ALK 억제제

ALK inhibitor
폐의 ALK 양성 선암을 보여주는 현미경 사진.ALK 면역스테인은 ALK 재배열을 가진 개인을 식별할 수 있게 해준다.

ALK 억제제는 EML4-ALK 전이위치와 [1]같은 ALK의 변종과 함께 종양에 작용하는 항암제이다.그것들은 종양 세포의 비정상적인 성장에 관여하는 단백질을 억제함으로써 작용하는 티로신 키나제 억제제의 범주에 속합니다.현재 승인된 모든 ALK 억제제는 비정상적인 ALK 단백질의 ATP 포켓에 결합하여 에너지 접근을 차단하고 비활성화함으로써 기능합니다.ALK 재배열 NSLC의 대부분은 EML4-ALK 융합을 [2]포함하고 있지만, 2020년 현재 92개 이상의 융합 파트너가 ALK+[3] NSLC에서 발견되었다.각 융합 파트너에 대해 두 유전자가 융합된 위치에 따라 여러 융합 변형이 있을 수 있으며,[4] 이는 환자의 종양 반응과 예후에 영향을 미칠 수 있다.

승인된 억제제

제1세대

Crizotinib(ROS1 및 c-MET 억제제)[5]는 ALK 양성 NSLC에 대해 미국 FDA에 의해 2011년 8월에 승인되었습니다.NSCLC에서 분자 드라이버로서의 ALK 전이 발견 당시 Crizotinib은 잠재적인 c-MET 억제제로서 Pfizer에 의해 조사되고 있었다.ALK에 대한 활동이 알려지자 화이자는 이 지표에 초점을 맞춰 조사를 전환했고 4년 후 완전한 승인을 받았다.Crizotinib의 효능은 당시 표준 2차 pemetrexed 또는 docetaxel 화학요법과 [7][8][9]비교한 단계 III의 PROFILE 1007에서 [6]입증되었다.그것은 환자의 90%에tumour 안정화 또는 수축을 유발했다.침투율의 ALK의 뇌와 비최적 특이성에 있는 그것의 부족 저항은 대부분 1년 이내에 추이의 뇌는 흔한 사이트로 되살아나는 것을 의미했다.봉쇄 ALKAL2의 crizotinib과 동물 모델에 진통제 효과를 만들어 내는 것으로 나타났다.[10]

제2세대

크리조티닙의 치료적 성공에도 불구하고, 더 나은 뇌 침투성, 더 높은 특이성, 그리고 보다 광범위한 내성 돌연변이를 목표로 하는 신약을 구상할 필요가 있었다.이와 같이, Novartis's ceritinib은 2014년 4월 [2][11]NSCLC의 치료를 위해 FDA에 의해 승인되었습니다.ACCEND-4 [12]시험에서 입증되었듯이, 첫 번째 라인의 화학요법에 대한 우수한 뇌 침투와 상당한 무진행 생존 이익을 제공했다.

Roche의 알렉티니브는 2015년 12월(가속)에 Crizotinib를 진행 중인 환자에 대해 FDA 승인을 받았으며, 2017년에 ALK 양성 NSLC의 1차 치료제로 완전한 승인을 받았다.세리티닙처럼 뇌 침투도가 뛰어나고 반응률이 높았다.그것은 일선 화학요법과 일선 크리조티닙에 [13]대해 분명한 이점을 보여주었다.이것은 ALEX의 3단계 시험과 crizotinib의 [13]비교에 근거하고 있습니다.

Ariad's와 Takeda's Brigatinib(변이 EGFR의 억제제이기도 함)는 최신 2세대 억제제였으며 2017년 4월 미국 FDA에 의해 ALK 양성 NSCLC에 [14]대해 승인되었다.알렉티니브에 대한 내성을 제공하는 일반적인 G1202R 돌연변이와 같은 일부 저항성 돌연변이에 대해 활성인 반면 효능은 알렉티니브와 매우 유사하다.

