공동 수용체

Co-receptor

공동수용체는 리간드 인식을 용이하게 하고 병원체의 숙주세포 진입과 같은 생물학적 과정을 개시하기 위해 1차 수용체 외에 신호분자를 결합하는 세포표면 수용체이다.

특성.

공동수용체라는 용어는 외부 자극이 내부 세포 [1]기능을 조절하는 과정인 신호 전달에 관한 문헌에서 두드러진다.최적의 셀룰러 기능을 유지하기 위한 열쇠는 작업을 효율적이고 효과적으로 수행할 수 있는 특정 기계를 보유함으로써 유지됩니다.구체적으로는 분자간 반응이 세포표면에 걸쳐 세포외 신호를 전진 및 증폭하는 과정이 두 가지 메커니즘에 의해 발생하도록 발전했다.첫째, 세포표면수용체는 세포질영역에서 세린과 트레오닌을 모두 보유하거나 단순히 세린을 보유함으로써 신호를 직접 전달할 수 있다.그들은 또한 신호 전달 모티브와 결합하는 세포질 영역을 통해 어댑터 분자를 통해 신호를 전송할 수 있다.둘째, 세포질 도메인이 없는 특정 표면 수용체는 리간드 결합을 통해 신호를 전달할 수 있다.표면 수용체가 리간드를 결합하면 신호 전달을 [2]조절하기 위해 해당 표면 수용체와 복합체를 형성합니다.이러한 세포 표면 수용체 범주는 공동 수용체라고 현저하게 언급된다.공동 수용체는 특히 생물의학 연구와 면역학 [1]분야에서 보조 수용체로도 불린다.

공수용체는 3차원 구조를 유지하는 단백질이다.큰 세포외 도메인은 [2]수용체의 약 76~100%를 차지한다.큰 세포외 도메인을 구성하는 모티브는 리간드 결합과 복잡한 [3]형성에 관여한다.모티브는 글리코사미노글리칸, EGF 반복, 시스테인 잔류물 또는 ZP-1 [2]도메인을 포함할 수 있다.모티브의 다양성은 공동 수용체가 2-9개의 다른 리간드와 상호작용할 수 있도록 유도하며, 그 자체는 또한 다수의 다른 공동 [2]수용체와 상호작용할 수 있다.내인성 키나아제 활성이 [2]결여된 짧은 세포질 도메인을 포함하는 몇몇 수용체가 확인되었지만, 대부분의 공동 수용체는 세포질 도메인이 부족하고 GPI 앵커링되는 경향이 있다.

현지화와 기능

공동 수용체가 결합하는 배위자의 유형에 따라 그 위치와 기능은 달라질 수 있습니다.다양한 배위자에는 인터류킨, 신경영양인자, 섬유아세포증식인자, 형질전환성장인자, 혈관내피증식인자 [3]및 표피증식인자가 포함된다.배아조직에서 두드러지는 공동수용체는 모르포겐 구배 형성 또는 조직 [2]분화에 필수적인 역할을 한다.내피세포에 국재된 공동수용체는 세포 증식과 세포 [3]이동을 촉진하는 기능을 한다.장소와 관련하여 이러한 다양성으로 인해 공동 수용체는 다양한 세포 활동에 참여할 수 있습니다.공동 수용체는 세포 신호 전달 캐스케이드, 배아 발달, 세포 접착 조절, 경사 형성, 조직 증식 및 [2]이동의 참여자로 확인되었다.

