c-raf

c-Raf
"RAF1"이 여기로 리디렉션된다.항공기 엔진은 RAF 1을 참조한다.
RAF1
Protein RAF1 PDB 1c1y.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭RAF1, Raf-1 프로토온세종, 세린/트레오닌키나제, CMD1N, CRAF, NS5, Raf-1, c-Rraf
외부 IDOMIM: 164760 MGI: 97847 HomoloGene: 48145 GeneCard: RAF1
직교체
종인간마우스
엔트레스

5894

110157

앙상블

ENSG00000132155

ENSMUSG00000000441

유니프로트

P04049

Q99N57

RefSeq(mRNA)

NM_002880

NM_029780
NM_001356333
NM_001356334

RefSeq(단백질)

NP_084056
NP_001343262
NP_001343263

위치(UCSC)n/aChr 6: 115.6 – 115.65Mb
PubMed 검색[2][3]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

RAF 원종-원종 세린/트레오닌-단백질 키나아제는 원종-원종 c-RAF 또는 단순 c-Raf-1로도 알려져 있으며, 인간에서 RAF1 유전자에 의해 암호화된 효소다[4].[5][6]c-Rraf 단백질은 GTPases 관련 막의 Ras 하위 제품군의 다운스트림 기능을 하는 MAP 키나제(MAP3K)로서 ERK1/2 경로의 일부다.[7]C-Rraf는 TKL(Tyrosine-kinase-like) 키나제 그룹의 세린/트레오닌 특이 단백질 키나제 계열의 라프키나제 계열이다.

디스커버리

최초의 Raf 유전자 v-Rraf는 1983년에 발견되었다.그것은 3611이라는 숫자를 가진 머린 레트로 바이러스로부터 격리되었다.그것은 곧 설치성 섬유소들을 암세포 라인으로 변형시킬 수 있다는 것이 증명되었고, 그래서 이 유전자는 Virus 유도 빠른 가속 섬유소내장(V-RAF)이라는 이름을 갖게 되었다.[5]1년 후, v-Mil이라는 이름의 조류 복고 바이러스 MH2에서 또 다른 변형 유전자가 발견되었는데, 이 유전자는 v-Rraf와 매우 유사한 것으로 밝혀졌다.[8]연구원들은 이 유전자들이 세린-트레오닌 키나아제 활동을 하는 효소를 암호화한다는 것을 증명할 수 있었다.[9]v-Rraf와 v-Mil의 정상 세포 호몰로로그는 곧 생쥐와 닭 게놈(일반 세포 Raf 유전자에 c-Rraf라는 이름을 붙임)에서 발견되었고, 이것들 역시 성장과 세포 분열을 조절하는 역할을 한다는 것이 분명해졌다.[10][11]이제 우리는 c-Rraf가 미토겐 활성 단백질 키나아제(MAPK) 경로: ERK1/2 신호의 주요 구성요소라는 것을 안다.[12]그것은 전체 키나제 폭포를 개시하는 MAP3 키나제 역할을 한다.후속 실험에서는 정상 세포인 Raf 유전자도 돌연변이를 일으켜 온코겐이 될 수 있다는 것을 보여주었는데, MEK1/2와 ERK1/2 활성도 "과다 운전"했다.[13]사실 척추동물의 게놈은 여러 개의 라프 유전자를 가지고 있다.몇 년 후 c-Rraf의 발견으로 두 개의 관련 키나아제가 추가로 설명되었는데, A-Rraf와 B-Rraf이다.후자는 인간 종양의 많은 부분이 B-Rraf 유전자에 인공적인 '운전자' 돌연변이를 가지고 있기 때문에 최근 몇 년 동안 연구의 초점이 되었다.[14]이러한 돌연변이는 통제되지 않는 높은 라프 효소를 유발한다.이리하여 라프키나아스에 대한 진단과 치료상의 관심은 최근 몇 년 사이에 새로운 정점에 도달했다.[15]

구조

인간 c-Rraf 유전자는 3번 염색체에 위치한다.미세한 차이만 보이는 mRNA의 최소 두 가지 등소형식이 설명되었다(대체 엑손의 포함 또는 제거로부터).17개의 엑손으로 구성된 짧은 주요 이소 형태는 648개의 아미노산의 단백질 키나아제를 암호화한다.[16]

인간 c-Rraf 단백질의 구조도

다른 많은 MAPKKKs와 유사하게, c-Rraf는 다단백질이며, 촉매 활성의 조절을 돕기 위한 몇 개의 추가 도메인을 가지고 있다.N-터미널 세그먼트에는 RBD(Ras-binding Domain)와 C-kinase 호몰로직 도메인 1(C1 도메인)이 나란히 있다.보존된 두 영역의 구조는 지난 수십 년 동안 해결되어 그들의 규제의 메커니즘을 조명했다.

