에 I κB(전체 길이 p105) 및 가능한 억제자(p50 동종이량체)를 제거하는 p105-녹아웃 연구의 해석을 혼란스럽게 합니다.

회원들

NF- κB 계열 구성체는 레트로바이러스 온코단백질 v-Rel과 구조적 상동성을 공유하여 NF- κB/Rel 단백질로 분류됩니다.

포유류 NF- κB 계열에는 다음과 같은 다섯 가지 단백질이 있습니다.

학급 단백질 별칭 유전자
I NF- κB1 p105 → p50 NFKB1
NF- κB2 p100 → p52 NFKB2
II RelA 65쪽 렐라
렐비 RELB
c-렐 REL

NF-κB/Rel 단백질은 일반적인 구조적 특징을 공유하는 두 부류로 나눌 수 있습니다.

NF- κB 단백질 구조의 모식도. NF-B κ 단백질에는 클래스 I(위)과 클래스 II(아래)의 두 가지 구조 클래스가 있습니다. 두 종류의 단백질은 N-말단 DNA-결합 도메인(DBD)을 포함하고 있으며, 이는 또한 다른 NF-κB 전사 인자에 대한 이량체화 인터페이스 역할을 하고 또한 억제성 I κBα 단백질에 결합합니다. 클래스 I 단백질의 C-말단은 다수의 안키린 반복을 포함하고 있으며, 트랜스 억제 활성을 가지고 있습니다. 대조적으로, 클래스 II 단백질의 C-말단은 트랜스활성화 기능을 가지고 있습니다.[2][3][4][5]

다음은 인간 NF-κB 가족 5명입니다.

NFKB1
DNA에 결합된 NFKB1 단백질(녹색 및 마젠타)의 동형이량체의 결정학적 구조(PDB: 1SVC)의 상면도.
식별자
기호.NFKB1
NCBI 유전자4790
HGNC7794
OMIM164011
RefSeqNM_003998
유니프로트P19838
기타자료
로커스Chr. 4 q24
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구조물들스위스 모델
도메인인터프로
렐라
DNA에 결합된 RELA 단백질(녹색 및 마젠타)의 동형이량체의 결정학적 구조(PDB: 2RAM)의 측면도.
식별자
기호.렐라
NCBI 유전자5970
HGNC9955
OMIM164014
RefSeqNM_021975
유니프로트Q04206
기타자료
로커스Chr. 11 q13
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구조물들스위스 모델
도메인인터프로
NFKB2
식별자
기호.NFKB2
NCBI 유전자4791
HGNC7795
OMIM164012
RefSeqNM_002502
유니프로트Q00653
기타자료
로커스Chr. 10 q24
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구조물들스위스 모델
도메인인터프로
RELB
식별자
기호.RELB
NCBI 유전자5971
HGNC9956
OMIM604758
RefSeqNM_006509
유니프로트Q01201
기타자료
로커스Chr. 19 q13.2-19q13
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구조물들스위스 모델
도메인인터프로
REL
식별자
기호.REL
NCBI 유전자5966
HGNC9954
OMIM164910
RefSeqNM_002908
유니프로트Q04864
기타자료
로커스Chr. 2 p13-p12
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구조물들스위스 모델
도메인인터프로

종의 분포와 진화

NF-κB는 포유류 외에도 많은 단순 동물에서도 발견됩니다. 여기에는 말미잘, 산호, 히드라와 같은 분생동물, 포리페라, 캡사스포라 오우차자키와 초아노플라겔라테스를 포함한 단세포 진핵생물, 곤충(나방, 모기, 초파리와 같은)이 포함됩니다. 모기 A. 이집트(A. egypti)와 A. 감비아(A. gambiae), 초파리 D. 멜라노가스터(D. melanogaster)의 유전체 시퀀싱은 NF- κB에 대한 비교 유전 및 진화 연구를 가능하게 했습니다. 이러한 곤충 종에서 NF- κB의 활성화는 Toll 경로(곤충과 포유류에서 독립적으로 진화함)와 Imd(면역결핍) 경로에 의해 유발됩니다.

시그널링

활성화 효과

NF-κB(녹색)는 RelB(cyan)와 이종이량체화하여 유전자 전사를 촉진하는 DNA(주황색)와 3원 복합체를 형성합니다.