몇 가지 고전적인 예

CD 패밀리

CD 계열의 공동수용체는 면역학적 [4]세포에서 발견되는 세포외 수용체들의 잘 연구된 그룹이다.CD 수용체군은 일반적으로 CD4가 주요 조직적합성 복합체 II(MHC-II)[5]와 결합하기 위해 T세포 수용체(TCR)에 대한 공동 수용체 역할을 하는 전형적인 예에서 설명된다.이 결합은 특히 휴식(또는 휴면) 단계에 있는 T세포를 활성화하고 활성 순환 T세포가 프로그램된 세포사멸을 겪도록 하는 역할을 하는 T세포에서 잘 연구되고 있다.Boehme et al.은 활성 [6]T세포가 전형적으로 보이는 프로그래밍된 세포사멸 반응을 막는 MHC-II에 대한 CD4의 결합을 차단함으로써 이러한 흥미로운 이중 결과를 입증했다.CD4 수용체는 4개의 회합화된 Ig 유사 도메인으로 구성되며 단일 막 통과 도메인에 의해 세포막에 고정된다.CD 패밀리 수용체는 전형적으로 단량체 또는 이합체이지만, 그것들은 모두 주로 세포 외 단백질이다.특히 CD4 수용체는 보존된 소수성 α2 및 β2 도메인 [5]잔기에 Pe-43 볼이 맞는 "볼 온 스틱" 모델을 따라 뮤린 MHC-II와 상호작용한다.MHC-II와 결합하는 동안 CD4는 독립적인 구조를 유지하며 TCR 수용체와 결합을 형성하지 않는다.

CD 계열의 공동 리셉터 구성원은 다양한 기능을 가지고 있습니다.CD4 수용체는 T세포의 운명을 제어하기 위해 MHC-II와 TCR과의 복합체 형성에 관여할 뿐만 아니라 HIV 외피당단백질 GP120이 [6]결합하는 악명 높은 1차 수용체이다.이에 비해 CD28은 TCR 및 CD4와의 MHC-II 결합에 대한 'co-coreceptor'(늑장자극수용체)로 작용한다.CD28은 초기 활성화에 관여하는 경우 T세포로부터의 IL-2 분비를 증가시킨다.그러나 T세포 [6]활성화 후 CD28 차단은 프로그래밍된 세포사에는 영향을 미치지 않는다.

CCR 수용체 패밀리

CCR 계열의 수용체는 일반적으로 케모카인 수용체로 작동하는 g-단백질 결합 수용체(GPCR)의 그룹이다.그것들은 주로 면역 세포, 특히 T [7]세포에서 발견됩니다.CCR 수용체는 또한 수상돌기와 미세글리아와 [7]같은 신경세포에서도 발현된다.CCR 패밀리 중 가장 유명하고 잘 연구된 것은 아마도 CCR5(및 그 근호몰로그 CXCR4)로 HIV 바이러스 [7][8]감염의 주요 공동 수용체 역할을 한다.HIV 외피당단백질 GP120은 CD4에 1차 수용체로서 결합하고 CCR5는 CD4와 HIV와의 복합체를 형성하여 바이러스가 세포에 들어갈 수 있도록 한다.CCR5는 CCR 패밀리에서 HIV 감염을 허용하는 유일한 멤버가 아닙니다.패밀리 전체에서 발견되는 구조의 공통성 때문에 CCR2b, CCR3, CCR8은 감염을 촉진하기 위해 일부 HIV 균주에 의해 공동 수용체로 사용될 수 있다.CXCR4는 구조상 CCR5와 매우 유사합니다.CCR2b, CCR3, CCR8을 이용할 수 있는 HIV 변종도 있지만 모든 HIV 변종은 CCR5와 CXCR4를 [7]통해 감염될 수 있습니다.

CCR5는 대식세포 염증단백질(MIP)에 대한 친화력을 가지고 있으며 염증 면역학적 반응에 역할을 하는 것으로 알려져 있다.이 수용체의 주요 역할은 HIV 감염에 대한 그것의 역할보다 덜 알려져 있는데, 염증 반응은 면역 [7][8]체계에서 잘 알려지지 않은 측면으로 남아 있기 때문이다.CCR5의 MIP에 대한 친화력은 세포 신호 수준에서 숙주의 염증 및 면역학적 반응을 제어하려는 시도가 이루어지고 있는 조직 엔지니어링과 같은 실제 응용 분야에서 큰 관심을 끈다.MIP에 대한 친화력은 리간드 경쟁을 통해 HIV 감염을 예방하기 위해 체외에서 활용되어 왔지만, 이러한 진입 억제제는 HIV의 적응성이 높은 특성과 독성 [7]우려 때문에 체외에서 실패했다.