Ras-binding 도메인은 유비퀴틴과 같은 접이식(다른 많은 작은 G-단백질 연관 도메인들과 마찬가지로)을 표시하고 GTP 결합 Ras 단백질만을 선택적으로 결합한다.([17][18][19]이런 상호작용을 기사에 첨부된 PDB 박스에서 자세히 볼 수 있다.c-Rraf의 RBD와 콤플렉스로 Rap1을 보여준다.)

Ras 바인딩 영역의 바로 하류인 C1 영역은 특수 아연 핑거로, 시스틴이 풍부하고 두 개의 아연 이온에 의해 안정화된다.단백질 키나아제 C(PKC) 효소의 디아실글리세롤 결합 C1 영역과 유사하다.[20][21]그러나 PKC와 달리 라프 가족 키나세스의 C1 도메인은 디아실글리세롤을 묶지 않는다.[22]대신 세라마이드나[22] 인산염과 같은 다른 지질과 상호작용하며,[23] 심지어 활성화된 Ras(GTP-Ras)의 인식에 도움을 준다.[21][24]

이 두 도메인과 몇 줄의 실험 데이터의 근접성은 그것들이 직접적인 물리적 상호작용을 통해 단백질 키나제 영역의 활동을 부정적으로 규제하는 단일 단위 역할을 한다는 것을 시사한다.[25]역사적으로 이 자동 억제 블록은 CR1 영역("보존 영역 1"), 힌지 영역은 CR2로, 키나제 도메인 CR3으로 라벨이 붙여졌다.불행히도, 자동 억제 키나제의 정확한 구조는 알려지지 않고 있다.

자동 억제 영역 블록과 촉매 키나아제 영역 사이에서 모든 Raf 단백질의 특징인 긴 세그먼트를 찾을 수 있다.세린 아미노산이 고농축되어 있지만, 정확한 염기서열은 관련된 라프 유전자에 걸쳐 보존이 잘 되지 않는다.이 지역은 본질적으로 구조화되지 않았고 매우 유연해 보인다.그것의 가장 유력한 역할은 단단하게 접혀진 자동 입자 영역과 촉매 영역 사이의 자연적인 "힌지"로 작용하여 분자 내에서 복잡한 움직임과 심오한 순응적 재배열을 가능하게 한다.[26]이 힌지 부위는 14-3-3 단백질 인식을 담당하는 아미노산의 보존된 작은 섬을 포함하고 있지만, 중요한 세린(인간 c-Rraf의 Ser259)이 인광염일 때만 그렇다.두 번째 유사한 모티브는 모든 라프 효소의 극한 C-terminus(인산화성 세르 621을 중심으로 함)에서 발견되지만 키나제 영역의 하류에서 발견된다.

C-Rraf의 C-단자 절반은 촉매작용을 담당하는 단일 단백질 영역으로 접힌다.이 키나세 영역의 구조는 c-Rraf와[27] B-Rraf 둘 다에서 잘 알려져 있다.[28]다른 Raf kinases, KSR 단백질과 매우 유사하며, MLK(혼합 리니지 kinase) 계열과 같은 일부 다른 MAP3 kinases와 뚜렷이 유사하다.그들은 함께 TKL(Tyrosine Kinase Like) 단백질 키나제 그룹으로 구성된다.일부 특성은 촉매영역을 단백질 티로신 키나아제와 결합하지만, TKL의 활성도는 대상 단백질 내에서 세린과 세로닌 잔류물의 인산화에만 제한된다.라프키나아스의 가장 중요한 기질은 MKK1과 MKK2키나아제인데, 이들의 활동은 엄격히 라프스가 수행하는 인산화 사건에 의존한다.