제3세대

화이자 로라티닙은 최초의 3세대 억제제였으며, 1세대 또는 2세대 억제제 진행 후 2018년 미국 FDA에 의해 ALK 양성 NSLC로 승인되었다.그것의 거시 순환 구조는 가장 완고한 저항성 돌연변이를 다루기 위해 특별히 설계되었다.그러나 대부분의 종양은 결국 다양한 메커니즘, 즉 복합 변종(동시에 2개 또는 3개의 돌연변이) 또는 c-MET 경로와 같은 대체 경로의 활성화를 통해 내성을 발달시킨다.

임상시험

현재(또는 조만간) 임상시험을 진행 중인 추가적인 ALK 억제제에는 다음이 포함됩니다.

  • Ensartinib(Xcovery의 X-396, ALK-TKI 순진한 환자의 crizotinib에 대한 eXalt3 Phase III 임상시험 중, 최대 1회의 화학요법을 받은 환자)
  • Entrectinib(Nerviano의 NMS-E628, Ignyta에 의해 허가되고 RXDX-101로 이름이 변경됨)는 TrkA-, TrkB-, Trk-1, ROS-1의 치료를 위한 신경아종 및 고아 약물 치료를 위한 희귀 소아 질환 명칭 및 희귀 질환 명칭에 수록되었다.
  • Repotrectinib(TPX-0005, Turning Point Therapeutics)
  • Belizatinib (TSR-011, Tesaro)
  • 알코티닙(ZG-0418, 듀얼 ALK/ROS1 억제제, 쑤저우 젤겐 바이오 의약품)
  • Foritinib (SAF-189, 2020년 현재 I/II 단계 시험 중인 이중 ALK/ROS1 억제제, 포천제약)
  • CEP-37440(테바)
  • TQ-B3139(TKI-nave 환자의 crizotinib에 대한 3상 임상시험 진행 중인 Chia Tai Tianching Pharmacuticals의 이중 ALK/c-MET 억제제)
  • PLB1003(베이징 진주생명공학)
  • TPX-0131(로라티니브에 내성을 가진 화합물 돌연변이에도 효과가 있는 것으로 보이는 터닝 포인트 테라피컬의 차세대 ALK 억제제)

단종

탐색적 조합

ALK+ NSLC 환자에서 ALK 억제제에 대한 반응은 종종 매우 고무적이고 비교적 오랫동안 지속되지만, 대부분의 억제제는 ATP 결합 포켓의 돌연변이 또는 대체 발암 경로의 활성화를 통해 결국 내성을 발달시킨다.암이 적응하는 방법과 저항력을 되돌리거나 늦추는 방법에 대한 많은 연구가 이루어지고 있다.

MEK 경로

MEK 경로(MAPK/ERK-Kinase의 줄임말)는 ALK [15]억제를 받는 종양 세포의 생존에 매우 중요한 것으로 광범위하게 밝혀졌다.이 경로의 억제는 반응을 강화하고 전임상 모델에서 저항의 시작을 지연시키는 것으로 나타났다.2020년 현재, 세 가지 임상시험이 진행 중이며, 브리가티닙+비니메티닙,[16] 세리티닙+트라메티닙 [17]및 알렉티닙+[18]코비메티닙과 함께 ALK 억제제의 조합을 MEK 억제제와 함께 테스트하고 있다.마지막 두 가지 결과는 2020-2021년경에 나올 것으로 예상된다.

EGFR/HER2 경로

EGFR과 HER2 경로는 일반적으로 많은 암에서 비정상적으로 활성화된다.이는 시험관내 및 생체내 모두에서 ALK 억제를 받는 ALK+ NSCLC의 전임상 모델에서도 마찬가지인 것으로 나타났다.놀랍게도, 세포는 ALK 억제제에 적응하는 과정에서 EGFR/HER2 억제에만 민감했다. 순진한 세포와 완전히 적응된 세포 모두 EGFR/[19]HER2 억제에만 측정 가능한 반응을 보이지 않았다.현재, 2세대 억제제와 아파티닙, 에로티닙[20] 및 라파티닙을 조합하여 고형 전임상 연구가 수행되고 있다.모든 경우에서, 단발성 요법에 대한 조합에 의해 반응이 향상되었지만, 에로티닙(EGFR만 억제하는)보다 아파티닙과 라파티닙(이중 EGFR/HER2 억제제)에서 더 뚜렷하게 나타났다.