NF-κB는 "급속하게 작용하는" 1차 전사 인자의 범주에 속하기 때문에 세포 반응을 조절하는 데 중요합니다. 활성화되기 위해 새로운 단백질 합성을 필요로 하지 않는 비활성 상태의 세포에 존재하는 전사 인자(이 계열의 다른 구성원은 c-Jun, STATs, 핵호르몬 수용체 등의 전사 인자). 이를 통해 NF- κB는 유해한 세포 자극에 대한 첫 번째 반응자가 될 수 있습니다. NF- κB 활성의 알려진 유도제는 매우 가변적이며, 활성 산소 종(ROS), 종양 괴사 인자 알파(TNFα), 인터류킨 1-베타(IL-1β), 세균성 지질다당류(LPS), 이소프로테레놀, 코카인, 엔도텔린-1 및 이온화 방사선을 포함합니다.

종양 괴사 인자 세포독성(apoptosis)의 NF- κB 억제는 항산화 효소의 유도 및 c-Jun N-말단 키나제(JNKs)의 지속적인 억제에 기인합니다.

TNFR의 일종인 NF- κB(RANK)의 수용체 활성화제는 NF- κB의 중심 활성화제입니다. RANK Ligand(RANKL)에 대한 미끼 수용체 상동체인 OPG(Osteoprotegerin)는 RANKL과 결합하여 RANK를 억제하고, 따라서 Osteoprotegerin은 NF- κB 활성화를 조절하는 데 밀접하게 관여합니다.

많은 박테리아 생성물과 다양한 세포 표면 수용체의 자극은 NF- κB 활성화와 상당히 빠른 유전자 발현 변화로 이어집니다. Toll-유사 수용체(TLR)를 특정 패턴 인식 분자로 식별하고 TLR의 자극이 NF- κB의 활성화로 이어진다는 발견은 다른 병원체가 NF- κB를 활성화하는 방법에 대한 이해를 향상시켰습니다. 예를 들어, 연구를 통해 TLR4가 그람음성균의 LPS 성분에 대한 수용체로 확인되었습니다.[29] TLR은 선천성 및 적응성 면역 반응의 핵심 조절자입니다.[30]

RelA, RelB 및 c-Rel과 달리 p50 및 p52 NF- κB 서브유닛은 C 말단 절반에 트랜스활성화 도메인을 포함하지 않습니다. 그럼에도 불구하고, p50 및 p52 NF- κB 구성원은 NF- κB 기능의 특이성을 조절하는 데 중요한 역할을 합니다. p50 및 p52의 동종이량체는 일반적으로 κB 부위 전사의 억제인자이지만, p50 및 p52는 모두 RelA, RelB 또는 c-Rel과 이종이량체를 형성함으로써 표적 유전자 전사 활성화에 참여합니다. 또한 p50 및 p52 동종이량체도 핵 단백질 Bcl-3에 결합하며, 이러한 복합체는 전사 활성제로서 기능할 수 있습니다.[32][33][34]

억제

자극되지 않은 세포에서 NF- κB 이량체는 I κB(I κB 억제제)라고 불리는 억제제 계열에 의해 세포질에 격리되며, 이들은 안키린 반복이라고 불리는 서열의 여러 사본을 포함하는 단백질입니다. I κB 단백질은 안키린 반복 도메인 덕분에 NF- κB 단백질의 핵 국소화 신호(NLS)를 은폐하고 세포질에서 비활성 상태로 격리된 상태를 유지합니다.

I κB는 N-말단 조절 도메인을 갖고, 이어서 6개 이상의 안키린 반복 및 C-말단 근처에 PEST 도메인을 갖는 관련 단백질 계열입니다. I κB 계열은 I κBα, I κBβ, I κB ε 및 Bcl-3으로 구성되지만 가장 잘 연구되고 주요 I κB 단백질은 I κBα입니다. C-말단 절반에 안키린 반복이 존재하기 때문에 p105 및 p100은 I κB 단백질로도 기능합니다. 흔히 I κB δ라고 불리는 p100의 c-말단 절반도 억제제의 역할을 합니다. LTβR을 통해 전달된 것과 같은 발달 자극에 대한 반응으로 I κB δ 분해는 NIK 의존적 비-정규 경로에서 NF-κB 이량체 활성화를 강화합니다.

