인핸서(유전자)

Enhancer (genetics)
Gene enhancer.svg
여기 보이는 것은 인핸서의 사용을 나타내는 4단계 다이어그램입니다.이 DNA 배열에서 전사인자로 알려진 단백질은 인핸서에 결합하고 프로모터의 활성을 증가시킨다.
  1. DNA
  2. 인핸서
  3. 주최자
  4. 진
  5. 전사활성화단백질
  6. 중개단백질
  7. RNA중합효소

유전학에서, 강화제는 특정 유전자의 전사가 [1][2]일어날 가능성을 높이기 위해 단백질에 의해 결합될 수 있는 짧은 DNA 영역이다.이 단백질들은 보통 전사인자라고 불린다.인핸서는 시스 작용이다.이들은 유전자로부터 최대 1Mbp(1,000,000bp) 떨어진 곳, 시작 [2][3]부위로부터 업스트림 또는 다운스트림에 위치할 수 있습니다.인간 [2]게놈에는 수십만 개의 인핸서가 있습니다.그들은 원핵생물과 진핵생물 [4]모두에서 발견된다.

진핵생물 강화제의 첫 발견은 1983년 [5][6][7]면역글로불린 중쇄 유전자에서였다.대형 인트론에 위치한 이 증강제는 배열되지 않은 Vh 촉진제가 비활성 상태인 동안 재배열된 Vh 유전자 촉진제의 전사 활성화에 대한 설명을 제공했다.

장소

진핵세포에서 DNA의 염색질 복합체 구조는 기능적으로 원핵DNA의 초코일 상태를 모방하는 방식으로 접혀 있기 때문에 인핸서DNA는 직선적으로 유전자로부터 멀리 떨어져 있어도 공간적으로 프로모터 및 유전자에 가깝다.이를 통해 일반 전사 인자 및 RNA 중합효소 [8]II와 상호작용할 수 있습니다.진핵생물 게놈의 소음기에도 같은 메커니즘이 적용된다.소음인은 억제제라고 불리는 적절한 전사인자에 결합하면 유전자의 전사를 억제하는 증강제의 길항제입니다.소음기와 인핸서는 서로 근접할 수도 있고 영역이 결합하는 전사 인자에 의해서만 구별되는 동일한 영역에 있을 수도 있습니다.

인핸서는 그것이 조절하는 유전자의 상류 또는 하류에 위치할 수 있다.또한 일부 인핸서는 시작 사이트의 [9]업스트림 또는 다운스트림에서 수십만 개의 베이스 쌍에 배치되어 있기 때문에 전사 시작 사이트 근처에 배치되어 있을 필요가 없습니다.인핸서는 프로모터 영역 자체에 작용하지 않고 활성제 단백질에 의해 결합됩니다.이러한 활성제 단백질은 중합효소 II와 유전자 전사를 시작하는 일반적인 전사인자를 생성하는 매개체 복합체와 상호작용합니다.강화제는 또한 인트론 안에서 발견될 수 있다.인핸서의 배향은 그 기능에 영향을 주지 않고 반전될 수 있다.또한, 인핸서는 염색체의 다른 곳에 절제되어 삽입될 수 있으며, 여전히 유전자 [10]전사에 영향을 미칠 수 있다.그것이 인트론 다형성이 [citation needed]번역되지 않았지만 영향을 미칠 수 있는 한 가지 이유이다.인핸서는 또한 관련이[11][12][13] 없는 유전자의 외음부에서도 발견될 수 있고 그들은 다른 [14]염색체의 유전자에 작용할 수 있다.

인핸서는 p300-CBP에 의해 결합되며 ChIP-seq에 의해 이 공동활성제 [15][16][17][18]패밀리에 대해 그 위치를 예측할 수 있습니다.

