사이클린 D

Cyclin D
사이클린 D1
CyclinD.jpg
인간 사이클린 D1(파란색/녹색)의 결정 구조와 사이클린 의존성 키나아제 4(노란색/빨간색)[1] 복합체.
식별자
기호CCND1
Alt. 기호BCL1, D11S287E, PRAD1
엔씨비유전자595
HGNC1582
오밈168461
RefSeqNM_053056
유니프로트P24385
기타자료
로커스11번 씨 Q13
사이클린 D2
식별자
기호CCND2
엔씨비유전자894
HGNC1583
오밈123833
RefSeqNM_001759
유니프로트P30279
기타자료
로커스12번 씨 p13
사이클린 D3
식별자
기호CCND3
엔씨비유전자896
HGNC1585
오밈123834
RefSeqNM_001760
유니프로트P30281
기타자료
로커스6번 씨 p21

사이클린 D는 세포 주기 진행 조절에 관여하는 사이클린 단백질 계열의 일원이다.사이클린 D의 합성은 G1 중에 시작되어 G1/S 위상 전환을 주도한다.사이클린 D 단백질은 길이가 155(제브라 홍합)에서 477(드로소필라) 아미노산까지 어느 곳에나 있다.[2]

일단 세포가 임계 세포 크기에 도달하면(그리고 효모에 짝짓기 파트너가 존재하지 않는 경우), 성장 인자와 미토균(다세포 유기체용) 또는 영양소(단세포 유기체용)가 존재하면 세포는 세포 주기에 들어간다.일반적으로 세포 주기의 모든 단계는 인간에서 만성적으로 분리되며 주기적으로 표현되고 부분적으로 기능이 중복되는 사이클린-Cdk 콤플렉스에 의해 촉발된다.사이클린(Cyclin)은 그들이 활성화하는 사이클린 의존 단백질 키나제(Cdk)와 함께 홀로엔자임을 형성하는 진핵 단백질이다.사이클린의 풍부함은 일반적으로 APC/C-와 CRL 의존 경로를 통한 단백질 합성 및 분해에 의해 조절된다.

사이클린 D는 그 기능적 중요성 측면에서 생산되는 주요 사이클린 중 하나이다.그것은 Cdk2, 4, 5, 6의 4개의 Cdk와 상호작용을 한다.증식세포에서는 세포주기 진행에 사이클린 D-Cdk4/6 복합 축적이 매우 중요하다.즉, 사이클린 D-Cdk4/6 복합체 부분 인산염 레티노블라토마종양 억제 단백질(Rb)을 억제하는 작용이 S상 진행에 중요한 일부 유전자(예: 사이클린 E)의 발현을 유도할 수 있다.

드로소필라와 많은 다른 유기체들은 오직 하나의 사이클린 D 단백질을 가지고 있다.생쥐와 인간에게서 두 개의 사이클린 D 단백질이 추가로 확인되었다.사이클린 D1, 사이클린 D2, 사이클린 D3라고 불리는 세 개의 호몰로그램은 대부분의 증식 세포에서 표현되며, 표현된 상대적 양은 다양한 세포 유형에서 다르다.[3]

호몰로지스

사이클린 D의 가장 많이 연구된 호몰로어는 효모와 바이러스에서 발견된다.

CLN3라 불리는 사이클린 D의 효모 호몰로뉴는 G1 기간 동안 Cdc28(세포 분열 조절 단백질)과 상호작용한다.

바이러스의 경우, 사이미리네 헤르페스바이러스 2(헤르페스바이러스 사이미리)와 휴먼 헤르페스바이러스 8(HHV-8/Kaposi의 육종 관련 헤르페스바이러스) 사이클린 D 호몰로로그는 숙주세포의 신진대사를 바이러스의 이익에 맞게 조작하기 위해 새로운 기능을 획득했다.[4]바이러스성 사이클린 D는 인간 Cdk6를 묶고 이를 인산화하여 Rb를 억제하여 자유전사 인자가 발생하여 세포주기의 G1상 통과를 촉진하는 단백질 전사가 일어난다.Rb 외에 바이러스성 사이클린 D-Cdk6 복합체도 사이클린 E와 A의 Cdk 억제제인 p27을Kip 대상으로 한다.또한 바이러스성 사이클린 D-Cdk6은 인간 세포 내 cdk 억제제인 p21과CIP1/WAF1 p16과INK4a 같은 cdk 억제제에 내성이 있으며, cdk4는 사이클린 D와 활성 콤플렉스를 형성하는 것을 방지하여 억제한다.[4][5]

