보르테조미브

Bortezomib
보르테조미브
Bortezomib.svg
Bortezomib-based-on-PDB-2F16-Mercury-3D-balls.png
임상 데이터
상호Velcade, Chemobort, Bortecad, 기타
기타 이름PS-341
AHFS/Drugs.com모노그래프
Medline Plusa607007
라이선스 데이터
임신
카테고리
  • AU: C
루트
행정부.		피하, 정맥주사
ATC 코드
법적 상태
법적 상태
  • AU: S4 (처방만)
  • 다음과 같습니다US. §만의
  • EU: Rx 전용
  • 일반 : ( (처방만)
약동학 데이터
단백질 결합83%
대사간, CYP가 광범위하게 관련됨
반감기 제거9~15시간
식별자
  • [(1R)-3-메틸-1-({(2S)-3-페닐-2-[(피라진-2-일카르보닐)아미노]프로파노일}아미노)부틸]보론산
CAS 번호
PubChem CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
첸블
PDB배위자
CompTox 대시보드 (EPA )
ECHA 정보 카드100.125.601 Edit this at Wikidata
화학 및 물리 데이터
공식C19H25BN4O4
몰 질량384.24g/120−1
3D 모델(JSmol)
  • O=C(N[C@H])(C(=O)N[C@H](B(O)O)CC(C)C)C1cc1)c2ncc2
  • InChI=1S/C19H25BN4O4/c1-13(2)10-17(20)28)24-18(25)15(11-14-6-4-3-7-14)23-19(26)16-12-21-8-22-16,15-17,13,13
  • 키: GXJABQQUPOEUTA-RDJZTQSA-N checkY
(표준)

Bortezomib는 여러 골수종과 맨틀 세포 [1]림프종을 치료하기 위해 사용되는 항암제이다.이것은 이전에 [2]치료를 받은 적이 있거나 받지 않은 사람들의 다발성 골수종을 포함한다.일반적으로 다른 [2]약물과 함께 사용된다.그것은 [1]주사제로 투여된다.

일반적인 부작용으로는 메스꺼움, 설사, 피로감, 혈소판 감소, 발열, 저림, 백혈구 감소, 호흡곤란, 발진,[1] 복통 등이 있다.다른 심각한 부작용으로는 저혈압, 종양 용해 증후군,[1][2] 심부전, 그리고 가역성 후백혈병증이 있다.그것은 프로테아솜 [1]억제제로 알려진 약물의 종류에 속한다.그것은 [2]단백질을 분해하는 세포 복합체인 프로테아솜을 억제함으로써 작용한다.

보르테조미브는 2003년 미국에서, [1][2]2004년 유럽연합에서 의료용으로 승인되었다.그것은 세계보건기구의 필수 [3]의약품 목록에 있다.

의료용

두 개의 개방형 라벨 시험에서는 재발/복원성 다발성 [4]골수종을 가진 중환자 중 최대 8주기 동안 21일 주기의 1, 4, 8, 11일에 보르테조미브의 효과가 확인되었다.단계 III는 고용량 덱사메타손 요법(예: 중간 TTP 6.2 대 3.5개월, 1년 생존 80% 대 66%)[4]에 비해 보르테조미브의 우수성을 입증했다.새로운 연구에 [5]따르면 보르테조미브는 그 과정에서 빈크리스틴을 대체할 때 급성 림프아구성 백혈병 치료에서 빈크리스틴 치료로부터 회복하는 데 잠재적으로 도움을 줄 수 있다.

보르테조미브는 성인의 다발성 골수종 치료를 위해 다른 약물과 함께 평가되었다.보르테조미브+레날리도미드+덱사메타손+보르테조미브+멜파란 및 프레드니손이 무진행 [6]생존율을 크게 높일 수 있는 것으로 나타났다.

부작용

위장(GI) 효과와 무력증은 가장 흔한 [7]부작용이다.보르테조미브는 30%의 사람들에게 말초신경장애와 관련이 있어 통증을 유발한다.이것은 이미 신경장애가 있는 사람들에게서 더 악화될 수 있다.또한 호중구감소증 및 혈소판감소증을 일으키는 골수억제증도 발생하여 용량제한이 될 수 있다.하지만, 이러한 부작용은 골수이식이나 다른 질병이 진행된 사람들의 치료법에 비해 보통 경미하다.보르테조미브는 높은 [8]대상포진과 관련이 있지만 예방적 아시클로버는 이것의 [9]위험을 줄일 수 있다.