유전자 발현에서의 역할

포유류의 전사 조절.DNA의 활성 증강제 조절 영역은 염색체 루프의 형성에 의해 표적 유전자의 프로모터 DNA 영역과 상호작용할 수 있다.이것은 유전자의 전사 시작 부위에서 프로모터에 결합된 RNA 중합효소 II(RNAP II)에 의한 메신저 RNA(mRNA) 합성을 시작할 수 있다.루프는 인핸서에 고정된 하나의 구조 단백질과 프로모터에 고정된 하나의 구조 단백질에 의해 안정화되며 이러한 단백질은 결합되어 이합체(빨간 지그재그)를 형성한다.특정 조절 전사 인자는 인핸서의 DNA 배열 모티브에 결합합니다.일반적인 전사 인자는 프로모터에 결합합니다.전사인자가 신호에 의해 활성화되면(여기서는 인산화인자의 작은 붉은 별에 의해 인산화로 표시됨), 인핸서는 활성화되고 이제 표적 프로모터를 활성화할 수 있다.활성 증강제는 결합된 RNAP II에 의해 반대 방향으로 DNA의 각 가닥에 전사됩니다.중개자(상호작용 구조에서 약 26개의 단백질로 이루어진 복합체)는 촉진제 DNA 결합 전사인자로부터의 조절 신호를 프로모터에 전달한다.

포유동물에서의 유전자 발현은 유전자의 전사 시작 부위 근처에 위치한 핵심촉진제 및 프로모터-근접요소를 포함한 많은 시스 조절요소에 의해 조절요소에 의해 조절된다.핵심 프로모터는 전사의 시작을 지시하기에 충분하지만, 일반적으로 기초 활동이 [19]낮습니다.다른 중요한 시스 조절 모듈은 전사 시작 부위에서 멀리 떨어진 DNA 영역에 국소화된다.여기에는 강화제, 소음기, 절연체 및 테더링 [20]요소가 포함됩니다.이러한 요소 집합 중 증강제 및 그와 관련된 전사 인자는 [21]유전자 발현 조절에 주도적인 역할을 한다.유전자 프로모터에서 떨어진 DNA 영역에 국소화된 인핸서는 유전자 발현에 매우 큰 영향을 미칠 수 있으며, 일부 유전자는 활성화된 [22]인핸서로 인해 발현량이 최대 100배 증가하기도 한다.

증강제는 유전자 조절의 주요 요소인 게놈의 영역이다.인핸서는 세포에 특정한 유전자 발현 프로그램을 제어하는데, 대부분의 경우 그들의 [23]목표 유전자의 촉진자와 물리적으로 근접하기 위해 먼 거리를 순환합니다.수십만 개의 강화제 DNA [2]영역이 있는 반면, 특정 유형의 조직에서는 특정 강화제만 그들이 조절하는 촉진제와 근접하게 됩니다.뇌 피질 뉴런에 대한 연구에서 24,937개의 루프가 발견되었고, 이것은 그들의 목표 [22]촉진자들에게 강화제를 가져다주었다.종종 목표 유전자와는 각각 수만 또는 수십만 개의 뉴클레오티드에 있는 여러 개의 증강제들은 그들의 목표 유전자 촉진제로 루프되며 그들의 공통 목표 [23]유전자의 발현을 조절하기 위해 서로 협력할 수 있다.

이 섹션의 도식 그림은 표적 유전자의 프로모터와 물리적으로 근접하기 위해 루프 주변을 도는 인핸서를 보여준다.루프는 커넥터 단백질의 이합체(예: CTCF 또는 YY1)에 의해 안정화되며, 이합체의 한 부재는 인핸서의 결합 모티브에 고정되고 다른 부재는 프로모터의 결합 모티브에 고정됩니다([24]그림에서 빨간색 지그재그로 표시됨).몇 가지 세포기능특이전사인자(인간세포에는[25] 약 1,600개의 전사인자가 있다)는 일반적으로 인핸서의[26] 특정 모티브에 결합하고 이들 인핸서 결합전사인자의 소규모 조합은 DNA 루프를 통해 프로모터에 근접하면 표적유전자의 전사인 수준을 제어한다.중개자(통상 상호작용 구조에서 약 26개의 단백질로 이루어진 복합체)는 촉진제 DNA 결합 전사인자에서 프로모터에 결합하는 [27]RNA 중합효소 II(pol II) 효소로 직접 조절 신호를 전달한다.