구조

사이클린 D는 사이클린 폴드라고 불리는 다른 사이클린과 비슷한 3차 구조를 가지고 있다.이것은 각각 5개의 알파 나선형을 가진 2개의 콤팩트 도메인의 핵심을 포함한다.첫 번째 5헬릭스 묶음은 보존된 사이클린 박스로, 모든 사이클린에 약 100개의 아미노산 잔류물이 있는 지역으로, Cdk 바인딩과 활성화에 필요하다.두 번째 5헥스 다발은 나선형의 동일한 배열로 구성되지만, 두 서브돔의 1차 순서는 구별된다.[6]세 개의 D형 사이클린(D1, D2, D3)은 모두 알파 1 나선 소수성 패치가 동일하다.단, 사이클린 E, A, B의 동일한 패치와 다른 아미노산 잔류물로 구성된다.[6]

함수

셀 주기 규제에서 CDK4, 사이클린 D, Rb, E2F의 역할.

성장 인자는 사이클린 D 생산을 유도하는 Ras/Rraf/ERK를 자극한다.[7]경로의 구성원 중 하나인 MAPK는 세포 주기에 중요한 유전자의 전사를 바꾸는 전사 인자 Myc를 활성화하는데, 그 중 사이클린 D가 있다.이렇게 하여 성장인자가 존재하는 한 사이클린 D를 합성한다.

증식세포의 사이클린D 수준은 성장인자가 존재하는 한 지속되며, G1/S 전환의 핵심 주체는 활성 사이클린 D-Cdk4/6 콤플렉스다.사이클린 D는 Cdk 4나 6으로 콤플렉스를 형성하지 않는 한 G1/S 전환에 영향을 미치지 않는다.

G1/S 전환

사이클린 D/Cdk4와 -6의 가장 잘 알려진 기질 중 하나는 레티노블라스마종종종양억제단백질(Rb)이다.Rb는 특히 G1/S상까지 세포 주기를 통한 진행을 담당하는 유전자의 중요한 조절기다.

한 모델은 사이클린 D의 양을 제안하며, 따라서 사이클린 D-Cdk4와 -6 활성도는 S와 M 사이클린처럼 정해진 패턴으로 진동하기 보다는 G1 동안 점진적으로 증가한다고 제안한다.이는 외부 성장 조절 신호의 센서와 세포 성장에 반응하여 발생하며, 그 결과 Rb는 인산화된다.Rb는 E2F에 대한 결합을 감소시켜 E2F 매개 활성화가 가능하도록 하며, 이는 각각 Cdk1과 Cdk2에 바인딩되어 Rb 인산화를 계속하는 콤플렉스를 생성한다.[8][9]사이클린 A와 E 종속 키나아제 콤플렉스도 사이클린 A와 같은 기판을 안정화하는 인산화 작용을 통해 E3 유비퀴틴 리가제 APC/C가 서브유닛 Cdh1을 활성화하는 것을 억제하는 기능을 한다.[10]사이클린과 사이클린 의존적 키나스를 통해 상호 연관된 긍정적인 피드백 루프의 이 시퀀스의 조정된 활성화는 G1/S 체크포인트를 통과하고 셀 분할에 대한 약속을 유도한다.

또 다른 모델은 사이클린 D 수준이 G1을 통해 거의 일정하게 유지된다고 제안한다.[11]Rb는 사이클린 D-Cdk4,6으로 G1의 초기에서 중반까지 모노인스포릴화 되어, 그 활동이 점차 증가한다는 생각에 반대한다.사이클린 D 의존성 단인산화 Rb는 여전히 G1/S 전환을 추진하는 효소의 전사를 억제하는 방식으로 E2F 전사 인자와 상호작용한다.오히려, E2F 의존적 전사 활동은 G1의 끝을 향해 Cdk2가 증가하고 초인산염 Rb가 증가할 때 증가한다.[12]Rb는 세포 순환을 통한 세포 증식과 진행을 촉진하는 사이클린 D의 유일한 목표가 아닐 수 있다.인산화 및 대사 효소의 불활성화를 통한 복합체인 사이클린 D-Cdk4,6도 세포 생존에 영향을 미친다.서로 다른 Rb-docking 헬리컬 시퀀스 모티브를 면밀히 분석하여, 사이클린 D-Cdk4,6가 증식을 촉진하기 위해 사용할 수 있는 잠재적 비캐논 기판을 식별하는 데 활용할 수 있는 컨센서스 헬리컬 시퀀스 모티브를 파악했다.[13]