활성화 프로세스(정규/클래식)

NF-κB의 활성화는 I κB 단백질의 신호 유도 분해에 의해 개시됩니다. 이것은 주로 I κB 키나아제(IKK)라고 불리는 키나아제의 활성화를 통해 발생합니다. IKK는 촉매 IKKα 및 IKKβ 소단위체의 이종이량체 및 NEMO(NF-κB 필수 조절자) 또는 IKKK γ라고 하는 "마스터" 조절 단백질로 구성됩니다. 일반적으로 세포 외부에서 오는 신호에 의해 활성화되면 I κB 키나제는 I κB 조절 도메인에 위치한 두 개의 세린 잔기를 인산화합니다. 이 세린(예: 인간 I κBα의 세린 32 및 36)에서 인산화되면, I κB 단백질은 유비퀴틴화(ubiquitination)라고 불리는 과정에 의해 변형되고, 그 후 프로테아좀이라고 불리는 세포 구조에 의해 분해됩니다.

I κB의 분해와 함께 NF- κB 복합체는 핵으로 자유롭게 들어가 근처에 NF- κB의 DNA 결합 부위를 가진 특정 유전자의 발현을 '온'시킬 수 있습니다. NF- κB에 의한 이러한 유전자의 활성화는 주어진 생리학적 반응, 예를 들어 염증 또는 면역 반응, 세포 생존 반응 또는 세포 증식으로 이어집니다. NF- κB의 핵으로의 전위는 면역세포화학적으로 검출될 수 있고 레이저 스캐닝 세포측정법으로 측정될 수 있습니다. NF-κB는 자체 억제인자인 I κBα의 발현을 켭니다. 새로 합성된 I κBα는 NF- κB를 다시 억제하여 자동 피드백 루프를 형성하여 NF- κB 활성 수준을 진동시킵니다. 또한 에이즈 바이러스 HIV를 포함한 여러 바이러스는 바이러스 유전자의 발현을 조절하는 NF- κB의 결합 부위를 가지고 있으며, 이는 다시 바이러스 복제 또는 바이러스 병원성에 기여합니다. HIV-1의 경우 NF- κB의 활성화는 적어도 부분적으로 잠복, 비활성 상태에서 바이러스의 활성화에 관여할 수 있습니다. YopP는 페스트의 원인균인 Yersinia pestis에 의해 분비되는 인자로, I형 κB의 유비퀴틴화를 막습니다. 이로 인해 이 병원체는 NF- κB 경로를 효과적으로 억제하여 Yersinia에 감염된 사람의 면역 반응을 차단합니다.

NF- κB 활성 억제제

NF- κB 활성의 알려진 단백질 억제제와 관련하여, 그 중 하나는 IFRD1이며, 이는 HDAC3에서 p65로의 모집을 선호함으로써 라이신 310에서 p65 서브유닛의 HDAC-매개 탈아세틸화를 향상시킴으로써 NF- κB p65의 활성을 억제하는 것입니다. 실제로 IFRD1은 p65 및 HDAC3와 삼분자 복합체를 형성합니다.[43][44]

NAD-의존성 단백질 탈아세틸화효소 및 장수인자 SIRT1은 라이신 310에서 NF- κB의 RelA/p65 서브유닛을 탈아세틸화함으로써 NF- κB 유전자 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는 NAD-의존성 단백질 탈아세틸화효소.