활성 상태일 때 RNA 중합효소가 [28]두 가지 다른 방향으로 작용하여 그림에 표시된 바와 같이 두 개의 Enhancer RNA(eRNA)를 생성하면서 일반적으로 양쪽 DNA 가닥에서 전사된다.불활성전사인자는 불활성전사인자에 의해 결합되어 있어도 된다.전사 인자의 인산화는 그것을 활성화 시킬 수 있고, 그 활성화된 전사 인자는 그것이 결합되어 있는 인핸서를 활성화시킬 수 있다([29]그림에서 전사 인자의 인산화를 나타내는 작은 붉은 별 참조).활성 증강제는 표적 유전자에서 [30]메신저 RNA의 전사를 활성화하기 전에 RNA의 전사를 시작합니다.

이론들

2005년 현재 인핸서에서 [31]발생하는 정보처리에 관한 두 가지 다른 이론이 있습니다.

  • Enhancosomes – 고도로 협조적이고 조정된 작용에 의존하며 개별 단백질의 결합 부위를 움직이거나 제거하는 단일 지점 돌연변이에 의해 비활성화될 수 있습니다.
  • 유연한 광고판 – 통합성이 떨어지고 여러 단백질이 독립적으로 유전자 발현을 조절하며 그 합계는 기초 전사 기계에 의해 읽힌다.

인간 게놈의 예

HACNS1

HACNS1(CENTG2로도 알려져 있고 인간 가속 영역 2에 위치)은 "독특하게 대립할 수 있는 인간의 엄지손가락의 진화에 기여했을 수 있으며, 인간이 두 다리로 걸을 수 있도록 하는 발목이나 발의 변형에도 기여했을 수 있다"는 유전자 강화제이다.지금까지의 증거는 인간 게놈에서 확인된 11만 개의 유전자 증강제 배열 중 HACNS1이 [citation needed]침팬지의 조상과의 분열 이후 인간의 진화 과정에서 가장 많은 변화를 겪었다는 것을 보여준다.

GADD45G

유전자 GADD45g 근처에 있는 증강제가 침팬지와 다른 포유동물들의 뇌 성장을 조절할지 모르지만,[32] 인간에게는 그렇지 않다고 기술되었다.생쥐와 침팬지의 GADD45G 조절기는 피질, 복부 전뇌, 시상을 형성하는 세포가 위치한 뇌 영역에서 활성화되어 더 이상의 신경 생성을 억제할 수 있습니다.인간에서 GADD45G 증강제의 상실은 특정 신경 집단의 증가와 [citation needed]인간의 전뇌 확장에 기여할 수 있다.

발달생물학에서

세포와 조직의 발달, 분화 및 성장은 정밀하게 조절된 유전자 발현 패턴을 필요로 한다.인핸서는 특정 세포에서 전사를 활성화하거나 다른 세포에서 전사를 억제함으로써 발육의 공간적 및 시간적 제어를 중재하는 시스 조절 요소로서 작용한다.따라서, 발달 중인 조직 내의 전사 인자와 다른 DNA 결합 단백질의 특정한 조합은 그 조직에서 발현될 유전자를 통제한다.인핸서는 동일한 유전자를 [citation needed][33]시공간에서 다양한 과정에 사용할 수 있게 해준다.

식별 및 특성화

전통적으로, 인핸서는 리포터 유전자를 사용하는 인핸서 트랩 기술이나 비교 배열 분석 및 계산 유전체학으로 식별되었다.예를 들어 초파리 Drosophila melanogaster와 같은 유전적으로 다루기 쉬운 모델에서 lacZ 유전자와 같은 리포터 구조는 P 원소 트랜스포존을 사용하여 게놈에 랜덤하게 통합될 수 있다.만약 리포터 유전자가 인핸서 근처에 통합된다면, 그 발현은 인핸서에 의해 구동되는 발현 패턴을 반영할 것이다.따라서 LacZ 발현 또는 활성을 위해 파리를 염색하고 통합 부위를 둘러싼 염기서열을 복제하면 인핸서 [34]염기서열을 식별할 수 있다.