Rb에 도킹

RxL- 및 LxCxE 기반 도킹 돌연변이는 사이클린-Cdk 복합체에 광범위하게 영향을 미친다.이전에 Cdk 복합 도킹 상호작용에 필요한 것으로 관찰된 주요 Rb 잔류물의 변형은 Rb에 대한 전반적인 키나아제 활성을 감소시킨다.사이클린 D, 바이러스성 온코프로틴 등의 단백질과 상호작용하는 것으로 밝혀진 Rb 포켓 영역의 LxCxE 결합구획은 제거했을 때 사이클린 D-Cdk4,6에 의한 인산염의 한계 1.7배 감소에 불과하다.마찬가지로 S상 사이클린 E 및 A와 상호작용하는 것으로 보이는 RxL 모티브를 제거할 때 사이클린 D-Cdk4,6 활성도는 4.1배 감소한다.따라서 RxL- 및 LxCxE 기반 도킹 사이트는 다른 사이클린과 마찬가지로 사이클린 D-Cdk4,6과 상호작용을 가지며, 이들을 제거하는 것은 G1 진행에 다소 영향을 미친다.[13]

사이클린 D-Cdk 4,6 콤플렉스는 C-단자 나선 도킹을 통한 인산화 Rb를 목표로 하고 있다.최종 37개의 아미노산 잔류물이 잘렸을 때, 이전에 Rb 인산염 수치가 감소하고 G1 감지가 유도되는 것으로 나타났다.[14]키네틱 분석 결과, 같은 잘림으로 사이클린 D1-Cdk4,6에 의한 Rb인산화의 감소량이 20배, Michaelis-Menten 상수(Km)가 크게 증가하는 것으로 나타났다.사이클린 A-Cdk2, 사이클린 B-Cdk1, 사이클린 E-Cdk2에 의한 Rb의 인산화 작용은 영향을 받지 않는다.[13]

C 종단부는 21개의 아미노산이 늘어나며 알파헬릭스 성향이 있다.이 나선을 삭제하거나 프롤라인 잔류물 대체에 의한 파괴도 Rb 인산화의 현저한 감소를 보여준다.잔류물의 방향은 산성 염기 특성 및 극성과 함께 도킹에 매우 중요하다.따라서 LxCxE, RxL 및 나선 도킹 사이트는 모두 사이클린 D의 서로 다른 부분과 상호 작용하지만, 세 가지 메커니즘 중 어떤 두 가지라도 교란하면 Rb 체외 인광화를 교란시킬 수 있다.[13]나선 결합, 아마도 가장 중요한 것은 구조 요건으로 기능한다.다른 사이클린-Cdk 콤플렉스에 비해 상대적으로 기판이 적은 사이클린 D-Cdk4/6 콤플렉스로 진화를 더욱 어렵게 한다.[15]궁극적으로 이것은 Rb에서 주요 표적의 적절한 인산화 작용에 기여한다.

6개 사이클린 D-Cdk4,6개 단지(Cdk4/6이 있는 사이클린 D1/D2/D3)는 모두 나선형 도킹을 통한 인산화 Rb를 대상으로 한다.모든 사이클린 D가 가지고 있는 공유 α1 나선 소수성 패치는 C-단자 나선을 인식할 책임이 없다.오히려 Rb에 있는 것을 포함하여 선형인 RxL 시퀀스를 인식한다.정제된 사이클린 D1-Cdk2에 대한 실험을 통해 나선 도킹 현장은 Cdk4,6이 아닌 사이클린 D에 있을 가능성이 높다는 결론을 내렸다.결과적으로, 사이클린 D의 또 다른 부위는 Rb C-단자 나선을 인식할 가능성이 있다.

이후 Rb의 C– 터미널 나선 독점적으로 다른 휴대 주기 따라 cyclin-Cdk 단지 cyclin D-Cdk4,6, 실험 HMEC cells,[16]에 이 나선 구조 변이하고 있는데 그것을은 결정적으로 그cyclin D– Rb 상호 작용이 다음과 같은 역할에서(1)Rb 해리 허용하는(2)c에서 G1/S 전환을 촉진시키는 중요한 있다는 것을 보였다hromatin 및 (3) E2F1 활성화.

