사이클린 E

Cyclin E
사이클린 E1
식별자
기호CCNE1
Alt. 기호CCNE
엔씨비유전자898
HGNC1589
오밈123837
RefSeqNM_001238
유니프로트P24864
기타자료
로커스19번 씨 Q12
사이클린 E2
식별자
기호CCNE2
엔씨비유전자9134
HGNC1590
오밈603775
RefSeqNM_057749
유니프로트O96020
기타자료
로커스8번 씨 Q22.1

사이클린 E는 사이클린 가의 일원이다.

사이클린 E는 G상1 Cdk2에 바인딩되는데, 이는 DNA 복제의 시작을 결정하는 세포 주기의 G상으로부터1 S상으로의 전환에 필요하다.사이클린 E/CDK2 복합인산염 p27Kip1(Cyclin D의 억제제)은 분해에 대해 태그하여, 따라서 사이클린 A의 발현을 촉진시켜 S상까지의 진행을 가능하게 한다.

Expression of cyclins through the cell cycle.

사이클린 E의 기능

모든 사이클린 가족 구성원과 마찬가지로 사이클린 E는 사이클린 의존성 키나아제(CDK2)로 콤플렉스를 형성한다.사이클린 E/CDK2는 수많은 다운스트림 단백질을 인산화하여 여러 세포 과정을 조절한다.

사이클린 E/CDK2는 G1 위상과 G1-S 위상 전환에서 중요한 역할을 한다.Cyclin E/CDK2 인산염은 G1 진행을 촉진하기 위해 레티노블레스모세포종 단백질(Rb)을 함유하고 있다.초인산화 Rb는 더 이상 E2F 전사 인자와 상호작용하지 않으므로, 이를 방출하여 G1상을 통해 세포를 S상으로 유도하는 유전자의 발현을 촉진한다.[1]또한 사이클린 E/CDK2는 G1과 S 단계에서 각각 p27과 p21을 인광산염으로 처리한다.세포 주기 진행을 억제하는 TGF-β 경로의 핵심 중재자인 Smad3는 사이클린 E/CDK2에 의해 인산염화될 수 있다.사이클린 E/CDK2에 의한 Smad3의 인산화 작용은 전사 활동을 억제하고 궁극적으로 세포 주기 진행을 용이하게 한다.[2]CBP/p300과 E2F-5도 사이클린 E/CDK2의 기판이다.이 두 단백질의 인산화 작용은 세포 주기 진행 중에 전사적 사건을 자극한다.[3]Cyclin E/CDK2는 세포 주기 진행 중에 히스톤 유전자 전사를 촉진하기 위해 p220(NPAT)을 인지할 수 있다.[4]

세포 주기 진행에서의 기능과는 별도로, 사이클린 E/CDK2는 중심 주기에서의 역할을 한다.이 기능은 인산화 핵포스민(NPM)에 의해 수행된다.그러면 NPM이 바인딩에서 중복되지 않는 센트로솜으로 해제되어 중복을 유발한다.[5]CP110은 또 다른 사이클린 E/CDK2 기질로, 중심 중복과 중심 분리를 포함한다.[6]또한 사이클린 E/CDK2는 FOXO1의 인산화를 통해 DNA 손상에 대한 세포외 반응을 조절하는 것으로 나타났다.[7]

사이클린 E와 암

사이클린 E의 과다 표현은 종양과 관련이 있다.유방암, 대장암, 방광암, 피부암, 폐암 등 다양한 종류의 암에 관여하고 있다.[8]사이클린 E1의 DNA 복사 번호 증폭은 뇌암에 관여한다.[9][10]그 외에도, 조절이 잘 되지 않는 사이클린 E 활동은 세포 증식 증가와 세포 사멸 또는 노쇠로 인한 성숙의 저하와 같은 세포 혈통 특유의 이상을 유발한다.[11][12]

몇 가지 메커니즘이 사이클린 E의 규제 해제된 표현으로 이어진다.대부분의 경우, 유전자 증폭은 과도한 억압을 유발한다.[13]프로테오솜이 불량 열화를 유발하는 또 다른 메커니즘이다.FBXW7의 기능상실 돌연변이는 여러 암세포에서 발견되었다.FBXW7은 보편화를 위해 사이클린 E를 목표로 하는 F-box 단백질을 암호화한다.[14]사이클린 E 과다압박은 G1 단축, 세포 크기 감소 또는 증식을 위한 혈청 요구량 상실로 이어질 수 있다.