그러나 게놈 및 후생유전학 기술의 발달로 CRM(cis-regulatory module) 발견 전망이 크게 달라졌다.차세대 시퀀싱(NGS) 방법은 현재 높은 스루풋의 기능적 CRM 디스커버리 어세이 기능을 실현하고 있습니다.또한 Translation Factor-Binding Site(TFBS; 전사 인자 결합 사이트) 모티브의 대규모 라이브러리, 주석 첨부, 검증된 CRM 컬렉션, 다수의 세포 타입에 걸친 광범위한 후생유전 데이터 등 이용 가능한 데이터의 양이 크게 증가하고 있습니다.계산 CRM 검출이 달성 가능한 목표라고 평가합니다.DNase-seq라고 불리는 NGS 기반 접근법의 예는 CRM을 포함할 수 있는 뉴클레오솜 결핍 또는 개방 크로마틴 영역의 식별을 가능하게 했다.보다 최근에는 ATAC-seq와 같은 시작 재료가 덜 필요한 기술이 개발되었습니다.Nucelosome 고갈 영역은 Dam methylase의 발현을 통해 생체 내에서 식별될 수 있으므로 세포형 특이적 인핸서 [35]식별을 보다 효과적으로 제어할 수 있다.계산방법에는 비교게노믹스, 기존 또는 예측된 TF결합사이트의 클러스터링, 기존 CRM에 대해 훈련받은 기계학습 접근방식이 포함됩니다.이러한 방법들은 모두 CRM의 검출에 효과적인 것으로 증명되어 있지만, 각각 독자적인 고려사항과 제한이 있어 각각 많은 수의 거짓 포지션이 발생합니다.신분증이 [36]있습니다.비교게노믹스 접근방식에서 비부호화 영역의 배열 보존은 인핸서를 나타낼 수 있다.복수의 종으로부터의 시퀀스가 정렬되어 보존된 영역이 [37]계산적으로 식별된다.확인된 배열은 녹색 형광 단백질 또는 lacZ와 같은 리포터 유전자에 부착되어 배아에 주입되었을 때 인핸서에 의해 생성된 유전자 발현의 생체내 패턴을 결정할 수 있다. 리포터의 mRNA 발현은 인핸서 활성의 보다 직접적인 측정을 제공하는 현장 하이브리드화에 의해 시각화할 수 있다.e번역 및 단백질 접힘의 복잡성을 겪지 않는다.비록 많은 증거들이 중요한 발달 인핸서에 대한 배열 보존을 지적했지만, 다른 연구들은 인핸서의 기능이 거의 또는 전혀 없이 보존될 수 있다는 것을 보여주었다.예를 들어, 인간의 RET 강화제는 제브라피쉬에 [37]비해 배열 보존이 매우 적지만, 두 종의 배열은 제브라피쉬에 있는 리포터 유전자 발현 패턴의 거의 같은 패턴을 만들어냅니다.마찬가지로, 고도로 분산된 곤충(약 3억 5천만 년으로 분리됨)에서 여러 주요 유전자의 유사한 유전자 발현 패턴이 유사한 구성의 CRM을 통해 조절되는 것으로 확인되었지만,[38] 이러한 CRM은 BLAST와 같은 표준 배열 정렬 방법에서 감지할 수 있는 주목할 만한 배열 보존을 보이지 않았다.

곤충의 분할에 있어서

Drosophila melanogaster 배아의 초기 분할을 결정하는 증강제는 가장 잘 특징지어지는 발달 증강제 중 하나입니다.초기 파리배아에서 갭 유전자 전사 인자는 쌍규칙 유전자와 같은 다수의 분할 유전자를 활성화하고 억제하는 역할을 한다.갭 유전자는 다른 모성 효과 전사 인자와 함께 파리의 전후 축을 따라 블록으로 발현되며, 따라서 다른 전사 인자의 조합이 발현되는 구역을 형성한다.쌍규칙 유전자는 비발현 세포에 의해 서로 분리된다.또한 다른 쌍규칙 유전자의 발현 줄무늬는 서로 몇 개의 세포 직경만큼 상쇄된다.따라서 쌍규칙 유전자 발현의 고유한 조합은 14개의 개별 세그먼트 각각을 설정하기 위해 전-후 축을 따라 공간 도메인을 생성한다.짝수 규칙 유전자의 날카로운 줄무늬 2(eve)를 구동하는 480bp 강화제는 잘 알려져 있다.이 강화제는 모성 및 간극 유전자 전사인자에 대한 12개의 다른 결합 부위를 포함합니다.활성화 사이트와 억제 사이트가 차례로 겹칩니다.이브는 이 인핸서 배열에 대한 고농도의 활성제와 저농도의 억제제를 포함하는 세포의 좁은 줄무늬에서만 발현된다.다른 강화 부위는 [39]배아의 6개의 다른 줄무늬에서 이브 발현을 촉진합니다.

