반신불수 호몰로그 4에 반대하는 엄마들

Mothers against decapentaplegic homolog 4
SMAD4
Protein SMAD4 PDB 1dd1.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스SMAD4, DPC4, JIP, MADH4, MYHRS, SMAD 패밀리4
외부 IDOMIM: 600993 MGI: 894293 HomoloGene: 31310 GeneCard: SMAD4
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

4089

17128

앙상블

ENSG00000141646

ENSMUSG000024515

유니프로트

문제 13485

P97471

RefSeq(mRNA)

NM_005359

NM_008540
NM_001364967
NM_001364968

RefSeq(단백질)

NP_005350

NP_032566
NP_001351896
NP_001351897

장소(UCSC)Chr 18: 51.03 ~51.09 MbChr 18: 73.77 ~73.84 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

SMAD 패밀리 4, 반신불수 호몰로그 4, 또는 DPC4라고도 불리는 SMAD4는 모든 메타조안에 존재하는 고도로 보존된 단백질이다.TGF-β 신호 전달의 매개체 역할을 하는 전사인자 단백질의 SMAD 계열에 속한다.사이토카인의 TGFβ 계열은 배아 발달, 조직 항상성, 재생 및 면역 [5]조절에서 중요한 역할을 하는 메타조안의 수명 주기 동안 중요한 과정을 조절한다.

SMAD4는 SMAD 패밀리의 두 번째 클래스인 co-SMAD기(공통 매개체 SMAD)에 속한다.SMAD4는 대부분의 메타장에서 유일하게 알려진 공동 SMAD이다.그것은 또한 세포 반응 조절에 모두 역할을 하는 단백질 계열인 TGFβ 단백질 슈퍼패밀리의 구성원을 조절하는 다윈 단백질 계열에 속합니다.포유류의 SMAD4는 메데아라는 이름의 드로소필라 단백질 "Moths against decapentaplegic"의 상동어이다.[6]

SMAD4는 SMAD2, SMAD3, SMAD1, SMAD5, SMAD8(일명 SMAD9)과 같은 R-Smad와 상호작용하여 이질체 복합체를 형성한다.일단 핵에 들어가면 SMAD4와 두 개의 R-SMADS의 복합체는 DNA에 결합하고 세포 맥락에 [6]따라 다른 유전자의 발현을 조절한다.SMAD4를 포함한 세포내 반응은 TGFβ족으로부터의 성장인자의 세포표면에서의 결합에 의해 유발된다.SMADS를 포함한 세포 내 반응의 배열은 세포에 의한 TGF-β의 인식으로 시작되므로 SMAD 경로 또는 변환 성장인자 베타(TGF-β) 경로라고 불린다.

진

포유동물에서 SMAD4는 염색체 18에 위치한 유전자에 의해 코드화된다.사람의 경우 SMAD4 유전자는 54개의 829개의 염기쌍을 포함하고 있으며, 염색체 [7][8]18의 영역 21.1에 n°51,030,212쌍부터 51,085,041쌍까지 위치한다.

호모 사피엔스의 18번 염색체 패턴.SMAD 4 유전자는 염색체의 긴 팔의 궤적 21.1에 위치한다.이 궤적은 영역 12.3과 21.2 사이의 검은색 줄무늬에 해당합니다.

단백질

SMAD4는 분자량이 60.439Da인 552개의 아미노산 폴리펩타이드이다. SMAD4는 MH1과 MH2로 알려진 두 가지 기능 도메인을 가지고 있다.

SMAD 4는 MH1(업), MH2(다운), 링크 도메인(오른쪽)의 3개의 주요 도메인으로 구성되어 있습니다.

2개의 SMAD3(또는 2개의 SMAD2)와 1개의 SMAD4의 복합체는 MH1 도메인의 상호작용을 통해 DNA에 직접 결합한다.이러한 복합체는 TGF-β 작용의 맥락 의존적 성격을 결정하는 세포 계보를 정의하는 전사 인자(LDTF)에 의해 게놈 전체의 부위로 모집된다.Smad 단백질의 DNA 결합 특이성에 대한 초기 통찰은 SMAD3 [9]및 SMAD4 MH1 도메인에 대한 고친화성 결합 서열로 회문 이중체 5'–GTTAGAC-3'을 식별한 올리고뉴클레오티드 결합 스크린에서 나왔다.다른 모티브도 프로모터 및 인핸서에서 확인되었습니다.이러한 추가 사이트에는 CAGCC 모티브와 GGC(GC)(CG) 컨센서스 시퀀스가 포함되며, 후자는 [10]5GC 사이트라고도 한다.5GC 모티프는 게놈 전체의 SMAD 결합 영역에서 사이트 클러스터로 많이 나타난다.이러한 클러스터에는 CAG(AC)(CC) 사이트도 포함할 수 있습니다.SMAD3/SMAD4 복합체는 배열 모티브 TGAGTCAG를 [11]가진 TPA 응답 유전자 프로모터 요소에도 결합한다.

