Lck

Lck
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LCK
1lkkA SH2 domain.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭LCK, LCK proto-oncene, Src 계열 tyrosine kinase, IMD22, LSK, YT16, p56lck, pp58lck
외부 IDOMIM: 153390 MGI: 96756 HomoloGene: 3911 GeneCard: LCK
직교체
종인간마우스
엔트레스

3932

16818

앙상블

ENSG00000182866

ENSMUSG00000000409

유니프로트

P06239

P06240

RefSeq(mRNA)

NM_001042771
NM_005356
NM_001330468

NM_001162432
NM_001162433
NM_010693

RefSeq(단백질)

NP_001036236
NP_001317397
NP_005347

NP_001155904
NP_001155905
NP_034823

위치(UCSC)Cr 1: 32.25 – 32.29MbChr 4: 129.44 – 129.47Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

Lck(또는 림프구 고유 단백질 타이로신키나제)는 56 kDa 단백질로 림프구라 불리는 면역체계의 특화된 세포 안에서 발견된다.Lck는 Src kinase 계열(SFK)의 일원으로, 순진한 T세포와 이펙터 T세포 모두에서 T세포 수용체 신호의 활성화에 중요하다.Lck의 역할은 CD4 T 셀에 비해 메모리 CD8 T 셀의 활성화나 유지보수에 있어서 덜 두드러진다.또한 lck의 역할은 메모리 T세포가 서브셋하는 메모리마다 다르다.마우스의 경우, 이펙터 메모리 T 셀(TEM) 모집단에서 구성 활성 순응으로 존재하는 반면 활성 lck의 20% 미만이 존재하는 것으로 보인다.이러한 차이는 SH2 도메인 포함 인광 효소-1(Shp-1)과 C-단자 Src 키나제에 의한 차등 규제에 기인한다.[5]

Lck는 TCR 관련 체인 내에서 인광 면역수용체 타이로신 기반 활성화 모티브(ITAM)에 의해 세포 내부의 TCR 신호 캐스케이드를 개시할 책임이 있다.

Lck는 면역세포에서 다양한 형태로 발견될 수 있다: 시토솔에서 자유롭거나 미리스토일화와 팔미토일화를 통해 혈장막(PM)에 결합된다.아연 걸쇠 구조에 보존된 CxxC 모티브(C20 및 C23)가 있기 때문에 Lck는 셀 표면 코어셉터 CD8 및\또는 CD4를 바인딩할 수 있다.

바운드 Lck와 프리 Lck는 다른 특성을 가지고 있다: 프리 Lck는 바운드 Lck에 비해 키나아제 활성도가 더 뚜렷하다. 더욱이, 프리 형태는 더 높은 T 셀 활성화를 생산한다.[6]이러한 차이점들의 이유는 아직 잘 이해되지 않는다.

T세포신호

Lck는 T세포에서 가장 흔하게 발견된다.T세포 수용체(TCR) 복합체로부터의 신호 전달을 지원하기 위해 T 도우미 세포와 세포독성 T 세포의 CD4와 CD8 공동수용체의 세포질 꼬리와 각각 연결한다.[7][8]T세포는 T세포 수용체를 이용해 병원체나 암에 반응할 수 있지만 자가면역질환의 발병을 유발하는 자기항생성에도 반응할 수 있다.T세포 성숙은 흉선에서 발생하며, 흉선세포의 양성 선택과 음성 선택 사이의 한계를 정의하는 문턱에 의해 조절된다.자가면역질환의 발병을 피하기 위해, 자가면역 T세포는 음극 선택 시 제거되는 반면, 효율적인 면역반응을 촉진하기 위해서는 약한 자가면역 T세포의 양이 필요한데, 따라서 양성 선택 시 이러한 세포들은 성숙을 위해 선택된다.개발 T 셀의 양성 및 음성 선택 임계값은 Lck와 공동 수용체 사이의 경계로 조절된다.[9]

적응성 면역 반응을 중재하는 T세포에는 각각 MHCII와 MHCI가 제한된 CD4+T세포(또는 도우미 T세포)와 CD8+T세포(또는 세포독성 T세포)가 있다.면역체계에 있어서 그들의 역할은 다르지만 그들의 활성화는 비슷하다.세포독성 T세포는 개인화와 감염된 세포 제거에 직접 관여하는 반면, 도우미 T세포는 다른 면역세포들을 변형시켜 반응을 공급한다.[10]