척추동물의 패턴화

신체 축을 세우는 것은 동물 발달의 중요한 단계이다.생쥐 배아발달 중 변형성장인자-베타 슈퍼패밀리 리간드인 노달은 초기 배아의 전후축과 좌우축 모두를 패턴화하는 데 관여하는 핵심 유전자이다.노달 유전자는 근위 에피블라스트 인핸서(PEE)와 비대칭 인핸서(ASE)의 두 가지 인핸서를 포함합니다.PE는 Nodal 유전자의 상류에 있으며 노드(원시 [40]노드라고도 함)로 분화할 원시 스트릭 부분에서 Nodal 발현을 유도합니다.PE는 Wnt 시그널링과 두 번째 불분명한 신호의 조합에 응답하여 Nodal 표현을 켭니다.따라서 LEF/TCF 전사인자 패밀리의 멤버가 노드 내의 셀 내의 TCF 결합 사이트에 결합할 가능성이 있습니다.노드로부터의 노달의 확산은, [41]배아의 전후방향의 연장축을 패턴화하는 구배를 형성한다.ASE는 포크헤드 도메인 전사인자 Fox1에 의해 결합되는 인트로닉 인핸서입니다.개발 초기에 Fox1에 의해 구동되는 Nodal 표현은 내장 내피를 형성합니다.나중에 ASE에 대한 Fox1 결합은 측판 중배엽의 좌측에서 노달 발현을 구동하여 중배엽의 [42]비대칭 장기발달에 필요한 좌우 비대칭성을 확립한다.

위배 중에 세 개의 배아층을 형성하는 것은 동물 발달의 또 다른 중요한 단계이다.세 개의 배아층 각각은 분화와 발달을 촉진하는 독특한 유전자 발현 패턴을 가지고 있다.내배엽은 발달 초기에 Gata4 발현에 의해 특정되며, Gata4는 나중에 직접 장 형태 형성을 한다.Gata4 발현은 초기 배아에서 다른 포크헤드 도메인 전사 인자 FoxA2와 결합하는 인트로닉 인핸서에 의해 제어된다.처음에 강화제는 배아 전체에 걸쳐 광범위한 유전자 발현을 유도하지만, 그 발현은 빠르게 내배엽으로 제한되고, 다른 억제제들이 그것의 제한에 관여할 수 있다는 것을 암시합니다.발달 후기에, 같은 강화제는 위와 췌장이 되는 조직으로의 발현을 제한한다.추가적인 강화제는 내장의 [43]발달의 중간 단계 동안 내배엽에서 Gata4 발현을 유지하는 역할을 한다.

여러 개의 인핸서가 발달의 견고성을 촉진합니다.

중요한 발달 과정에 관여하는 일부 유전자는 중복되는 기능의 여러 가지 인핸서를 포함한다.2차 강화제 또는 "그림자 강화제"는 1차 강화제로부터 몇 킬로베이스 떨어진 곳에서 발견될 수 있습니다.각각의 강화제는 거의 동일한 유전자 발현 패턴을 유도한다.두 개의 인핸서는 정말 중복된 것일까요?최근의 연구는 여러 가지 강화제가 초파리가 기온 상승과 같은 환경적 동요에서 살아남을 수 있게 해준다는 것을 보여주었다.상승된 온도에서 올려졌을 때, 하나의 인핸서가 완전한 발현 패턴을 이끌어 내는 데 실패하는 반면, 두 인핸서의 존재는 정상적인 유전자 [44]발현을 허용한다.

발달 메커니즘의 진화

진화발달생물학(evo-devo) 연구 주제 중 하나는 [citation needed]종 간의 발달적 차이를 통해 형태학적 변화를 일으키는 데 있어 증강제 및 기타 시스 조절 요소의 역할을 조사하는 것이다.