구조물들

DNA 모티브를 가진 MH1 도메인 복합체

DNA에 결합된 SMAD4의 첫 번째 구조는 회문 GTCTAGAC [12]모티브를 가진 복합체였다.최근에는 여러 5GC 모티브에 결합된 SMAD4 MH1 도메인의 구조도 결정되었다.모든 복합체에서 DNA와의 상호작용은 MH1 도메인에 존재하는 보존된 β-헤어핀을 포함한다.헤어핀은 용액에서 부분적으로 유연하며 높은 수준의 구성 유연성으로 다양한 5-bp 시퀀스를 인식할 수 있습니다.GC 사이트와의 효율적인 상호작용은 G 뉴클레오티드가 주요 그루브 깊숙한 곳에 위치할 경우에만 발생하며 Arg81의 구아니디늄기와 수소 결합을 확립한다.이 상호작용은 Smad DNA 결합 헤어핀과 DNA의 주요 홈 사이의 상보적인 표면 접촉을 촉진한다.다른 직접적인 상호작용은 Lys88과 Gln83을 포함한다.GGCGC 모티브에 결합된 Trichoplax adhaerens SMAD4 MH1 도메인의 X선 결정 구조는 메타조안에서 [10]이러한 상호작용의 높은 보존을 나타낸다.

PDB에서 GGCT DNA 모티브에 결합된 Smad4 MH1 도메인: 5MEZ
PDB: 5MEY에서 GGCGC DNA 모티브에 결합된 Smad4 MH1 도메인 확대도
PDB에서 GGCGC DNA 모티브에 결합된 Smad4 MH1 도메인: 5MEY

MH2 도메인 복합체

C 말단에 해당하는 MH2 도메인은 수용체 인식 및 다른 SMAD와의 연관성을 담당합니다.R-SMADS MH2 도메인과 상호작용하여 헤테로디머 및 헤테로트리머를 형성합니다.SMAD4에서 검출된 일부 종양 돌연변이는 MH1 [13]도메인과 MH2 도메인 간의 상호작용을 강화한다.

명칭과 명칭의 유래

SMAD는 특히 N단말기 MH1 도메인 및 C단말기 MH2 도메인에서 여러 종에 걸쳐 고도로 보존됩니다.SMAD 단백질은 드로소필라 단백질 MAD와 C. elegans 단백질 SMA의 상동체이다.이름은 이 둘을 조합한 것입니다.Drosophila 연구 중에, 모체의 유전자 MAD의 돌연변이가 배아의 유전자 탈수증을 억제한다는 것이 발견되었다.엄마들이 음주운전에 반대하는 엄마들(MADD)[14]과 같은 다양한 이슈에 반대하는 단체를 결성하는 경우가 많기 때문에 "엄마들 반대"라는 문구가 추가되었고, 연구 [15]커뮤니티 내에서 특이한 명칭의 전통에 따라 붙여졌다.SMAD4는 DPC4, JIP 또는 MADH4라고도 불립니다.

기능 및 동작 메커니즘

SMAD4는 SMAD 경로에서 필수 이펙터로 정의된 단백질이다.SMAD4는 TGFβ 계열의 세포외 성장인자와 세포핵 내부의 유전자 사이의 매개체 역할을 한다.co-SMAD의 약어는 common mediator를 나타냅니다.SMAD4는 신호 변환기로도 정의됩니다.

TGF-β 경로에서 TGF-β 이합체는 타입 II 수용체로 알려진 트랜스막 수용체에 의해 인식된다.TGF-β의 결합에 의해 II형 수용체가 활성화되면 I형 수용체를 인산화한다.타입 I 수용체 또한 세포 표면 수용체이다.그런 다음 이 수용체는 SMAD2 또는 SMAD3와 같은 세포 내 수용체 조절 SMADS(R-SMADS)를 인산화한다.인산화 R-SMADS는 SMAD4에 결합한다.R-SMADs-SMAD4 어소시에이션은 이질체 복합체입니다.이 복합체는 세포질에서 핵으로 이동하게 됩니다. 이것은 전위입니다.SMAD4는 R-SMADS와 함께 헤테로 이성질체, 헤테로헥사머 또는 헤테로 이성질체 복합체를 형성할 수 있다.