임상적 의의

세포 신호 전달과 조절의 중요성 때문에, 공동 수용체들은 많은 질병과 장애에 연루되어 있다.공동수용체 녹아웃 마우스는 종종 발병할 수 없으며 그러한 녹아웃은 일반적으로 태아 또는 주산기 치사율을 [2]초래한다.특히 면역학에서 "공수용체"라는 용어는 종종 병원체가 세포에 접근하기 위해 사용하는 2차 수용체 또는 CD4, CD8 또는 CD28과 같은 T세포 수용체와 함께 항원을 결합하거나 어떤 방식으로 [2]T세포 활동을 조절하는 수용체를 말한다.

유전공수용체상염색체장애

많은 공수용체 관련 질환은 수용체의 코드화 유전자의 돌연변이로 인해 발생한다.LRP5(저밀도지단백질수용체관련단백질5)는 골질량을 조절하는 당단백질군의 공동수용체로서 작용한다.이 공동수용체의 오작동은 골밀도 및 골다공증의 [9]원인이 되는 강도의 저하로 이어진다.

LRP5의 기능 돌연변이의 상실은 골다공증-의사교종 증후군, 가족성 삼출성 유리환원증에 관련되며, LRP5의 첫 번째 β-프로펠러 영역의 특정 미센스 돌연변이는 비정상적으로 높은 골밀도 또는 [2]골편성을 초래할 수 있다.가족성 알츠하이머병 환자에서도 LRP1의 돌연변이가 발견되었습니다

Cryptic 공동 수용체에서 기능 돌연변이가 손실되면 발달하는 좌우 방향 [2]결함으로 인해 기관 위치가 무작위로 지정될 수 있습니다.

Gigantism은, 경우에 따라, 글리피칸 3 공동 수용체의 [2]기능 상실에 의해서 일어나는 것으로 생각된다.

암

카르시노 태아 항원세포 접착 분자-1(Caecam1)은 상피, 내피 및 조혈세포의 세포 접착을 돕는 면역글로불린 유사 공동수용체이며 혈관내피성장인자(VEGF)[10]와 결합함으로써 혈관 형성 및 혈관 형성 시 중요한 역할을 한다.

혈관신생은 배아발달에 중요하지만 종양성장의 근본적인 과정이기도 하다.Caecam1-/- 마우스에서의 유전자 결실은 암에서 볼 수 있는 비정상적인 혈관 형성을 감소시키고 산화질소 생성을 감소시키는 결과를 낳으며, 이 [10]유전자의 표적화를 통한 치료 가능성을 시사한다.뉴로실린공수용체군은 VEGFR1/VEGFR2 및 플렉신신호수용체와 함께 VEGF의 결합을 매개하며, 따라서 종양 혈관 [2]발달에도 역할을 한다.

CD109는 종양성장인자β(TGF-β) 수용체의 음성조절기로 작용한다.TGF-β 결합 시 CD109의 작용을 통해 세포 [11]내 신호 전달을 낮추는 엔도사이토시스(endocytosis)를 통해 수용체를 내부화한다.이 경우, 공동 수용체는 [11]암의 특징인 세포의 성장과 이동을 지시하는 신호를 줄이기 위해 중요한 조절 방식으로 기능한다.또한 LRP 공동수용체군은 다양한 [2]막수용체와의 TGF-β 결합을 매개한다.

인터류킨 1, 2, 5는 모두 1차 인터류킨 [2]수용체에 결합하기 위해 인터류킨 공동 수용체에 의존한다.

신데칸 1과 4는 자궁경부암, 유방암, 폐암, 대장암을 포함한 다양한 종류의 암과 관련이 있으며, 이상발현 수준은 [2]예후 악화와 관련이 있다.

HIV

세포를 감염시키기 위해 HIV 바이러스의 외피당단백질 GP120은 CD4(1차 수용체로서 작용) 및 CCR5 또는 CXCR4 중 하나의 공동수용체와 상호작용한다.이 결합은 막 융합과 바이러스 [12]침입을 촉진하는 세포 내 신호 전달을 초래한다.전체 HIV 사례의 약 절반에서 CCR5 공동 수용체를 사용하는 바이러스는 즉각적인 감염과 전염을 선호하는 것으로 보이는 반면, CXCR4 수용체를 사용하는 바이러스는 질병의 [12]면역학적으로 억제된 후반까지 나타나지 않습니다.바이러스는 감염 과정에서 CCR5를 사용하는 것에서 CXCR4로 전환하는 경우가 많은데,[13] 이는 질병의 진행에 대한 지표 역할을 한다.최근의 증거는 어떤 형태의 HIV도 점막 [13]조직의 결합 효율을 높이기 위해 큰 인테그린 a4b7 수용체를 사용한다는 것을 암시한다.