비정규/대체 경로

림프독소 β-수용체(Limphotoxin β-receptor, LTβR), BAPF 또는 RANKL과 같은 세포 분화 또는 발달 자극의 선택된 세트는 비정규 NF-κB 경로를 활성화하여 핵에서 NF-κB/RelB:p52 이량체를 유도합니다. 이 경로에서, 수용체 결찰시 NF- κB 유도 키나제(NIK)의 활성화는 IKK1/IKKa 의존적 방식으로 NF- κB2 전구체 단백질 p100을 성숙한 p52 서브유닛으로 인산화 및 후속 프로테아좀 처리를 유도했습니다. 그런 다음 p52는 RelB와 이량체화되어 핵 RelB:p52 DNA 결합 활성으로 나타납니다. RelB:p52는 항상성 림프구의 발현을 조절하며, 이는 2차 림프 기관에서 림프 기관 생성 및 림프구 밀매를 지시합니다.[46] NEMO-IKK2 매개 I κBα, -β, - ε의 분해에 의존하는 표준 신호와는 대조적으로, 비표준 신호는 p100을 p52로 NIK 매개 처리하는 것에 의존합니다. 그들의 독특한 규정을 감안할 때, 이 두 경로는 서로 독립적인 것으로 여겨졌습니다. 그러나, 비정규 경로의 구성요소인 viz RelB 및 p52의 합성은 표준 IKK2-I κB-RelA:p50 신호전달에 의해 제어되는 것으로 밝혀졌습니다. 또한, 세포 환경 내에서 표준 및 비표준 이량체인 viz RelA:p50 및 RelB:p52의 생성은 기계적으로 상호 연결됩니다.[47] 이러한 분석은 통합된 NF- κB 시스템 네트워크가 이량체를 포함하는 RelA 및 RelB 모두의 활성화의 기초가 되며 오작동한 표준 경로가 비정규 경로를 통해서도 비정상적인 세포 반응을 초래할 것임을 시사합니다. 가장 흥미로운 것은 최근 연구에서 TNF 유도 표준 신호 전달이 림프구 침투를 제한하는 염증이 있는 림프 조직에서 비정규 RelB:p52 활성을 역전시킨다는 것을 확인했습니다.[48] 기계적으로, TNF는 LTβR ‐ 자극 세포에서 NIK를 비활성화하고 p100을 인코딩하는 Nfkb2 mRNA의 합성을 유도했으며, 이들은 함께 RelB 활성을 약화시키는 처리되지 않은 p100을 강력하게 축적했습니다. 염증이 있는 림프 조직에서 림프구 침입을 지시하는 p100/Nfkb2의 역할은 광범위한 생리학적 의미를 가질 수 있습니다.

림프 기관 생성에서의 전통적인 역할 외에도, 비정규 NF- κB 경로는 표준 NF- κB 신호 전달을 조절함으로써 미생물 병원체에 대한 염증성 면역 반응을 직접적으로 강화합니다. p100/Nfkb2는 두 NF- κB 경로 사이의 자극 선택적 및 세포 유형 특이적 크로스토크를 매개하고 Nfkb2 매개 크로스토크는 장내 병원체로부터 마우스를 보호하는 것으로 나타났습니다. 반면에 p100 매개 조절의 부족은 TNF 유도 표준 신호 전달의 제어 하에 RelB를 재배치합니다. 사실, 다발성 골수종에서 p100/Nfkb2의 돌연변이 비활성화는 TNF가 장기간 지속되는 RelB 활성을 유도할 수 있게 했고, 이는 골수종 세포에서 화학요법 약물에 대한 내성을 부여했습니다.[51]

면역력이.

NF-κB는 선천성 면역 반응과 적응성 면역 반응을 모두 담당하는 유전자를 조절하는 주요 전사 인자입니다. T세포 또는 B세포 수용체가 활성화되면 NF-κB는 별개의 신호전달 성분을 통해 활성화됩니다. T 세포 수용체의 결찰시, 단백질 키나제 Lck가 모집되고 CD3 세포질 꼬리의 ITAM을 인산화합니다. 그런 다음 ZAP70은 인산화된 ITAM으로 모집되고 PKC의 활성화를 유발하는 LAT 및 PLC-γ의 모집을 돕습니다. 연쇄적인 인산화 사건을 통해 키나아제 복합체가 활성화되고 NF-κB가 핵으로 들어가 T-세포 발달, 성숙, 증식에 관여하는 유전자를 상향 조절할 수 있습니다.

신경계에서

세포 생존을 매개하는 역할 외에도 NF- κB는 가소성, 학습, 기억 등 신경계에서 다양한 기능을 가지고 있다는 것이 Mark Mattson 등의 연구를 통해 밝혀졌습니다. 신경계의 NF- κB는 다른 조직에서 NF- κB를 활성화시키는 자극 외에도 성장인자(BDNF, NGF)와 글루타메이트와 같은 시냅스 전달에 의해 활성화될 수 있습니다. 신경계에서 NF-κB의 이러한 활성화제는 모두 IKK 복합체와 표준 경로로 모입니다.