찰라지온이나 호두암과 같은 안과 부작용은 여성들에게서 더 흔할 수 있고 [10]치료의 중단으로 이어졌다.급성 간질성 신장염도 보고되었다.[11]

약물 상호작용

대신 에피갈로카테킨갈레이트(EGCG)를 포함한 녹차 추출물에서 유래한 폴리페놀은 세포 배양 [12]실험에서 보르테조미브의 효과를 감소시키는 것으로 나타났다.

약리학

이스트 프로테아솜에서 코어 입자에 결합된 보르테조미브.보르테조미브 분자는 원자형(보론 = 핑크, 탄소 = 시안, 질소 = 블루, 산소 = 레드)으로 색칠되어 있으며, 국소 단백질 표면에 둘러싸여 있다.파란색 패치는 보르테조미브의 존재로 인해 활성이 차단되는 촉매 트레오닌 잔류물이다.

구조.

이 약물은 N-보호 디펩타이드이며 Pyz-Phe-boroLeu로 표기될 수 있으며, Pyz-Phe-boroLeu는 카르본산 대신 붕산으로 피라지노산, 페닐알라닌, 류신을 나타낸다.

메커니즘

보르테조미브의 붕소 원자는 26S 프로테아좀의[13] 촉매 부위를 높은 친화력과 특이성으로 결합시킨다.정상세포에서 프로테아솜은 유비퀴틸화 단백질의 분해에 의해 단백질의 발현과 기능을 조절하고, 또한 비정상적이거나 잘못 접힌 단백질의 세포를 덮는다.임상 및 임상 전 데이터는 골수종 세포의 불멸적 표현형을 유지하는 프로테아솜의 역할을 지지하며, 세포 배양 및 이종 이식 데이터는 고형 종양 암에서 유사한 기능을 지지한다.복수의 메커니즘이 관련될 가능성이 높지만 프로테아솜 억제는 프로아포토시스 인자의 분해를 방지하여 종양세포에서 프로그램된 세포사멸을 촉발할 수 있다.최근 보르테조미브는 프로테아솜에 [14]의해 생성되는 세포내 펩타이드 수치에 빠르고 극적인 변화를 일으킨 것으로 밝혀졌다.일부 세포내 펩타이드들은 생물학적으로 활성화된 것으로 나타났으며, 따라서 세포내 펩타이드 수준에 대한 보르테조미브의 영향은 약물의 생물학적 및/또는 부작용에 기여할 수 있다.

약동학과 약역학

피하 투여 후 최대 혈장 수치는 25~50nM이며 이 피크는 1~2시간 지속된다.정맥주사 후 최대 혈장수치는 500nM 이하이지만 5분 이내이며, 이후 약물이 조직에 분포함에 따라 수치가 급격히 감소한다(분포량은 500L [15][16]이하).두 경로 모두 동일한 약물 노출과 일반적으로 유사한 치료 효과를 제공한다.제거 반감기는 9-15시간이며, 약물은 주로 간 [17]대사에 의해 제거된다.

보르테조미브의 약리역학은 약물을 투여받은 사람으로부터 채취한 말초혈액 단핵세포의 프로테아솜 억제를 정량화함으로써 결정된다.

역사

보르테조미브는 1995년 근제닉스에서 처음 만들어졌다.약물(PS-341)은 다발성 골수종 환자를 대상으로 한 소규모 1상 임상 시험에서 테스트되었다.1999년 [18]10월 밀레니엄 제약에 의해 추가 임상시험에 투입되었다.

최초 합성 후 7년이 지난 2003년 5월, 보르테조미브(Millennium Pharmacuticals Inc.에서 Velcade로 판매)는 서밋 단계 II의 [19][20]결과에 따라 미국 식품의약국(FDA)에 의해 다발성 골수종 사용을 승인받았다.2008년, 보르테조미브는 다발성 골수종 환자의 [21]초기 치료를 위해 미국에서 승인되었다.보르테조미브는 이전에 적어도 한 가지 치료를 받은 다발성 골수종 환자의 치료를 위해 2005년에 승인되었고, 2003년에는 보다 난치성 다발성 [21]골수종의 치료를 위해 승인되었다.

2008년 승인은 증상이 있는 다발성 골수종을 [21]가진 이전에 치료받지 않은 사람들을 대상으로 한 국제적인 다중 기업, 개방형 라벨, 활성 대조군 시험에 기초했다.사람들은 구강 멜파란(M)+프레드니손(P) 또는 MP+보르테조미브를 [21]투여받도록 무작위 추출되었다.M(9mg/m2)과 프레디손(60mg/m2)을 6주마다 4일씩 매일 섭취하거나 6주마다 1, 8, 11, 22, 25, 29, 29, 32일째에 보르테조미브, 1.3mg/m2 iv와 같은 MP 스케줄을 [21]4주마다 1회씩 5주씩 투여했다.TTP(Time-to-progress)는 1차 유효성 [21]끝점이었다.전체 생존(OS), 무진행 생존(PFS) 및 응답률([21]RR)은 보조 끝점이었다.대상자는 65세 이상.[21]MP를 받기 위해 338명, 보르테조미브와 [21]MP를 합친 344명 등 총 682명을 무작위로 추출했다. 두 [21]그룹 간의 인구통계학적 특징과 기준질환 특성은 비슷했다.