C형 간염

C형 간염 바이러스는 감염을 위해 CD81 공동 수용체가 필요하다.연구에 따르면 밀착단백질 Claudin-1(CLDN1)도 HCV [14]진입에 관여할 수 있다.클라우딘 계열의 이상은 HPV [14]감염으로 인해 발생할 수 있는 간세포암에서도 흔하다.

자가면역 치료제로서의 봉쇄

T세포 활성화를 낮추고 자가면역장애를 [15]해결하기 위해 항체를 사용하여 CD4 공동수용체 차단이 가능하다.이 봉쇄는 지배적인 효과, 즉 일단 차단되면 T세포가 다시 활성화되는 능력을 회복하지 못하는 효과를 이끌어내는 것으로 보인다.그런 다음 이 효과는 CD4+CD25+GITR+FoxP3+T 조절 표현형으로 [15]전환되는 토종 T 세포로 확산된다.

현재 연구 분야

현재 공동 수용체 연구의 가장 중요한 두 분야는 HIV와 암에 관한 조사이다.HIV 연구는 다양한 숙주 공동 수용체에 대한 HIV 변종 적응에 중점을 두고 있다.암 연구는 대부분 종양 세포에 대한 면역 반응을 높이는 데 초점을 맞추고 있는 반면, 일부 연구는 또한 암 세포 자체에 의해 발현되는 수용체를 조사하는 것을 포함한다.

HIV

대부분의 HIV 기반 공동 수용체 연구는 CCR5 공동 수용체에 초점을 맞추고 있습니다.HIV 균주의 대부분은 CCR5 [16]수용체를 사용한다.HIV-2 균주는 또한 CXCR4[17] 수용체를 사용할 수 있지만 CCR5 수용체가 두 가지 중 더 우세한 표적이다.CCR5 및 CXCR4 공수용체는 모두 7-trans-membrane(7TM) G 단백질 결합 [18]수용체이다.HIV의 다른 변종들은 다른 공동 수용체에서 작용하지만, 바이러스는 다른 [16]공동 수용체를 이용하는 것으로 바뀔 수 있습니다.예를 들어, R5X4 수용체는 주요 변종에서 지배적인 HIV 공동 수용체 표적이 될 수 있다.HIV-1과 HIV-2는 모두 CCR8 공동 수용체를 [17]사용할 수 있습니다.다른 균주에 대한 공동 수용체 목표물의 교차와 균주가 지배적인 공동 수용체에서 전환되는 능력은 HIV의 임상 치료를 방해할 수 있습니다.WR321 mAb와 같은 치료는 CCR5 HIV-1의 일부 변종을 억제하여 세포 감염을 [18]예방할 수 있습니다.mAb는 HIV-1 억제성 b-chemokine의 방출을 유발하여 다른 세포가 감염되는 것을 방지합니다.

암

공동수용체에 대한 암 기반 연구는 TGF-β(Transforming Growth Factor) 공동수용체와 같은 성장인자 활성화 공동수용체 조사를 포함한다.종양세포 표면에 발현되는 코리셉터 엔도글린의 발현은 세포 가소성 및 [19]종양 발생과 상관관계가 있다.TGF-β의 또 다른 공동수용체는 CD8이다.[20]정확한 메커니즘은 아직 알려지지 않았지만, CD8 공동 수용체는 T세포 활성화와 TGF-β 매개 면역 억제를 강화하는 것으로 나타났다.TGF-β는 인테그린과 국소 접착 [19]키나제를 통해 세포의 가소성에 영향을 미치는 것으로 나타났다.종양 세포의 공동 수용체와 T 세포와의 상호작용은 종양 면역 치료에 중요한 고려 사항을 제공합니다.sortilin 공동 수용체와 같은 p75용 공동 수용체에 대한 최근 연구는 신경 성장 [21]인자의 일종인 뉴로트로핀과 관련하여 소틀린을 포함시켰습니다.p75 수용체와 공동 수용체는 종양의 공격성에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌으며,[22] 특히 세포사망으로부터 세포를 구하는 신경트로핀의 능력을 통해 더욱 그러하다.p75 공동수용체인 Sortilin은 천연 킬러 세포에서 발견되었지만, 신경트로핀 [23]수용체 수준은 낮습니다.sortilin 공동 수용체는 신경트로핀 호몰로그와 함께 작동하며 신경트로핀이 면역 반응을 변화시키는 원인이 될 수 있습니다.