진화관계

주요기사 : 라프키나제

Human c-Rraf는 관련된 단백질 키나제들의 더 큰 계열의 일원이다.대부분의 척추동물에서 발견되는 두 명의 다른 구성원은 같은 가족에 속한다: B-Rraf와 A-Rraf.서로 다른 길이의 비보존 N- 및 C-단말 단자를 제외하고, 이들은 모두 동일한 도메인 아키텍처, 구조 및 규정을 공유한다.비교적 잘 알려진 c-Rraf와 B-Rraf에 비해 A-Rraf의 정확한 기능에 대해서는 거의 알려져 있지 않지만, 다른 두 가족 구성원과도 비슷한 것으로 생각된다.이 모든 유전자들은 척추동물 진화의 새벽에 하나의 조상인 라프 유전자에서 온전한 유전자 또는 게놈 복제의 산물이라고 믿어진다.대부분의 다른 동물 유기체들은 오직 하나의 Raf 유전자를 가지고 있다.드로소필라에서는[29] Phl 또는 Draf라고 불리고 C. 선충에서는 Lin-45라고 불린다.[30]

Raf kinases의 가족(계획적인 건축)

다세포 동물들 또한 라프와 밀접한 관련이 있는 키나아제의 종류를 가지고 있다: 이것은 라스의 키나아제 억제기(KSR)이다.포유류와 같은 척추동물은 KSR1과 KSR2라는 두 개의 파라로그 KSR 유전자를 가지고 있다.이들의 C-단말 키나제 영역은 라프(KSR에서는 CA5로, Raf에서는 CR3로 원래 불림)와 매우 유사하지만 N-단말 규제 영역은 다르다.플렉시블 힌지(KSR의 CA4)와 C1 도메인(KSR의 CA3)도 있지만, KSR은 Ras-binding 도메인이 완전히 부족하다.대신에 그들은 원래 CA1("보존 영역 1")과 CA2로 불리는 N-termini에 고유한 규제 영역을 가지고 있다.오랫동안 CA1 도메인의 구조는 미스테리였다.그러나, 2012년에 KSR1 지역의 CA1 지역의 구조가 해결되었는데, 이는 코일 코일(CC-SAM)으로 보완된, 서로 다른 SAM(살균알파 모티브) 영역으로 밝혀졌다. 이것은 막 결합에서 KSR을 돕는 것으로 되어 있다.[31]KSR도 래프스와 마찬가지로 (인산화 여부에 따라 달라지는) 쌍둥이의 14-3-3 연관 모티브를 가지고 있지만, 힌지 부위에 참신한 MAPK 바인딩 모티브를 가지고 있다.전형적인 시퀀스 Pe-x-Pe-Pro (FxFP)와 함께, 이러한 모티브는 ERK1/2 경로에서 Raf 키나아스의 피드백 조절에 중요하다.현재 우리가 알고 있는 바에 따르면 KSR도 보조역할만 하지만 라프와 같은 경로에 참가한다.내인성 키나제 활성도가 매우 낮은 상태에서, 그들은 오랫동안 활동하지 않는 것으로 생각되었다. 그들의 촉매 활성도가 최근 몇 년 안에 마침내 증명되기 전까지는 말이다.[32][33]그러나 그때에도 MKK1과 MKK2 인산화에는 대수롭지 않게만 기여한다.KSR의 주요 역할은 라프 효소에 이질화 파트너를 제공하는 것으로 보이며, 이질화 파트너를 유인함으로써 그들의 활성화를 크게 촉진하는 것으로 보인다.다른 MAP3 키나제에도 유사한 현상이 설명되었다.예를 들어 ASC2는 그 자체로 빈약한 효소로서, 그 활성도는 ASC1/ASK2 이질화(ethodimeration)에 묶여 있는 것으로 보인다.[34]

라프 같은 키나아제는 곰팡이균에서 완전히 빠져 있다.그러나 최근 다른 오피스토콘트(예: Capsaspora owczarzaki)의 염기서열 분석 결과 단세포 진핵생물(eukaryotes)에 진짜 라프 키나아스의 존재가 밝혀졌다.따라서, 라프 단백질은 고대 유산이고 두 번째로 라프 의존 신호를 잃은 곰팡이의 조상일 가능성이 있다.포유류 ERK1/2 경로(효모에서 Fus3, Kss1)에 동질인 곰팡이 MAP 키나제 경로는 라프 효소 대신 MEKK 관련 키나제(예: 효모에서 Ste11)에 의해 활성화된다.