규정

척추동물에서는

사이클린 D는 Ras/MAP kinase와 β-catenin-Tcf/LEF 경로 및 PI3K를 통한 미토겐 수용체 다운스트림 경로에 의해 조절된다.[18]MAP키나제 ERK는 다운스트림 전사인자 Myc, AP-1[7], Fos를[19] 활성화하여 Cdk4, Cdk6, Cyclin D 유전자의 전사를 활성화하고 리보솜 생물 발생을 증가시킨다.Rho 계열 GTPases,[20] integrin 연계 kinase 및[21] 초점 접착 kinase(FAK)는 integrin에 대응하여 cyclin D 유전자를 활성화한다.[22]

p27과kip1 p21은cip1 CDK를 부정적으로 규제하는 사이클린 의존성 키나아제 억제제(CKI)이다.그러나 그들은 또한 사이클린 D-CDK4/6 단지의 발기인이다.p27과 p21이 없으면 사이클린 D 레벨이 감소하고 단지가 검출 가능한 레벨에서 형성되지 않는다.[23]

eukaryotes에서 변환 개시 인자 4E(eIF4E)의 과도한 압착은 사이클린 D 단백질의 증가와 핵 외부의 사이클린 D mRNA의 증가로 이어진다.[24]eIF4E가 핵 밖으로 사이클린 DmRNA의 수출을 촉진하기 때문이다.[25]

불활성화 또는 열화를 통한 사이클린 D의 억제는 셀 사이클 종료와 분화를 초래한다.사이클린 D의 불활성화는 INK4 제품군(예: p14, p15, p16, p18)과 같은 여러 사이클린 의존성 키나제 억제제 단백질(CKI)에 의해 촉발된다.잉크4 단백질은 예를 들어 과다압박으로 인한 세포 증식을 억제하는 과잉프로필 스트레스 반응에 반응하여 활성화된다.라스 앤 마이크따라서, INK4는 사이클린 D 의존 CDK에 바인딩되어 전체 콤플렉스를 비활성화한다.[3]글리코겐 싱타아제 키나제 3베타, GSK3β는 사이클린 D 단백질의 트레오닌 286에 대한 인산화 억제로 사이클린 D의 저하를 일으킨다.[26]GSK3β는 PI3K 경로에 의해 인산화 형태로 부정적으로 제어되며, 이는 성장 인자가 사이클린 D를 조절하는 여러 방법 중 하나이다.세포 내 사이클린 D의 양은 전사유도, 단백질의 안정화, 핵으로의 변환 및 Cdk4와 Cdk6와의 조립에 의해서도 조절될 수 있다.[27]

PDT에 의한 WAF1/CIP1/p21 단백질의 유도에 의해 사이클린 D(특히 사이클린 D1 및 2)의 억제가 발생할 수 있는 것으로 나타났다.이 유도는 사이클린 D를 억제함으로써 Ckd2와 6도 억제한다.이 모든 과정이 결합되면 G0/G1 단계에서 세포가 체포된다.[5]

DNA 손상이 Cdk에 영향을 미치는 두 가지 방법이 있다.DNA 손상에 이어 CRL4-AMBRA1 유비쿼티틴 리게아제에 의해 편재시 키클린 D(사이클로린 D1)가 프로테아솜에 의해 빠르고 일시적으로 분해된다.[28]이러한 성능저하로 인해 Cdk4 콤플렉스에서 p21이 방출되며, 이는 p53 독립적인 방식으로 Cdk2를 비활성화한다.DNA 손상이 Cdks를 대상으로 하는 또 다른 방법은 p53 의존 유도 p21로, 사이클린 E-Cdk2 콤플렉스를 억제한다.건강한 세포에서 야생형 p53은 프로테아솜에 의해 빠르게 분해된다.그러나 DNA 손상은 이를 보다 안정적으로 만들어 축적하게 한다.[3]

효모에

효모의 단순화는 모든 사이클린이 동일한 Cdc 하위 단위인 Cdc28에 결합하는 것이다.효모 속의 사이클린은 표현, Far1과 같은 CKI를 통한 억제, 유비퀴틴 매개 단백질 분해에 의한 분해에 의해 제어된다.[29]

암에서의 역할

많은 인간암이 세포주기 규제 오류와 세포내 경로에 의존하는 성장 인자에 반응하여 발생한다는 점에서, 세포주기 제어와 성장인자 신호에 사이클린 D가 관여하는 것은 종양 유전자를 가능하게 한다.정상 세포에서 사이클린 D의 과잉생산은 G1상 지속시간만을 단축하며, 성장인자 신호에서 사이클린 D의 중요성을 고려할 때, 그 규제의 결함은 암세포의 성장규제 부재의 원인이 될 수 있다.사이클린 D의 무통제 생산은 형성되는 사이클린 D-Cdk4 복합체의 양에 영향을 미치며, 성장 인자가 없을 때에도 G0/S 체크포인트를 통해 셀을 구동시킬 수 있다.

