RET 원생 동종

RET proto-oncogene
리트
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스RET, RET, PTC, RET51, RET9, c-Ret, CDHR12, CDHR16, HSCR1, MEN2A, MEN2B, MTC1, RET-EL1, RET-ECL1, RET-proto-oncogene
외부 IDOMIM: 164761 MGI: 97902 HomoloGene: 7517 GeneCard: RET
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

5979

19713

앙상블

ENSG00000165731

ENSMUSG000030110

유니프로트

P07949

P35546

RefSeq(mRNA)

NM_000323
NM_020629
NM_020630
NM_020975
NM_001355216

NM_001080780
NM_009050

RefSeq(단백질)

NP_065681
NP_066124
NP_001342145
NP_066124.1

NP_001074249
NP_033076

장소(UCSC)Chr 10: 43.08 ~43.13 MbChr 6: 118.13 ~118.17 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

RET 프로토온유전자는 세포외 신호전달 [5]분자의 글루알 세포주 유래 신경영양인자(GDNF) 계열의 구성원을 위한 수용체 티로신 키나제를 암호화한다.RET 기능 돌연변이의 손실은 히르슈스프룽병의 [6][7]발병과 관련이 있는 반면, 기능 돌연변이의 이득은 수문 갑상선암, 다발성 내분비 신생물 2A 및 2B, 흑색구종 및 부갑상선 [citation needed]과형성을 포함한 다양한 유형의 인간 암의 발병과 관련이 있다.

구조.

RET는 원래 이 유전자의 DNA 배열이 인간 림프종 [8]세포에서 채취한 DNA와 트랜스펙션을 거쳐 3T3 섬유아세포주 내에서 재배치되는 것으로 밝혀졌기 때문에 "Rarranged during transfection"의 줄임말이다.인간 유전자 RET는 10번 염색체(10q11.2)에 국소화되어 있으며 21개의 [9]엑손이 포함되어 있다.

RET 유전자의 자연적인 대체 스플라이싱은 단백질 RET51, RET43, RET9의 3가지 다른 동질 형태를 생성하게 됩니다. 각각 [10]C 말단 꼬리에 51, 43 및 9개의 아미노산을 포함합니다.이소형식 RET51과 RET9의 생물학적 역할은 RET가 발생하는 가장 일반적인 이소형식이기 때문에 생체 내에서 가장 잘 연구된다.

각 isoform에 공통되는 것은 도메인 구조입니다.각 단백질은 4개의 카데린 유사 반복을 가진 N말단 세포외 도메인 및 시스테인이 풍부한 영역, 소수성 트랜스막 도메인 및 세포질 티로신 키나아제 도메인의 3가지 도메인으로 분할되며 27개의 아미노산 삽입에 의해 분할된다.세포질 티로신인산화효소 도메인 내에는 RET9에 16개의 티로신(Tyrs)과 RET51에 18개의 티로신(Tyrs)이 있다.Tyr1090 및 Tyr1096은 RET51 [11]isoform에만 존재합니다.

RET의 세포외 도메인은 9개의 N-글리코실화 부위를 포함한다.완전한 글리코실화 RET 단백질은 분자량이 170 kDa인 것으로 보고되었지만, 이 분자량이 어느 아이소폼과 [12]관련이 있는지는 명확하지 않다.

키나아제활성화

RET는 GDNF 패밀리 리간드(GFL)[13]의 수용체이다.

RET를 활성화하기 위해 GFLs는 먼저 글리코실포스파티딜이노시톨(GPI) 앵커 공수용체와 복합체를 형성할 필요가 있다.공동수용체 자체는 GDNF 수용체-α(GFRα) 단백질 패밀리의 구성원으로 분류됩니다.GFRα 패밀리의 다른 구성원(GFRα1, GFRα2, GFRα3, GFRα4)은 특정 GFL에 [14]대해 특정 결합 활성을 보입니다.GFL-GFRα 복합체가 형성될 때, 복합체는 두 개의 RET 분자를 결합하여 각 RET 분자의 티로신 키나아제 도메인 내에서 특정 티로신 잔기의 트랜스-인산화를 유발한다.키나제 도메인의 활성화 루프(A-루프) 내 Tyr900과 Tyr905는 질량분석에 [15]의해 자가인산화 부위로 나타났다.Tyr905의 인산화효소는 키나제의 활성 배열을 안정화시키고, [11]이는 분자의 C 말단 꼬리 영역에 주로 위치한 다른 티로신 잔기의 자가인산화 결과를 초래한다.