항VEGF 요법

몇몇 시험에서는 항VEGF 항체 베바시주맙과 알칼리 억제제(알렉티닙, 브리가티닙)[21][22][23]의 조합을 조사하고 있다.베바시주맙은 항혈관신생 항체로 암 주변의 복잡한 혈관 구조를 정상화하고 새로운 혈관이 형성되는 것을 막아 종양을 굶겨 증식을 막는다.

국소 통합 요법

ALK 억제제 외에 방사선 치료 또는 수술의 사용은 국소 강화 치료로 알려져 있으며, 2020년 현재 3가지 임상시험에 의해 연구되고 있다.그들의 목표는 그것이 단발성 [24]요법에 비해 약물에 대한 내성을 지연시키는지를 결정하는 것이다.어떤 사람들은 최소한의 부작용으로 높은 선량을 제공할 수 있는 매우 정밀한 방사선 기술인 SBRT를 사용한다.NSCLC에서 LCT의 대부분의 시험은 올리고메타틱 질환(정의에 따라 3-5개 병변 이하)에 초점을 맞추고 있지만, BRIGHTSTAR 시험의 예비 결과는 이 방법이 병변 수에 관계없이 안전하고 잘 견딜 수 있다는 것을 보여준다.

NPM-ALK

NPM-ALK는 ALCL(Anaplastic Large-cell 림프종)을 구동하는 ALK의 다른 변이/융합이며, TAE-684와 [25]같은 다른 ALK 억제제의 표적이 된다.[26]