종양에 대해 사이클린 D1이 필요하다는 증거는 항감각[30] 또는 유전자 삭제에[31] 의한 사이클린 D1의 비활성화로 인해 체내 유방종양과 위장종양 성장이[32] 감소했다는 것을 포함한다.Cyclin D1 과다압박은 세포 증식의 유도, 세포 생존의 증가,[34] 염색체 불안정성의 유도,[35][36] 자가포식[37][38] 억제, 잠재적으로 비수평적 기능의 유도에 기인하는 유방 종양기전증의 유도에 충분하다.[33][39]

과도한 압착은 Src,[40] Ras,[7] ErbB2, [30]STAT3,[41] STAT5, [42]손상된 단백질 분해 또는 염색체 변환에 의한 유전자 증폭, 성장 인자 또는 종양유도 발현의 결과로 유도된다.유전자 증폭은 방광암과 식도암 등에서 사이클린D 단백질의 과잉생산을 담당한다.[5]

그러나 사르코마, 대장암, 멜라노마의 경우, 그것을 암호화하는 염색체 부위의 증폭 없이 사이클린 D 과잉생산이 주목된다(맨틀세포 림프종의[43] 경우 변환사건으로 확인된 염색체 부위(크롬 11q13, putative oncene PRAD1)).부갑상선종에서, 사이클린 D의 초생산은 염색체 변환에 의해 발생하는데, 이것은 부적절한 촉진자 밑에 사이클린 D(더 구체적으로, 사이클린 D1)의 발현을 배치하여 과도한 압박으로 이어질 수 있다.이 경우, 사이클린 D 유전자가 부갑상선 호르몬 유전자로 번역되었고, 이 사건은 사이클린 D의 비정상적인 수치를 야기시켰다.[5]항체를 생성하는 B세포의 일부 종양에서는 사이클린 D의 과대압축 메커니즘이 관찰된다.마찬가지로 인간 유방암에서도 유전자 번역에 의한 사이클린D 단백질의 과다압박이 관찰된다.[5][44]

또한 사이클린 D-Cdk 4/6 복합체의 핵심 기질 중 하나인 레티노블라스틱종양억제단백질(Rb)이 인간 종양에서 상당히 빈번하게 변이된다는 사실에도 암의 발전이 한층 강화되고 있다.Rb는 능동형에서 세포주기의 진보를 담당하는 유전자의 전사를 차단해 G1 체크포인트의 횡단을 방지한다.사이클린 D/Cdk4 복합인산염 Rb는 이를 비활성화하고 세포가 검문소를 통과할 수 있도록 한다.Rb가 비정상적으로 비활성화된 경우, 암세포에서는 세포 주기 진행의 중요한 조절기가 상실된다.Rb가 변이되면 사이클린 D와 p16의 레벨잉크4는 정상이다.[5]

G1 제한점을 통과하는 또 다른 통과 조절기는 INK4 유전자로 인코딩된 Cdk 억제제 p16이다.P16은 사이클린 D/Cdk 4 콤플렉스를 비활성화하는 기능을 한다.따라서 INK4 유전자의 전사를 차단하면 사이클린 D/Cdk4 활성도가 증가하여 결과적으로 Rb의 비정상적인 비활성화를 초래할 수 있다.한편, 암세포에서 사이클린 D의 경우(또는 p16INK4의 손실) 야생형 Rb를 유지한다.p16의 중요성 때문에성장 인자 신호에서 잉크/사이클로인 D/Cdk4 또는 6/Rb 경로, 관련 플레이어에서 돌연변이가 발생하면 암을 유발할 수 있다.[5]

돌연변이 표현형

돌연변이를 이용한 연구는 사이클린이 세포 주기 입력의 양성 규제자임을 시사한다.효모에서, 세 개의 G1 사이클린 중 어떤 것의 표현은 세포 주기 입력을 촉발한다.세포 주기 진행은 세포 크기와 관련되기 때문에 사이클린 D의 돌연변이와 그 호몰로그램은 세포 주기 입력이 지연되는 것을 보여 주기 D의 변형이 있는 세포는 세포분할에서 정상 세포 크기보다 크다.[45][46]

p27−/− knockout 표현형은 cyclin D가 더 이상 억제되지 않는 반면 p27−/−와 cyclin D−/− knockout은 정상적으로 발달하기 때문에 세포의 과잉생성을 보여준다.[45][46]

참고 항목

참조

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