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레퍼런스

  1. ^ a b 곰퍼츠, BD, 크레이머, IMTatham, PER. (2002년)신호 변환.학술용 프레스 ISBN0-12-289631-9 ISBN
  2. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q 커크브리지, K.C., 레이, B.N., 블로브, G.C.(2005년)"세포 표면 공동 수용체: 신호 전달 및 인간 질병에서 새롭게 부상하는 역할"트렌드 생화학Sci. 30 (11) : 611 ~ 21 . doi : 10 . 1016 / j . tibs . 2005 . 09 . 003 .PMID 16185874
  3. ^ a b c Guo D, Jia Q. et al(1995).혈관내피세포증식인자는 SH2 도메인을 포함하고 내피세포증식과의 연관성을 갖는 신호전달 매개자의 티로신인산화를 촉진한다.J Biol Chem 270 (12): 6729 ~6733.
  4. ^ 바비트, K.R., Justment, L.B. 2000.B 셀 코어 수용체 CD19 및 CD22에 의한 MHC 클래스 II 신호 전달 조절.
  5. ^ a b Wang, J., Meihers, R., Xiong, Y., Lui, J., Sakihama, T., Zhang, R., Joachimak, A., Reinherz, E.L. 2001.인간 CD4 N 말단 2도메인 단편의 결정구조로, 클래스 II MHC 분자로 착화.미국 Natl Acad Sci: 제98권, 19호, 페이지 10799-10804.
  6. ^ a b c 보메, S.A., 정, L., 레나르도, M.J. 1995.항원 매개 성숙한 T림프구 사망 시 CD4 코어 수용체 및 활성화 유도 늑장 자극 분자의 분석.면역학 저널.155:1703-1712.
  7. ^ a b c d e f 버슨, J.F. 돔스, R.W. 1998.HIV-1 핵심 수용체의 구조 기능 연구.면역학 세미나, 제10권 237~248.
  8. ^ a b Bleul, C.C., Wu, L., Hoxie, J.A., Springer, T.A., Mackay, C.R. 1996.HIV 수용체 CXCR4와 CCR5는 사람 T세포에서 다르게 발현되고 조절된다.검사님, Natl.학술원, Sci. USA. 제94권, 페이지 1925-1930.
  9. ^ 사와카미, 로블링, A.G, 아이, M., 피트너, N.D., 류, D., 워든, 리, J., 메이, P., Rowe, D.W. 던컨, RL, 워맨.Wnt 공동수용체 LRP5는 골격기계전달에 필수적이지만 부갑상선호르몬 치료에 대한 동화골 반응에는 필수적이지 않다.J. Biol.화학 281(33) : 23698~711.doi : 10.1074/jbc.M601000200.PMID 16790443.
  10. ^ a b Nouvion, A.L., Oubaha, M., Leblanc, S., Davis, E.C., Jastrow, H., Kamererer, R., Breton, V., Turbide, C., Ergun, S., Gratton, J., Bochemin."CEACAM1: 혈관 투과성의 핵심 조절기"J. Cell Sci. 123 (24): 4221~30. doi: 10.1242/jcs.073635.PMID 21081647
  11. ^ a b Bizet, A.A., Liu, K., Tran-Khanh, N., 삭세나, A., Vorstencbosch, J., 핀슨, K.W., Buschmann, M.D., 필립, A. (2011년)TGF-β 공동수용체 CD109는 TGF-β 수용체의 내부화와 분해를 촉진한다.바이오침.생물 물리학.Acta. 2011년 2월에 발행된 인쇄 전 Epub.doi:10.1016/j.bbamcr.2011.01.028.PMID 21295082.
  12. ^ a b 마리아니, S.A., Vicenzi, E., Poli, G. (2011년)"비대칭 HIV-1 공동 수용체 CD4(+) T 림프구에서의 사용 및 복제"J. 번역.Med. 9 (1): S8. doi:10.1186/1479-5876-9-S1-S8. PMID 21284907.