최근 신경계에서 NF- κB의 역할에 대한 많은 관심이 있습니다. 현재 연구에 따르면 NF- κB는 게, 초파리 및 쥐를 포함한 여러 유기체에서 학습 및 기억에 중요합니다. NF-κB는 부분적으로 시냅스 가소성, 시냅스 기능을 조절할 뿐만 아니라 수지상 및 수지상 가시의 성장을 조절함으로써 학습 및 기억을 조절할 수 있습니다.

NF- κB 결합 부위를 가진 유전자는 학습 후 발현이 증가하는 것으로 나타나 신경계에서 NF- κB의 전사 표적이 가소성에 중요함을 시사합니다. 가소성 및 학습에 중요할 수 있는 많은 NF- κB 표적 유전자에는 성장 인자(BDNF, NGF) 사이토카인(TNF-alpha, TNFR) 및 키나제(PKAc)가 포함됩니다.

신경계에서 Rel-패밀리 전사 인자의 역할에 대한 기능적 증거에도 불구하고, NF- κB의 신경학적 효과가 뉴런의 전사 활성화를 반영한다는 것은 여전히 명확하지 않습니다. 대부분의 조작 및 분석은 생체 내에서 발견되는 혼합 세포 환경, 상당한 수의 신경교세포를 포함하는 "신경" 세포 배양 또는 종양 유래 "신경" 세포주에서 수행됩니다. 형질감염 또는 기타 조작이 뉴런을 특별히 표적으로 하는 경우, 측정된 엔드포인트는 일반적으로 유전자 전사에서 멀리 떨어져 있는 전기생리학 또는 기타 파라미터입니다. 고도로 정제된 뉴런 배양체에서 NF- κB 의존적 전사의 신중한 테스트는 일반적으로 NF- κB 활성을 거의 또는 전혀 나타내지 않습니다.

뉴런에서 NF- κB에 대한 보고 중 일부는 항체 비특이성의 인공물이었던 것으로 보입니다. 물론 세포 배양의 인공물, 예를 들어 신경교의 영향에서 뉴런을 제거하는 것도 가짜 결과를 만들 수 있습니다. 그러나 이는 적어도 두 가지 공동 문화 접근 방식에서 해결되었습니다. Moreman et al.[65] EMSA 분석을 위해 치료 후 신경세포와 신경교세포를 분리할 수 있는 공동 배양 형식을 사용했고, 그들은 글루타머틱 자극에 의해 유도된 NF- κB가 신경교세포에만 국한된다는 것을 발견했습니다. 같은 연구자들은 야생형 글리아로 배양된 NF-B 리포터 형질전환 마우스의 뉴런을 사용하여 다른 접근법으로 문제를 탐구했습니다. 글루타메이트 자극은 [66]뉴런에서 다시 활성화되지 못했습니다. 특정 조건(특히 구성적인 것으로 보고된)에서 언급된 DNA 결합 활성의 일부는 뉴런의 κB 인핸서 서열의 하위 집합에 대한 Sp3 및 Sp4 결합에서 기인하는 것으로 보입니다. 이 활성은 실제로 글루타메이트 및 신경내 칼슘을 상승시키는 다른 조건에 의해 억제됩니다. 최종 분석에서 뉴런에서의 NF- κB의 역할은 유형에 대해 동시에 확인되는 세포에서의 전사 측정의 어려움으로 인해 불투명한 상태를 유지하고 있습니다. 확실히 학습과 기억은 성상교세포와 다른 신경교 요소의 전사 변화에 영향을 받을 수 있습니다. 그리고 유전자의 직접적인 전이 활성화 외에도 NF-κB의 기계적인 효과가 있을 수 있음을 고려해야 합니다.

임상적 의의

세포 사멸과 관련된 신호 전달 경로의 개요.

암

NF-κB는 진핵세포에서 세포 증식과 세포 생존을 조절하는 유전자의 조절자로 널리 사용되고 있습니다. 이와 같이, 많은 다양한 유형의 인간 종양이 NF- κB를 잘못 조절했습니다: 즉, NF- κB는 구성적으로 활성입니다. 활성 NF-κB는 세포의 증식을 유지하고 세포를 세포 자멸사를 통해 죽게 하는 조건으로부터 세포를 보호하는 유전자의 발현을 활성화합니다. 암에서는 NF- κB 신호전달을 조절하는 단백질이 변이되거나 비정상적으로 발현되어 악성 세포와 생물의 나머지 부분 간의 조정에 결함이 생기게 됩니다. 이것은 전이뿐만 아니라 면역 체계에 의한 종양의 비효율적인 박멸에서도 분명히 드러납니다.[68]

정상 세포는 자신이 속한 조직에서 제거되거나 유전체가 조직 기능과 조화롭게 작동할 수 없을 때 사망할 수 있습니다. 이러한 이벤트는 NF- κB의 피드백 조절에 따라 달라지며 암에서 실패합니다.