결정 구조에서 가져온 RET 이합체 2IVT

왼쪽에 표시된 구조는 단백질 데이터 뱅크 코드 2IVT에서 [5]가져온 것입니다.이 구조는 RET 분자의 아미노산 703-1012를 가로지르는 두 단백질 분자 사이에 형성되는 이합체의 구조이며, 세포 내 티로신 키나아제 도메인을 포함한다.한 단백질 분자, A 분자는 노란색으로 표시되고 다른 한 분자는 회색으로 표시됩니다.활성화 루프는 보라색이며 선택된 티로신 잔류물은 녹색으로 표시됩니다.분자 B로부터의 활성화 루프의 일부가 존재하지 않는다.

Tyr981과 상기 구조에서 다루지 않은 추가 티로신 Tyr1015, Tyr1062 및 Tyr1096의 인산화는 세포 내 신호 전달 과정의 시작에 중요한 것으로 나타났다.

개발 중 RET 시그널링의 역할

GDNF, GFRα1 또는 RET 단백질이 부족한 생쥐는 신장 및 장내 신경계 발달에 심각한 결함을 보인다.이것은 RET 신호 전달을 정상적인 신장과 장신경계 [11]발달의 핵심으로 함축한다.

임상 관련성

상세정보 : RET억제제

이 유전자의 질병을 일으키는 변이가 적어도 26개 발견되었다.[16]RET에서 점 돌연변이를 활성화하면 다발성 내분비 종양 타입 2(MEN [17]2)로 알려진 유전성 암 증후군을 일으킬 수 있다.임상 증상에는 MEN 2A, MEN 2B 및 가족성 갑상선암(FMTC)[18]의 세 가지 하위 유형이 있습니다.포인트 돌연변이의 위치와 질병의 표현형 사이에는 높은 상관관계가 있다.

융합유전자를 발생시켜 RET단백질의 C말단영역과 다른 단백질의 N말단부분을 병치하는 염색체 재배열도 RET인산화효소 구성활성화를 초래할 수 있다.이러한 유형의 재배치는 주로 환자의 10-20%를 나타내는 유두갑상선암(PTC)과 2%를 나타내는 비소세포폐암(NSCLC)과 관련이 있다.문헌에는 몇 가지 융합 파트너가 기술되어 있으며, 두 암 유형에 걸쳐 가장 일반적인 파트너로는 KIF5B, CCDC6 및 NCOA4가 있다.

카보잔티닙 또는 반데타니브와 같은 오래된 멀티키나아제 억제제는 RET 유도 악성종양을 대상으로 약간의 효과를 보였지만, 새로운 선택적 억제제(셀퍼카티니브 및 프랄세티니브 등)는 돌연변이와 융합 모두에서 유의한 활성을 보였다.LIBRETTO-001 시험 연구 결과는 이전에 치료한 RET 양성 NSLC에서 17.5개월, RET 양성 갑상선암의 경우 22개월의 무진행 생존을 보여주었으며, 이는 2020년 5월에 FDA의 두 가지 징후 모두에 대한 승인을 이끌어냈다.RET의 거시순환 억제제인 TPX-0046과 전류 억제제에 대한 내성을 제공하는 돌연변이를 억제하기 위한 Src를 포함한 몇 가지 다른 선택적 RET 억제제가 개발 중이다.

질병 데이터베이스

유타 대학의 RET 유전자 변형 데이터베이스는 (2014년 11월 현재) MEN2와 관련된 166개의 돌연변이를 식별한다.

상호 작용

RET proto-on-gene은 다음과 상호작용하는 것으로 나타났습니다.

레퍼런스

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추가 정보

외부 링크