레퍼런스

  1. ^ Nelsen R (15 January 2010). "ALK Inhibitors: Possible New Treatment for Lung Cancer". Medscape.
  2. ^ a b Farmer G (October 2010). "Non-Small-Cell Lung Cancer Standards of Care Challenged by a Cornucopia of New Drugs". Genetic Engineering & Biotechnology News. 30 (17).
  3. ^ Ou SI, Zhu VW, Nagasaka M (March 2020). "Catalog of 5' Fusion Partners in ALK-positive NSCLC Circa 2020". JTO Clinical and Research Reports. 1 (1): 100015. doi:10.1016/j.jtocrr.2020.100015. PMID 34589917.
  4. ^ Christopoulos P (2018). "EML4-ALK fusion variant V3 confers early treatment failure with first and second generation ALK TKI". Pneumologie. 72 (S 01): 402. doi:10.1055/s-0037-1619261.
  5. ^ Chustecka Z (7 June 2010). "Crizotinib in ALK-NSCLC; Response Rate "Unprecedented"". MedScape.
  6. ^ "Crizotinib Clinical Trials – Currently Ongoing and/or Enrolling" (PDF). Fact Sheet. Pfizer.
  7. ^ 임상시험번호 NCT00932451 "An Investigational Drug, PF-02341066, Anaplastic Limpoma Inase(ALK) 유전자와 관련된 특정 유전자 프로파일을 가진 진행 비소세포 폐암 환자에서 연구 중" (ClinicalTrials.gov )
  8. ^ "Pfizer Oncology To Present New Clinical Data From Ten Molecules Across Multiple Tumor Types" (PDF) (Press release). Pfizer Oncology. 2010-05-20. Archived from the original (PDF) on 2010-06-12. Retrieved 2010-06-07.
  9. ^ 임상시험번호 NCT00932893 - "진행성 비소세포 폐암 환자의 표준 치료와 비교 연구 중" (ClinicalTrials.gov )
  10. ^ Defaye M, Iftinca MC, Gadotti VM, Basso L, Abdullah NS, Cumenal M, et al. (May 2022). "The neuronal tyrosine kinase receptor ligand ALKAL2 mediates persistent pain". The Journal of Clinical Investigation. doi:10.1172/JCI154317. PMID 35608912.
  11. ^ "FDA Approves Ceritinib for ALK-Positive Lung Cancer". Medscape. April 29, 2014.
  12. ^ Soria JC, Tan DS, Chiari R, Wu YL, Paz-Ares L, Wolf J, et al. (March 2017). "First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study". Lancet. 389 (10072): 917–929. doi:10.1016/s0140-6736(17)30123-x. PMID 28126333. S2CID 4739527.
  13. ^ a b FDA, 2017년 11월 ALK 양성 전이성 비소세포 폐암 알렉센사 승인
  14. ^ "Novel Drug Approvals for 2017". FDA. 25 January 2021.
  15. ^ Hrustanovic G, Bivona TG (2015). "RAS-MAPK in ALK targeted therapy resistance". Cell Cycle. 14 (23): 3661–3662. doi:10.1080/15384101.2015.1096103. PMC 4825705. PMID 26654768.
  16. ^ 임상시험번호 NCT04005144: "IIIB-IV ALK 또는 ROS1-Regrated Non-Small Cell Lung Cancer(비소세포 폐암 환자 치료 시 브리가티니브 및 비니메티니브)" (ClinicalTrials.gov )
  17. ^ 임상시험번호 NCT03087448 - "진행 ALK 양성 비소세포 폐암(NSCLC) 환자의 Ceritinib + Trametinib" (ClinicalTrials.gov )
  18. ^ 임상시험번호 NCT03202940 - "Aphase IB/II Phase Study with Cobimetinib with Advanced ALK-Rearranged (ALK+) NSLC" (ClinicalTrials.gov )
  19. ^ Vander Velde R, Yoon N, Marusyk V, Durmaz A, Dhawan A, Miroshnychenko D, et al. (May 2020). "Resistance to targeted therapies as a multifactorial, gradual adaptation to inhibitor specific selective pressures". Nature Communications. 11 (1): 2393. Bibcode:2020NatCo..11.2393V. doi:10.1038/s41467-020-16212-w. PMC 7224215. PMID 32409712.
  20. ^ Dong X, Fernandez-Salas E, Li E, Wang S (March 2016). "Elucidation of Resistance Mechanisms to Second-Generation ALK Inhibitors Alectinib and Ceritinib in Non-Small Cell Lung Cancer Cells". Neoplasia. 18 (3): 162–171. doi:10.1016/j.neo.2016.02.001. PMC 4796802. PMID 26992917.
  21. ^ 임상시험번호 NCT02521051 - "ALK(Anaplastic Lymphoma Kinase, ALK)-양성, 비소세포 폐암 환자의 Alexinib 및 Bevacizumab 임상시험" (ClinicalTrials.gov )
  22. ^ 임상시험번호 NCT03779191 "Alexinib in Bevacizumab in ALK Positive NSLC" (ALK 양성 NSLC의 Bevacizumab과 조합) : ClinicalTrials.gov
  23. ^ 임상시험번호 NCT04227028 - "국소적으로 진행되거나 전이되거나 재발하는 비소세포 폐암 치료를 위한 브리가티닙 및 베바시주맙" (ClinicalTrials.gov )
  24. ^ a b 임상시험번호 NCT03707938 - "제4기 또는 재발 비소세포 폐암 환자 치료에서의 국소 통합 치료 및 브리게티닙" (ClinicalTrials.gov )
  25. ^ Galkin AV, Melnick JS, Kim S, Hood TL, Li N, Li L, et al. (January 2007). "Identification of NVP-TAE684, a potent, selective, and efficacious inhibitor of NPM-ALK". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 104 (1): 270–275. Bibcode:2007PNAS..104..270G. doi:10.1073/pnas.0609412103. PMC 1765448. PMID 17185414.
  26. ^ "NVP-TAE684 - TAE 684". axonmedchem.com. Archived from the original on 2010-12-23. Retrieved 2010-10-02.

외부 링크