  13. ^ a b C., C., Arthos, J., Fauci, A.S. (2011년)"HIV-1 봉투, 인테그린 및 공동 수용체가 HIV 점막 전염에 사용됩니다." J. Translate.Med. 9 (1): S2. doi: 10.1186/1479-5876-9-S1-S2. PMID 21284901.
  14. ^ a b 에반스, M.J., 폰 한, T., T., Tscherne, D.M., 사이더, A.J., 패니스, M., Wölk, B., Hatzioannou, T., McKeating, J.A., 비엔즈, P.Claudin-1은 C형 간염 바이러스 공동수용체로서 늦게 진입할 때 필요하다.자연.446 (7137) : 801 ~ 5. doi : 10.1038 / nature 05654.PMID 17325668
  15. ^ a b Waldmann, H., Adams, E., Cobold, S. (2008)"면역 시스템 재프로그래밍: 내성 메커니즘을 이용하기 위한 패러다임으로서의 공동 수용체 차단"임모놀개정 223: 361~70.doi:10.1111/j.1600-065X.2008.00632.x.PMID 18613847.
  16. ^ a b Coetzer, M., Nedelec, R., Cillliers, T., Meyers, T., Morris, L., Mosier, D. E. (2011).HIV-1 서브타입 C의 코어 수용체 전환에는 극단적인 유전적 차이가 필요하다.후천성 면역 결핍 증후군 저널, 56, 9-15.
  17. ^ a b 칼라도, M., 마토소, P., 산토스-코스타, Q., 에스피리토-산토, M., 마차도, J., 로사도, L., 안튠스, F., 만시뉴, K., 로페스, M. 말테즈, F. 산토스, F.HIV-1 및 HIV-2의 1차 절연체에 의한 코어 수용체 사용:대체 코어 수용체로서의 CCR8 케모카인 수용체의 관련성.바이러스학, 408, 174-182
  18. ^ a b Matyas, G. R., Wieczorek, L., Bansal, D., Chenine, A., Sanders-Buell, E., Tovanabutra, S., Kim, J. H., Polonis, V. Alving, C.(2010).포스포이노시티드에 결합하고 베타케모카인의 분비를 유도하는 모노클로널 항체에 의한 말초혈액 단핵세포의 HIV-1 감염 억제.생화학 및 생물물리학 연구 통신, 402, 808-812.
  19. ^ a b Pardali, E. van der Schaft, D. W. J., Wiercinska, E., Gotter, A., Hogendoorn, P. C. W., 그리피오엔, A. W., Ten Dijke, P. (2011).유잉 육종과 흑색종의 종양세포 가소성에서의 엔도글린의 중요한 역할.종양 유전자, 30, 334-345
  20. ^ Zloza, A., Jagoda, M. C., G. E., 그레이브스, M. C., 콜합, F. J., O'Sullivan, J. A., 레이섹, A. T., 니시무라, M. Gupatino.CD8 공동수용체는 CD8(+) T세포의 형질전환 성장인자 베타(TGF-β) 매개 억제에 대한 감수성을 촉진한다.암면역학적 면역요법, 60, 291-297
  21. ^ Bartkowska, K., Turlejski, K., Djavadian, R. L. (2010)포유류의 신경계가 발달한 초기 신경로핀과 그 수용체.Acta Neurobiologiae Experimentalis (Warsaw), 70, 454-467.
  22. ^ Bassili, M., Birman, E., Schor, N. F., Saragovi, H. U. (2010)종양유전 및 체외 및 체내 화학작용에서 Trk 및 p75 신경트로핀 수용체의 차이적 역할.암화학요법과 약리학, 65, 1047-1056.
  23. ^ Rogers, M., Bailey, S., Matusica, D., Nicholson, I., Muyderman, H., Pagadala, P. C., Neet, K. E., Zola, H., Macardle, P.(2010).ProNGF는 p75NTR-소틸린 복합체의 활성화를 통해 내추럴 킬러 세포의 죽음을 매개한다.신경면역학 저널, 226, 93-103