사이클린 E의 조절장애는 유방암의 18-22%에서 발생한다.사이클린 E는 유방암에 대한 예후를 나타내는 표식기로 종양의 단계와 등급이 증가함에 따라 표정이 변화되었다.[15]저분자중량 사이클린 E 이소폼은 유방암에 있어 병원성 및 예측이 매우 중요한 것으로 나타났다.[16]이러한 이소폼은 CKI에 내성이 있으며, CDK2와 더 효율적으로 결합하며, 셀 주기 진행을 더 효율적으로 자극할 수 있다.그들은 초기 노드의 음성 유방암의 예후를 보여주는 주목할 만한 표식인 것으로 증명되었다.[17]중요한 것은, 최근의 한 연구에서 사이클린 E ooverxpression이 HER2+ 유방암 환자의 트라스투주맙 저항성의 메커니즘이라고 지적한 것이다.따라서 CDK2 억제제를 사용한 트라스투주맙의 공동 치료가 유효한 전략이 될 수 있다.[18]

Cyclin E overxpression은 위장관을 따라 있는 여러 부위의 발암에 관여한다.이러한 암 중에서 사이클린 E는 위암과 대장암에 더 중요한 것으로 보인다.Cyclin E ooverxpression은 위 아데노마와 아데노카르시노마의 50-60%에서 발견되었다.[19]대장암의 약 10%에서 사이클린 E 유전자 증폭은 CDK2 유전자 증폭과 함께 발견되기도 한다.[20]

키클린 E는 폐암에 대한 유용한 예후 표지도 된다.사이클린 E의 과다 발현과 폐암의 예후 사이에는 유의미한 연관성이 있다.그것은 더 나쁜 예후와 상관관계가 있는 사이클린 E의 발현을 증가시킨다고 여겨진다.[21]