NF- κB의 결함은 세포 사멸에 대한 민감도를 증가시켜 세포 사멸을 증가시킵니다. 이는 NF-κB가 항-아포토틱 유전자, 특히 TRAF1 및 TRAF2를 조절하기 때문에 대부분의 세포자멸 과정의 중심인 카스파제 계열 효소의 활성을 폐지하기 때문입니다.

예를 들어 비인두암, 대장암, 전립선암 및 췌장 종양의 41%에서 종양 세포에서 NF- κB 활성이 향상됩니다. 이것은 NF- κB 전사 인자 자체를 암호화하는 유전자 또는 NF- κB 활성을 조절하는 유전자(예: I κB 유전자)의 돌연변이에 의한 것이며, 또한 일부 종양 세포는 NF- κB를 활성화시키는 인자를 분비합니다. NF- κB를 차단하면 종양 세포가 증식을 멈추거나 죽거나 항종양제의 작용에 더 민감해질 수 있습니다. 따라서 NF- κB는 항암 치료의 표적으로 제약사들 사이에서 많은 연구가 활발히 진행되고 있는 대상입니다.

그러나, 비록 설득력 있는 실험 데이터가 NF- κB를 종양 발생의 중요한 촉진제로 확인했고, 이것은 NF- κB 활성의 억제에 기초한 항종양 치료의 개발에 대한 확실한 근거를 만들어 냅니다. NF- κB 활성이 세포 사멸 및 노화에 대한 종양 세포 민감도를 향상시킨다는 데이터도 있기 때문에 항-NF- κB 활성을 암 치료의 광범위한 치료 전략으로 고려할 때 주의해야 합니다. 또한, 표준 NF- κB는 Fas 전사 활성화제이고 대체 NF- κB는 Fas 전사 억제제인 것으로 나타났습니다. 따라서, NF- κB는 암세포에서 Fas-매개 세포자멸사를 촉진하고, 따라서 NF- κB의 억제는 Fas-매개 세포자멸사를 억제하여 숙주 면역세포 매개 종양 억제를 손상시킬 수 있습니다.

염증

NF- κB는 염증에 관여하는 많은 유전자를 조절하기 때문에 NF- κB가 염증성 장질환, 관절염, 패혈증, 위염, 천식, 죽상경화증 등 많은 염증성 질환에서 만성적으로 활성을 보이는 것으로 밝혀진 것은 놀라운 일이 아닙니다. 그러나 osteoprotegerin (OPG)과 같은 일부 NF- κB 활성화제의 상승은 특히 심혈관 질환으로 인한 사망률 증가와 관련이 있다는 점에 유의해야 합니다. NF-B κ 상승은 조현병과도 연관이 있습니다. 최근 NF- κB 활성화는 골격근 및 근감소증에서 담배 연기의 이화작용 효과에 대한 가능한 분자 메커니즘으로 제시되었습니다. 연구에 따르면 염증이 일어나는 동안 세포의 기능은 인접한 세포와의 접촉과 호르몬, 특히 특정 수용체를 통해 세포에 작용하는 사이토카인의 조합에 반응하여 활성화되는 신호에 의존합니다.[83] 조직 내에서 세포의 표현형은 다른 세포와 그 기능을 조정하는 피드백 신호의 상호 자극을 통해 발달합니다. 이것은 특히 조직이 염증에 노출되었을 때 세포 기능의 재프로그래밍 중에 명백합니다. 왜냐하면 세포는 그들의 표현형을 변화시키기 때문입니다. 그리고 염증의 원인이 제거된 후 재생을 위해 조직을 준비하는 유전자의 조합을 점진적으로 발현시킵니다.[83][84] 특히 중요한 것은 조직 상주 세포와 면역계의 순환 세포 사이에서 발달하는 피드백 반응입니다.[84]