스틱백 피트x1

최근 연구는 Threepine stickleback 물고기의 형태학적 변화에서 인핸서의 역할을 조사했다.바다와 담수 환경 모두에서 장수박쥐는 존재하지만, 많은 민물 개체군의 장수박쥐는 골반 지느러미를 완전히 잃었습니다.
Pitx1은 척추동물의 뒷다리 발달에 관여하는 호메오박스 유전자이다.예비 유전자 분석 결과, 이 유전자의 발현 변화가 스틱백의 골반 감소에 원인이 있는 것으로 나타났다.Pitx1의 민물알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레알레보다 철저한 특성 분석 결과 500개의 염기쌍 인핸서 배열이 후지느러미 싹에서 Pitx1 발현을 활성화하는 역할을 하는 것으로 나타났습니다.이 인핸서는 염색체 연약한 부위 근처에 위치해 있는데, 이는 파괴될 가능성이 높고 따라서 부정확한 DNA 수복의 결과로 변이될 가능성이 더 높은 일련의 DNA이다.이 취약한 부위는 고립된 민물 개체군의 골반 척추에서 Pitx1 발현을 촉진하는 역할을 하는 강화제의 반복적이고 독립적인 손실을 초래했습니다. 그리고 이 강화제가 없으면 민물고기는 골반 [45]척추를 발달시키지 못합니다.

드로소필라 날개 패턴의 진화

색소 침착 패턴은 다른 종의 동물들 사이에서 가장 두드러지고 쉽게 획득할 수 있는 차이 중 하나를 제공합니다.드로소필라 날개의 색소침착은 복잡한 색소침착 표현형의 발달을 연구하기 위한 특히 다루기 쉬운 시스템임이 증명되었다.Drosophila guttifera 날개는 12개의 어두운 색소 침착 반점과 4개의 밝은 회색 중간 반점이 있습니다.색소 얼룩은 검은 멜라닌을 생성하는 노란색 유전자의 발현에서 발생합니다.최근 연구에서 황색 유전자의 두 가지 증강제가 정확히 이 패턴으로 유전자 발현을 발생시킨다는 것이 밝혀졌습니다.정맥 반점 증강제는 12개 부위에서 리포터 유전자 발현을 촉진하고, 인터베인 색조 증강제는 4개 부위에서 리포터 발현을 촉진합니다.이 두 가지 인핸서는 모든 착색 위치에서 날개 없는 발현에 의해 활성화되는 Wnt 시그널링 경로에 반응합니다.따라서 복잡한 색소표현형의 진화에서 노란색 색소유전자는 날개 없는 신호에 반응하는 증강제를 진화시켰고 날개 없는 발현도 새로운 날개 [46]패턴을 만들기 위해 새로운 위치에서 진화했다.

염증 및 암의 경우

각각의 세포는 일반적으로 수백 개의 특별한 종류의 강화제를 포함하고 있는데, 이것은 "슈퍼 강화제"[47]라고 불리는 많은 킬로베이스의 긴 DNA 배열에 걸쳐 있습니다.이러한 증강제는 배열 특이적이고 유도 가능한 전사 인자를 위한 많은 결합 부위를 포함하고 세포 [48]분화에 관여하는 유전자의 발현을 조절합니다.염증 중에 전사인자 NF-δB는 고점유율 강화제로부터 선택적으로 보조인자를 재배포하는 방식으로 크로마틴의 리모델링을 용이하게 하고, 따라서 그들이 발현을 강화시키는 세포 식별 유지에 관여하는 유전자를 억제한다. 동시에, 이 F-δB 구동 리모델링 및 재배포는 o.염증을 [49][50]통해 세포 기능의 변화를 이끄는 강화제.결과적으로, 염증은 세포들을 재프로그래밍하고, 세포들이 조직의 나머지 부분과 면역 [51][52]체계와의 상호작용을 변화시킨다.암의 경우, NF-δB 활성을 조절하는 단백질은 조절이 잘 되지 않아 악성 세포가 국소 조직과의 상호작용에 대한 의존도를 낮추고 면역 [53][54]체계에 의한 감시를 방해한다.

「 」를 참조해 주세요.

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