MP에 보르테조미브를 추가하여(약 15개월) TTP에서 통계적으로 유의한 개선을 보여주는 사전 지정 중간 분석 후(약 20.7개월) 시행이 중단되었다[HR: 0.54 (95% CI: 0.42, 0.70, p= 0.000002].[21]OS, PFS 및 RR은 bortezomib-MP [21]조합에서도 상당히 우수했습니다.

2014년 8월, 보르테조미브는 이전에 벨케이드 치료에 반응한 적이 있는 다발성[22][23] 골수종 성인의 퇴원을 미국에서 승인받았고, 이전 [23]치료 완료 후 최소 6개월 후에 재발했다.

2014년 10월, 보르테조미브는 미국에서 맨틀 세포 림프종(MCL)[23] 치료제로 승인되었다.

사회와 문화

경제학

영국에서 NICE는 2006년 10월 1인당 약 18,000파운드의 비용이 들며 NICE가 검토한 연구에 따르면 표준 [24]치료보다 평균 6개월밖에 수명을 연장할 수 없다고 보고되었기 때문에 벨케이드에 대해 처음 권장했습니다.그러나 이후 다발성 [25]골수종에 대한 성능 연동 비용 절감을 제안하여 이를 [26]수용하였습니다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ a b c d e f "Bortezomib Monograph for Professionals". Drugs.com. Retrieved 13 October 2019.
  2. ^ a b c d e "Velcade". European Medicines Agency (EMA). 17 September 2018. Retrieved 13 October 2019.
  3. ^ World Health Organization (2019). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. hdl:10665/325771. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  4. ^ a b Curran MP, McKeage K (2009). "Bortezomib: a review of its use in people with multiple myeloma". Drugs. 69 (7): 859–88. doi:10.2165/00003495-200969070-00006. PMID 19441872. Archived from the original on 2011-10-08. Retrieved 2010-03-26.
  5. ^ Joshi J, Tanner L, Gilchrist L, Bostrom B (August 2019). "Switching to Bortezomib may Improve Recovery From Severe Vincristine Neuropathy in Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia". Journal of Pediatric Hematology/Oncology. 41 (6): 457–462. doi:10.1097/MPH.0000000000001529. PMID 31233464. S2CID 195357104.
  6. ^ Piechotta V, Jakob T, Langer P, Monsef I, Scheid C, Estcourt LJ, et al. (Cochrane Haematology Group) (November 2019). "Multiple drug combinations of bortezomib, lenalidomide, and thalidomide for first-line treatment in adults with transplant-ineligible multiple myeloma: a network meta-analysis". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2019 (11). doi:10.1002/14651858.CD013487. PMC 6876545. PMID 31765002.
  7. ^ 2009년 2월 19일 Wayback Machine에 보관된 처방 정보 개요
  8. ^ Oakervee HE, Popat R, Curry N, Smith P, Morris C, Drake M, et al. (June 2005). "PAD combination therapy (PS-341/bortezomib, doxorubicin and dexamethasone) for previously untreated patients with multiple myeloma". British Journal of Haematology. 129 (6): 755–62. doi:10.1111/j.1365-2141.2005.05519.x. PMID 15953001. S2CID 34591121.
  9. ^ Pour L, Adam Z, Buresova L, Krejci M, Krivanova A, Sandecka V, et al. (April 2009). "Varicella-zoster virus prophylaxis with low-dose acyclovir in patients with multiple myeloma treated with bortezomib". Clinical Lymphoma & Myeloma. 9 (2): 151–3. doi:10.3816/CLM.2009.n.036. PMID 19406726.
  10. ^ Dennis M, Maoz A, Hughes D, Sanchorawala V, Sloan JM, Sarosiek S (March 2019). "Bortezomib ocular toxicities: Outcomes with ketotifen". American Journal of Hematology. 94 (3): E80–E82. doi:10.1002/ajh.25382. PMID 30575098.
  11. ^ Cheungpasitporn W, Leung N, Rajkumar SV, Cornell LD, Sethi S, Angioi A, Fervenza FC (July 2015). "Bortezomib-induced acute interstitial nephritis". Nephrology, Dialysis, Transplantation. 30 (7): 1225–9. doi:10.1093/ndt/gfv222. PMID 26109684.
  12. ^ Golden EB, Lam PY, Kardosh A, Gaffney KJ, Cadenas E, Louie SG, et al. (June 2009). "Green tea polyphenols block the anticancer effects of bortezomib and other boronic acid-based proteasome inhibitors". Blood. 113 (23): 5927–37. doi:10.1182/blood-2008-07-171389. PMID 19190249.