면역반응의 시작은 T세포가 그들의 인지된 항원을 마주하고 인식할 때 일어난다.항원 표시 세포(APC)는 CD8+T 세포 또는 CD4+T세포에서 인식되는 항원의 일부분을 표면에 노출시킨다.이러한 결합은 TCR 단지의 CD3-제타 체인(ζ-chain)에 위치한 면역수용체 타이로신 기반 활성화 모티브(ITAM)가 Lck에 의해 인산염화되고 Fyn에 의해 덜 확장되는 TCR 신호 캐스케이드의 활성화로 이어진다.[11]둘 다와 자유 Lckcoreceptor-bound T세포 수용체 활성화에 CD3 체인 phosphorylate 수 있는, 증거가 Lck의 자유 형식이며 트리거 더 빨리coreceptor-bound Lck[6]보다 또한 T세포 활성화, 인산화 효소 활성 Lck의 단편 지질 뗏목을(LR)밖에서 안에 지질까지 translocate에 T세포 수용체 신호를 청탁할 수 있다. raFts가 LR 거주자 Fyn과 상호작용하고 활성화하며, 이는 더 다운스트림 신호 활성화에 관여한다.[12][13]일단 ITAM 콤플렉스가 인산염화되면 CD3 체인은 ZAP-70이라는 또 다른 세포질 타이로신 키네아제에 의해 결합될 수 있다.CD8+T 셀의 경우 ZAP70이 CD3을 결합하면 Lck와 관련된 코어셉터가 MCH를 결합하여 TCR-MCH-펩타이드 상호작용을 안정화한다.ZAP-70의 인산화 형태는 T세포의 활성화를 위한 링커라고 불리는 신호 캐스케이드에서 다른 분자를 채용한다.LAT는 인산화 의존적인 방식으로 TCR 근위부 신호를 조절할 수 있는 비계 역할을 한다.[14]인산화 LAT가 포집한 가장 중요한 단백질은 Shc-Grb2-SOS, PI3K, PLC(Phosolipase C)이다.PLC-161(PLC-161)의 모집에 책임이 있는 잔류물은 Y132이다.이러한 결합은 Tec 계열의 키나아제 ITK 매개 PLC-11 인산화 및 활성화로 이어져 결과적으로 칼슘(Ca2+) 이온 동원이 생성된다.림프구 내에서의 중요한 신호 폭포의 활성화.여기에는 Ras-MEK-ERK 경로가 포함되며, 이 경로에는 NFAT, NF-164B, AP-1과 같은 특정 전사 인자가 활성화된다.이러한 전사 인자는 활성화 림프구의 장기 증식과 분화를 촉진하는 인터루킨-2와 같은 가장 주목할 만한 사이토카인, 다수의 유전자 생산물의 생산을 조절한다.T세포 수용체 신호에서 Lck와 Fyn의 중요성 외에도, 이 두 src 키나아제는 T세포에서 TLR 매개 신호에서도 중요한 것으로 나타났다.[15]

Lck의 기능은 유전자 녹아웃(knock-out mouse), Lck가 부족한 Jurkat 세포(JCaM1.6), siRNA 매개 RNA 간섭 등 몇 가지 생화학적 방법을 사용하여 연구되어 왔다.

LCK 활동 규제

Lck의 활성도는 막 단백질 CD146, 투과성 타이로신인산효소 CD45 및 C-terminal Src kinase(Csk)와 같은 다른 단백질의 존재에 의해 양 또는 음성으로 조절될 수 있다.마우스에서 CD146은 세포질 영역을 통해 coreceptor-free LCK의 SH3 영역과 직접 상호작용하여 LCK 자동인산화를 촉진한다.[16]CD45 이소폼의 역할에 대한 이해는 거의 없으며 세포유형별이며 세포의 활성상태와 분화상태에 따라 좌우된다고 알려져 있다.인간의 순수 T세포에서는 CD45RA 등소형이 더 빈번한 반면, 셀이 활성화되면 CD45R0 등소형은 더 높은 농도로 표현된다.생쥐는 흉선세포나 말초 T세포에서 낮은 수준의 고분자량 이소성형(CD45RabC)을 표현한다.낮은 수준의 CD45RB는 프라이밍된 세포에서 전형적으로 나타나는 반면, 높은 수준의 CD45RB는 순한 세포와 프라이밍된 세포 모두에서 발견된다.[17]일반적으로 CD45는 억제 C-단자 꼬리에서 티로신(Y192)을 탈인산화하여 LCK의 활성 형태를 촉진하는 작용을 한다.결과적으로 lck 활성화 루프(Y394)에서 타이로신의 트랜스-자인산화 작용은 개방적인[18] 순응을 촉진하는 그것의 활성 형태를 안정화시켜 키나제 활성과 기질 결합을 더욱 강화시킨다.Y394 부위의 탈인산화는 또한 SH2 도메인 함유 인광효소 1(SHP-1), PEST 도메인 농축 티로신 인광효소(PEP), 단백질 티로신 인광효소-PEST에 의해 규제될 수 있다.[6]대조적으로, Csk는 CD45의 그것과 반대되는 역할을 가지고 있는데, 그것은 억제된 키나제 활성으로 폐쇄적인 순응을 촉진하는 Lck의 Y505를 인지화했다.Y394와 Y505가 모두 비인산화되었을 때, lck는 기저 키나아제 활동을 나타내고, 반대로 인산화가 되었을 때 lck는 Y394 단일 인산화 Lck와 유사한 활동을 나타낸다.