다양한 세포 유형과 면역계 사이의 피드백 반응의 충실도는 NF- κB에 의해 활성화되는 유전자의 범위를 제한하는 메커니즘의 무결성에 따라 달라지며, 효과적인 면역 반응에 기여하는 유전자의 발현만을 허용하고 결과적으로 염증 해결 후 조직 기능의 완전한 회복을 허용합니다. 암에서, 염증 자극에 반응하여 유전자 발현을 조절하는 메커니즘은 세포가 생존을 중단하고 표현형과 기능을 조직의 나머지 부분과 조정하는 메커니즘으로 변경됩니다.[69] 이는 암세포가 NF- κB 표적 유전자의 비정상적인 집단을 발현하도록 하는 NF- κB 활성의 심각하게 손상된 조절에서 종종 명백합니다. 이것은 암세포가 비정상적으로 기능하는 것뿐만 아니라, 주변 조직의 세포들이 그들의 기능을 바꾸고 그 유기체를 독점적으로 지지하는 것을 중단하는 결과를 초래합니다. 또한 암의 미세 환경에 있는 여러 종류의 세포는 암의 성장을 지원하기 위해 표현형을 변화시킬 수 있습니다.[86][87][88] 따라서 염증은 조직 재생을 유도하는 과정에서 다양한 세포 유형 간의 유전자 발현 조정이 필요하기 때문에 조직 구성 요소의 충실도를 검사하는 과정입니다.[83][89]

니모

NEMO 결핍 증후군은 IKBKG의 결함과 관련된 드문 유전적 질환으로 NF- κB를 활성화합니다. 대부분 남성에게 영향을 미치며 증상과 예후가 매우 다양합니다.[90]

노화와 비만

NF- κB는 비만 및 노화와 함께 점점 더 발현되어 항염증성, 친자가포식, 항인슐린 저항성 단백질 시르투인 1의 감소된 수준을 초래합니다. NF- κB는 프로모터 영역에 결합함으로써 마이크로RNA miR-34a(니코틴아마이드 아데닌 디뉴클레오티드 NAD 합성을 억제함)의 수준을 증가시킵니다. 시르투인 1의 수치가 낮아집니다.

NF- κB와 인터루킨 1 알파는 노화 세포에서 상호 유도하여 노화 관련 분비 표현형(SASP) 인자를 생성합니다. NF- κB와 니코틴아마이드 아데닌 디뉴클레오티드 분해 효소 CD38도 상호 유도합니다.

중독

NF-κB는 자극에 대한 중독의 발달과 유지를 촉진하는 δFosB의 여러 유도 전사 표적 중 하나입니다. 미상 푸타멘에서 NF- κB 유도는 운동 증가와 관련이 있는 반면, 핵 축적에서 NF- κB 유도는 보상 감작을 통해 약물의 긍정적인 강화 효과를 향상시킵니다.

검증된 δFosB 전사 표적의 신경 및 행동 효과
대상
유전자 		대상
표현 		신경효과 행동효과
c-포스 ↓ 만성화를 가능하게 하는 분자 스위치
δFosB 유도		 –
다이노르핀 ↓
[주 2]		 • κ-오피오이드 피드백 루프의 하향 조절 • 약물 기피도 감소
NF- κB ↑ • NACC 수지상 공정 확대
• NF-B κB 염증 반응은
• NF-B κB 염증 반응은		 • 약값 상승
• 약값 상승
• 기관차 감작
GluR2 ↑ • 글루타메이트에 대한 민감도 감소 • 약값 상승
Cdk5 ↑ • GluR1 시냅스 단백질 인산화
• 수지상공정의 확장		 약품 보상 감소
(순효과)

비약물억제제

항암 및 항염증 활성이 촉진된 많은 천연물(항산화제 포함)도 NF- κB를 억제하는 것으로 나타났습니다. NF- κB를 치료 목적으로 차단할 수 있는 제제의 발견 및 사용에 적용되는 논란이 되고 있는 미국 특허(미국 특허 6,410,516)가 있습니다. 이 특허는 Ariad v. Lilly를 포함한 여러 소송에 관련되어 있습니다. Karin, Ben-Neriah 등의 최근 연구는 NF- κB, 염증 및 암과의 연관성의 중요성을 강조하고 NF- κB의 활성을 조절하는 치료법의 가치를 강조했습니다.