SMAD4는 Erk/MAPK[16] 키나제 및 GSK3의 [17]기질이다.FGF(Fibroblast Growth Factor) 경로 자극은 Threonine 277에 위치한 표준 MAPK 부위의 Erk에 의한 Smad4 인산화로 이어진다.이 인산화 사건은 Smad4 활성에 이중적인 영향을 미친다.첫째, Smad4 링커 영역인 SAD(Smad-Activation Domain)[18]에 위치한 성장인자 조절 전사 활성화 도메인을 활성화함으로써 Smad4가 전사 활성의 정점에 도달할 수 있도록 한다.둘째, MAPK는 전사 억제를 일으키는 GSK3 매개 인산화 및 폴리우비퀴이트 Smad4를 함유하는 유비퀴틴 E3 리가아제 베타-트랜스듀신 리피트(β-TrCP)에 의해 도킹 부위로 사용되는 포스포데그로네를 발생시켜 단백질 분해 대상으로 한다.[19]Smad4 GSK3 인산화물은 췌장암 및 대장암 [20]진행 중 단백질 안정성을 조절하기 위해 제안되었다.

핵에서 이질체 복합체는 프로모터를 결합하고 전사 활성제와 상호작용한다.SMAD3/SMAD4 복합체는 SBE에 직접 결합할 수 있습니다.이러한 연관성은 약하며 유전자 [21]발현을 조절하기 위해 AP-1 패밀리, TFE3, FoxG1과 같은 추가적인 전사 인자가 필요합니다.

많은 TGFβ 배위자는 이 경로를 사용하며, 이에 따라 SMAD4는 분화, 아포토시스, 위조, 배아 발달 및 세포 순환과 같은 많은 세포 기능에 관여한다.

임상적 의의

유전자를 수정하거나 비활성화하는 유전자 녹아웃(KO)과 같은 유전자 실험은 기능 장애가 있는 SMAD 4가 연구 유기체에 미치는 영향을 보기 위해 수행될 수 있다.실험은 종종 집쥐(근육)에서 이루어진다.

SMAD4의 마우스 KO에서 난모세포 발달 중에 호르몬과 성장인자를 분비하는 과립상세포는 조기 황체화를 거치고 난포자극호르몬수용체(FSR)의 낮은 수준과 황체자극호르몬수용체(LHR)의 높은 수준을 발현하는 것으로 나타났다.이는 부분적으로 BMP-7이 SMAD4 시그널링 [22][23]경로를 사용함에 따라 뼈 형태 유발 단백질-7 효과의 장애 때문일 수 있다.

SMAD1과 SMAD5를 코드하는 유전자의 결실은 [24]생쥐의 전이성 과립 세포 종양과도 관련이 있다.

SMAD4는 많은 암에서 종종 돌연변이가 발견된다.돌연변이는 개인의 일생 동안 유전되거나 획득될 수 있다.유전되면 돌연변이는 체세포와 생식기 세포 모두에 영향을 미친다.SMAD 4 돌연변이가 획득되면 특정 체세포에만 존재할 것이다.실제로 SMAD4는 모든 세포에 의해 합성되는 것은 아니다.그 단백질은 피부, 췌장, 대장, 자궁, 상피 세포에 존재한다.그것은 또한 섬유아세포에 의해 생산된다.기능성 SMAD 4는 상피 세포와 세포외 매트릭스(ECM)의 성장을 음성적으로 조절하는 TGF-β 신호 전달 경로의 조절에 참여한다.SMAD4의 구조가 바뀌면 세포 성장에 관여하는 유전자의 발현은 더 이상 조절되지 않고 세포 증식이 억제되지 않고 진행될 수 있다.세포 분열의 중요한 숫자는 종양의 형성과 다발성 대장암과 췌장암으로 이어진다.그것은 적어도 [25]췌장암의 50%에서 불활성화 되어 있다.

SMAD 4의 MH1 도메인의 인간 암에서 발견된 체세포 돌연변이는 이 도메인의 DNA 결합 기능을 억제하는 것으로 나타났다.

SMAD 4는 상염색체 우성 질환 청소년 용종 증후군(JPS)에서도 돌연변이가 발견되었다.JPS는 위장관(GI)에 종양이 있는 것이 특징이다.이러한 용종은 보통 양성이지만, 위장암, 특히 대장암에 걸릴 위험이 더 높습니다.JPS를 일으키는 약 60개의 돌연변이가 확인되었다.이들은 단백질이 R-SMADS에 결합하는 것을 막고 헤테로미어 [8]복합체를 형성하는 것을 막는 도메인이 누락되어 있는 더 작은 SMAD 4의 생산과 연관되어 있다.

SMAD4의 돌연변이는 정신 장애, 작은 키, 특이한 얼굴 특징, 그리고 다양한 뼈 [26][27]이상으로 특징지어지는 희귀한 유전 질환인 마이어 증후군을 일으킬 수 있다.

레퍼런스

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추가 정보

외부 링크