구조

Lck는 56 킬로달톤의 단백질이다.Lck의 N단자 꼬리는 myristoylated와 palmitoylated로 단백질을 세포의 플라즈마 막에 고정시킨다.단백질은 또한 SH3 도메인, SH2 도메인, 그리고 Tyrosine kinase 도메인을 C-단자 부분에 포함한다.Lck에 있는 두 개의 주요 인산화 부위는 타이로신 394와 505이다.전자는 자가인산화 사이트로 단백질의 활성화와 연계되어 있다.후자는 csk에 의해 인산염화되는데, 이는 단백질이 자신의 SH2 영역을 접고 결합하기 때문에 lck를 억제한다.따라서 Lck는 단백질 인산화 작용이 활성화와 억제를 모두 초래할 수 있다는 교훈적인 예시 역할을 한다.

Lck와 질병

Lck의 돌연변이는 SCID(중증 복합면역결핍증)나 CID와 같은 다양한 질병에 호감을 갖고 있다.이러한 병리학에서는 lck의 기능장애 활성화가 T세포 활성화 실패로 이어진다.많은 병리학들이 암, 천식, 당뇨병1, 류마티스 관절염, 건선, 전신 루푸스 홍반, 염증성 장질환(크로엔병 및 궤양성 대장염), 장기이식 거부, 아테롬성경화증, 과민성 반응, 다관절염, 피부염 등 Lck의 과다압박과 연관되어 있다.대장상피세포에서 lck의 증가는 대장암으로 이어질 수 있다.lck는 흉선과 관련된 자가면역 장애인 심모마에서도 역할을 한다.Toromigenesis는 Lck의 낮은 수치로 인한 미성숙 흉선세포의 비정상적인 증식에 의해 강화된다.[19]

림프성 단백질 타이로신인산효소(lyp)는 lck 활성 억제제 중 하나로 이 단백질 내 돌연변이는 당뇨병 1의 발병과 상관관계가 있다.lck의 활동이 증가하면 당뇨병 1의 발병이 촉진된다.

호흡기 질환과 관련해 천식은 분화가 lck로 매개되는 t2형 t세포의 활성화와 관련이 있다.[20]게다가 불균형한 lck의 양을 가진 생쥐는 결과적으로 천식을 일으킬 수 있는 변화된 폐 기능을 보여준다.[21]

기판

Lck tyrosine phosphorylate는 다수의 단백질로, 그 중 가장 중요한 것은 CD3 수용체, CEACAM1, ZAP-70, SLP-76, IL-2 수용체, 단백질 키나아제 C, ITK, PLC, SHC, RasGAP, Cbl, Vav1, PI3K이다.

억제

휴식 중인 T세포에서 Lck는 티로신 505에서 Csk 인산염에 의해 구성적으로 억제된다.Lck는 또한 Tyrosine 394에서 SHP-1 탈인산화에 의해 억제된다.Lck는 또한 유비퀴틴 매개 경로의 일부인 Cblubiquitin legase에 의해 억제될 수 있다.[22]

LCK의 특정 억제제인 Saractinib은 높은 수준의 지질 뗏목을 표시하는 세포에서 이 티로신 키나아제를 표적으로 삼음으로써 생체내뿐만 아니라 인간 T-ALL 세포의 유지보수를 저해한다.[23]

마시티닙은 또한 Lck를 억제하는데, 이것은 개복숭아 마스토시토마에서 그것의 치료 효과에 어느 정도 영향을 미칠 수 있다.[24]

HSP90 억제제 NVP-BEP800은 LCK 키나제의 안정성과 T세포 급성 림프절성 백혈병의 성장에 영향을 미치는 것으로 설명되었다.[25]

상호작용

Lck는 다음과 상호 작용하는 것으로 나타났다.

참고 항목

참조

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