참조

  1. ^ Hinds PW, Mittnacht S, Dulic V, Arnold A, Reed SI, Weinberg RA (September 1992). "Regulation of retinoblastoma protein functions by ectopic expression of human cyclins". Cell. 70 (6): 993–1006. doi:10.1016/0092-8674(92)90249-c. PMID 1388095. S2CID 30799229.
  2. ^ Cooley A, Zelivianski S, Jeruss JS (December 2010). "Impact of cyclin E overexpression on Smad3 activity in breast cancer cell lines". Cell Cycle. 9 (24): 4900–7. doi:10.4161/cc.9.24.14158. PMC 3047813. PMID 21150326.
  3. ^ Morris L, Allen KE, La Thangue NB (April 2000). "Regulation of E2F transcription by cyclin E-Cdk2 kinase mediated through p300/CBP co-activators". Nature Cell Biology. 2 (4): 232–9. doi:10.1038/35008660. PMID 10783242. S2CID 36134762.
  4. ^ Ma T, Van Tine BA, Wei Y, Garrett MD, Nelson D, Adams PD, Wang J, Qin J, Chow LT, Harper JW (September 2000). "Cell cycle-regulated phosphorylation of p220(NPAT) by cyclin E/Cdk2 in Cajal bodies promotes histone gene transcription". Genes & Development. 14 (18): 2298–313. doi:10.1101/gad.829500. PMC 316935. PMID 10995387.
  5. ^ Okuda M, Horn HF, Tarapore P, Tokuyama Y, Smulian AG, Chan PK, Knudsen ES, Hofmann IA, Snyder JD, Bove KE, Fukasawa K (September 2000). "Nucleophosmin/B23 is a target of CDK2/cyclin E in centrosome duplication". Cell. 103 (1): 127–40. doi:10.1016/S0092-8674(00)00093-3. PMID 11051553. S2CID 18705905.
  6. ^ Chen Z, Indjeian VB, McManus M, Wang L, Dynlacht BD (September 2002). "CP110, a cell cycle-dependent CDK substrate, regulates centrosome duplication in human cells". Developmental Cell. 3 (3): 339–50. doi:10.1016/s1534-5807(02)00258-7. PMID 12361598.
  7. ^ Huang H, Regan KM, Lou Z, Chen J, Tindall DJ (October 2006). "CDK2-dependent phosphorylation of FOXO1 as an apoptotic response to DNA damage". Science. 314 (5797): 294–7. Bibcode:2006Sci...314..294H. doi:10.1126/science.1130512. PMID 17038621. S2CID 967645.
  8. ^ Donnellan R, Chetty R (May 1999). "Cyclin E in human cancers". FASEB Journal. 13 (8): 773–80. doi:10.1096/fasebj.13.8.773. PMID 10224221. S2CID 11535791.
  9. ^ Lee CH, Alpert BO, Sankaranarayanan P, Alter O (January 2012). "GSVD comparison of patient-matched normal and tumor aCGH profiles reveals global copy-number alterations predicting glioblastoma multiforme survival". PLOS ONE. 7 (1): e30098. Bibcode:2012PLoSO...730098L. doi:10.1371/journal.pone.0030098. PMC 3264559. PMID 22291905.
  10. ^ Aiello KA, Alter O (October 2016). "Platform-Independent Genome-Wide Pattern of DNA Copy-Number Alterations Predicting Astrocytoma Survival and Response to Treatment Revealed by the GSVD Formulated as a Comparative Spectral Decomposition". PLOS ONE. 11 (10): e0164546. Bibcode:2016PLoSO..1164546A. doi:10.1371/journal.pone.0164546. PMC 5087864. PMID 27798635.
  11. ^ Minella AC, Loeb KR, Knecht A, Welcker M, Varnum-Finney BJ, Bernstein ID, Roberts JM, Clurman BE (June 2008). "Cyclin E phosphorylation regulates cell proliferation in hematopoietic and epithelial lineages in vivo". Genes & Development. 22 (12): 1677–89. doi:10.1101/gad.1650208. PMC 2428064. PMID 18559482.
  12. ^ Kossatz U, Breuhahn K, Wolf B, Hardtke-Wolenski M, Wilkens L, Steinemann D, Singer S, Brass F, Kubicka S, Schlegelberger B, Schirmacher P, Manns MP, Singer JD, Malek NP (November 2010). "The cyclin E regulator cullin 3 prevents mouse hepatic progenitor cells from becoming tumor-initiating cells" (PDF). The Journal of Clinical Investigation. 120 (11): 3820–33. doi:10.1172/JCI41959. PMC 2964969. PMID 20978349.
  13. ^ Geisen C, Moroy T (October 2002). "The oncogenic activity of cyclin E is not confined to Cdk2 activation alone but relies on several other, distinct functions of the protein". The Journal of Biological Chemistry. 277 (42): 39909–18. doi:10.1074/jbc.M205919200. PMID 12149264.
  14. ^ Buckley MF, Sweeney KJ, Hamilton JA, Sini RL, Manning DL, Nicholson RI, deFazio A, Watts CK, Musgrove EA, Sutherland RL (August 1993). "Expression and amplification of cyclin genes in human breast cancer". Oncogene. 8 (8): 2127–33. PMID 8336939.
  15. ^ Keyomarsi K, O'Leary N, Molnar G, Lees E, Fingert HJ, Pardee AB (January 1994). "Cyclin E, a potential prognostic marker for breast cancer". Cancer Research. 54 (2): 380–5. PMID 7903908.
  16. ^ Wingate H, Puskas A, Duong M, Bui T, Richardson D, Liu Y, Tucker SL, Van Pelt C, Meijer L, Hunt K, Keyomarsi K (April 2009). "Low molecular weight cyclin E is specific in breast cancer and is associated with mechanisms of tumor progression". Cell Cycle. 8 (7): 1062–8. doi:10.4161/cc.8.7.8119. PMC 2692060. PMID 19305161.
  17. ^ Sutherland RL, Musgrove EA (November 2002). "Cyclin E and prognosis in patients with breast cancer". The New England Journal of Medicine. 347 (20): 1546–7. doi:10.1056/NEJMNEJMp020124. PMID 12432040.
  18. ^ Scaltriti M, Eichhorn PJ, Cortés J, Prudkin L, Aura C, Jiménez J, et al. (March 2011). "Cyclin E amplification/overexpression is a mechanism of trastuzumab resistance in HER2+ breast cancer patients". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 108 (9): 3761–6. Bibcode:2011PNAS..108.3761S. doi:10.1073/pnas.1014835108. PMC 3048107. PMID 21321214.
  19. ^ Yasui W, Akama Y, Kuniyasu H, Yokozaki H, Semba S, Shimamoto F, Tahara E (March 1996). "Expression of cyclin E in human gastric adenomas and adenocarcinomas: correlation with proliferative activity and p53 status". Journal of Experimental Therapeutics & Oncology. 1 (2): 88–94. PMID 9414392.
  20. ^ Kitahara K, Yasui W, Kuniyasu H, Yokozaki H, Akama Y, Yunotani S, Hisatsugu T, Tahara E (July 1995). "Concurrent amplification of cyclin E and CDK2 genes in colorectal carcinomas". International Journal of Cancer. 62 (1): 25–8. doi:10.1002/ijc.2910620107. PMID 7601562. S2CID 34551318.
  21. ^ Huang LN, Wang DS, Chen YQ, Li W, Hu FD, Gong BL, Zhao CL, Jia W (April 2012). "Meta-analysis for cyclin E in lung cancer survival". Clinica Chimica Acta; International Journal of Clinical Chemistry. 413 (7–8): 663–8. doi:10.1016/j.cca.2011.12.020. PMID 22244930.

외부 링크