많은 허브와 식이 식물의 추출물은 시험관 내 NF- κB 활성화의 효율적인 억제제입니다. 감귤 껍질에서 추출된 플라보노이드인 노빌레틴은 쥐의 NF- κB 신호 전달 경로를 억제하는 것으로 나타났습니다. Plasmodium falciparum의 외포자소체 단백질은 NF- κB의 억제제인 것으로 나타났습니다. 마찬가지로, Withania somnifera (Ashwagandha)의 다양한 Withanolide는 I κBα의 proteasome 매개 유비퀴틴 분해 억제를 통해 NF- κB에 대한 억제 효과가 있는 것으로 밝혀졌습니다.

약물 표적으로

NF-κB의 비정상적인 활성화는 많은 암에서 자주 관찰됩니다. 더욱이 NF- κB의 억제는 암세포의 증식을 제한합니다. 또한 NF- κB는 염증 반응의 핵심 역할을 합니다. 따라서 NF- κB 신호전달을 억제하는 방법은 암 및 염증성 질환에서 잠재적인 치료적 응용이 가능합니다.

표준 및 비표준 NF- κB 경로 모두 NF- κB 신호 전달이 발생하려면 조절 경로 성분의 프로테아좀 분해가 필요합니다. 프로테조솜 억제제인 Bortezomib은 이 활성을 광범위하게 차단하고 NF-B κ 구동 맨틀 세포 림프종 및 다발성 골수종의 치료를 위해 승인되었습니다.

NF- κB 핵 전위의 활성화가 산화제 스트레스의 상승과 분리될 수 있다는 발견은 NF- κB 억제를 표적으로 하는 전략을 위한 유망한 개발 방법을 제공합니다.

약물 데노수맙은 RANKL을 억제하여 많은 환자 하위 그룹에서 골밀도를 높이고 골절률을 감소시키는 역할을 합니다. RANKL은 수용체 RANK를 통해 작용하며, 이는 차례로 NF- κB를 촉진하고, RANKL은 단핵구로부터 파골세포의 분화를 가능하게 하여 정상적으로 작동합니다.

디술피람, 올메사르탄 및 디티오카르바메이트는 핵 인자- κB(NF- κB) 신호 전달 캐스케이드를 억제할 수 있습니다. (-)-DHMEQ, PBS-1086, IT-603 및 IT-901과 같은 화합물을 사용하여 직접적인 NF- κB 억제제를 개발하려는 노력이 나타났습니다. (-)-DHMEQ 및 PBS-1086은 NF- κB에 대한 비가역적 결합제인 반면, IT-603 및 IT-901은 가역적 결합제입니다. DHMEQ는 p65의 Cys 38에 공유 결합합니다.[118]

Anatabine의 항염증 효과는 NF- κB 활성의 조절에 의한 것으로 알려져 있습니다. 그러나 그 이점을 보고하는 연구들은 사람에게서는 달성될 가능성이 거의 없는 밀리몰 범위(세포외 칼륨 농도와 유사)에서 비정상적으로 높은 용량을 사용합니다.

BAY 11-7082 또한 NF- κB 신호전달 캐스케이드를 억제할 수 있는 약물로 확인되었습니다. NF- κB 활성화의 하향 조절을 하도록 IKK-α의 인산화를 비가역적으로 방지할 수 있습니다.

BAY 11-7082의 투여는 NF- κB를 조절하는 산화 스트레스를 억제함으로써 당뇨병 유발 Sprague-Dawley rats의 신장 기능을 구제하는 것으로 나타났습니다.

N-아실에탄올아민, 팔미토일에탄올아미드는 NF-κB의 PPAR 매개 억제가 가능하다는 연구 결과가 나왔습니다.

일본과 중국에서 류마티스 관절염 치료제로 시판되고 있는 이구라티모드의 생물학적 표적은 2015년 기준으로 알려지지 않았지만 주요 작용 기전은 NF- κB 활성화를 막는 것으로 나타났습니다.

참고 항목

메모들

  1. ^ 즉, c-Fos 억제는 δFosB가 이 상태에서 선택적으로 유도되기 때문에 핵 내에 더 빠르게 축적되도록 합니다.
  2. ^ δFosB는 다양한 연구에서 다이노르핀 발현의 증가와 감소를 모두 유발하는 것과 관련이 있습니다. 이 표 항목은 감소만을 반영합니다.

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외부 링크

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