  13. ^ Bonvini P, Zorzi E, Basso G, Rosolen A (April 2007). "Bortezomib-mediated 26S proteasome inhibition causes cell-cycle arrest and induces apoptosis in CD-30+ anaplastic large cell lymphoma". Leukemia. 21 (4): 838–42. doi:10.1038/sj.leu.2404528. PMID 17268529.
  14. ^ Gelman JS, Sironi J, Berezniuk I, Dasgupta S, Castro LM, Gozzo FC, et al. (2013). "Alterations of the intracellular peptidome in response to the proteasome inhibitor bortezomib". PLOS ONE. 8 (1): e53263. Bibcode:2013PLoSO...853263G. doi:10.1371/journal.pone.0053263. PMC 3538785. PMID 23308178.
  15. ^ Reece DE, Sullivan D, Lonial S, Mohrbacher AF, Chatta G, Shustik C, et al. (January 2011). "Pharmacokinetic and pharmacodynamic study of two doses of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma". Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 67 (1): 57–67. doi:10.1007/s00280-010-1283-3. PMC 3951913. PMID 20306195.
  16. ^ Voorhees PM, Dees EC, O'Neil B, Orlowski RZ (December 2003). "The proteasome as a target for cancer therapy". Clinical Cancer Research. 9 (17): 6316–25. PMID 14695130.
  17. ^ Moreau P, Pylypenko H, Grosicki S, Karamanesht I, Leleu X, Grishunina M, et al. (May 2011). "Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomised, phase 3, non-inferiority study". The Lancet. Oncology. 12 (5): 431–40. doi:10.1016/s1470-2045(11)70081-x. PMID 21507715.
  18. ^ Larkin M (November 1999). "(In)famous trials brought to life". The Lancet. 354 (9193): 1915. doi:10.1016/s0140-6736(05)76886-0. ISSN 0140-6736. S2CID 53301933.
  19. ^ Adams J, Kauffman M (2004). "Development of the proteasome inhibitor Velcade (Bortezomib)". Cancer Investigation. 22 (2): 304–11. doi:10.1081/CNV-120030218. PMID 15199612. S2CID 23644211.
  20. ^ "Drug Approval Package: Velcade (Bortezomib) NDA #021602". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 13 May 2003. Archived from the original on 5 December 2019. Retrieved 5 December 2019. Public Domain 이 문서에는 퍼블릭 도메인에 있는 이 소스로부터의 텍스트가 포함되어 있습니다..
  21. ^ a b c d e f g h i j k l "Velcade (bortezomib) is Approved for Initial Treatment of Patients with Multiple Myeloma" (Press release). U.S. Food and Drug Administration (FDA). June 23, 2008. Archived from the original on 1 December 2011. Retrieved 5 December 2019. Public Domain 이 문서에는 퍼블릭 도메인에 있는 이 소스로부터의 텍스트가 포함되어 있습니다..
  22. ^ "Millennium: The Takeda Oncology Company". .millennium.com. 2014-08-08. Archived from the original on 2018-11-01.
  23. ^ a b c Raedler L (March 2015). "Velcade (Bortezomib) Receives 2 New FDA Indications: For Retreatment of Patients with Multiple Myeloma and for First-Line Treatment of Patients with Mantle-Cell Lymphoma". American Health & Drug Benefits. 8 (Spec Feature): 135–40. PMC 4665054. PMID 26629279.
  24. ^ "NHS watchdog rejects cancer drug". BBC News Online. 2006-10-20. Retrieved 2009-08-14.
  25. ^ "Summary of Velcade Response Scheme" (PDF). Archived from the original (PDF) on 2009-04-19. Retrieved 2009-08-14.
  26. ^ "More Velcade-Style Risk-Sharing In The UK?". Euro Pharma Today. 2009-01-21. Archived from the original on 2011-07-10. Retrieved 2009-08-14.

외부 링크

  • "Bortezomib". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.
  • "Bortezomib". NCI Drug Dictionary. National Cancer Institute.
  • "Bortezomib". National Cancer Institute. 5 October 2006.