레트로바이러스에서 발견되는 라프 키나아제는 2차적으로 숙주의 해당 척추동물 유전자에서 유래한다.이 Raf 유전자들은 심하게 잘린 단백질과 전체 N단자 자동영역, 그리고 14-3-3 결합 모티브가 부족한 단백질을 암호화한다.그러한 심각한 절단은 Raf kinases의 통제되지 않는 활동을 유도하는 것으로 알려져 있다: 그것은 바이러스가 효율적인 번식을 위해 필요로 할 수 있는 바로 그것이다.

활동규정

14-3-3 단백질 디머로 보강된 c-Rraf의 자동 억제 상태에 대한 아티스트의 인광 처리된 트윈 모티브에 묶여 있는 아티스트의 인상.[35][36]

위에서 언급한 바와 같이 c-Rraf 활동의 규제는 복잡하다.ERK1/2 경로의 "게이트키퍼"로서, 다수의 억제 메커니즘에 의해 점검되고, 일반적으로 한 단계로 활성화될 수 없다.가장 중요한 규제 메커니즘은 키나세 영역인 c-Rraf에 대한 N-터미널 자동 수신기 블록의 직접적이고 물리적인 연결을 포함한다.촉매 부위가 폐쇄되고 키나아제 활동이 완전히 정지된다.[25]이 "폐쇄" 상태는 Raf의 자동적 영역과 자신의 키나세 영역, 가장 중요한 GTP 바인딩 Ras와 경쟁하는 파트너를 고용할 경우에만 완화될 수 있다.따라서 활성화되는 작은 G-단백질은 근육내 상호작용을 분해할 수 있다. 이는 키나제 활성화와 기질 결합에 필요한 c-Rraf의[37] 순응적 변화("개방")를 초래한다.

14-3-3단백질도 자가진압에 기여한다.14-3-3 단백질이 모두 구성용 조광기를 형성하는 것으로 알려져 있어 이들의 조립부에는 두 개의 결합 부위가 있다.[38]따라서 조광기는 "분자 수갑"의 역할을 하며, 고정된 거리와 방향에서 결합 파트너를 잠근다.정밀하게 배치된 쌍둥이 14-3-3 바인딩 모티브가 단일 14-3-3 단백질 조광기(예: 14-3-3 제타)에 의해 결합될 때, 그들은 자동침투를 촉진하는 순응에 잠기게 되고 자동침투기와 촉매영역을 해제할 수 없게 된다.[39]c-Rraf(및 다른 Rafs 및 KSR)의 이러한 "잠금"은 모티브 인산화(phosphylation)에 의해 제어된다.비인산화 14-3-3 연관 모티브는 파트너를 구속하지 않는다. 먼저 보존된 세린(259세르와 621세르)에 다른 단백질 키나제에 의해 인산화되어야 한다.이 사건에 수반되는 가장 중요한 키나아제는 TGF-베타활성 키나아제 1(TAK1)이며, 이러한 인산염의 제거를 위한 효소는 단백질 인산아제 1(PP1)과 단백질 인산아제 2A(PP2A) 복합체다.[40][41]

14-3-3의 Raf 효소 결합이 반드시 억제되는 것은 아니라는 점에 유의하십시오. 일단 Raf가 열리고 조광기가 약해지면 14-3-3s도 Transfer로 결합하여 두 개의 키나스를 연결시키고 그것들을 "손수갑"하여 조광기를 보강할 수 있다.[42]c-Rraf와의 14-3-3 상호작용의 추가 모드도 존재하지만 그 역할은 잘 알려져 있지 않다.[43]

조광화는 c-Rraf 활동 규제에 또 다른 중요한 메커니즘이며, Raf 활성화 루프 인산화에도 필요하다.일반적으로 "개방형" 키나제 도메인만 조광화에 참여한다.스스로 쉽게 호모디머를 형성하는 B-Rraf와는 달리, c-Rraf는 B-Rraf 또는 KSR1과의 이단선화를 선호한다.[citation needed]호모디머와 이성애자들은 모두 비슷하게 행동한다.[33]B-Rraf 호모디머 키나제 도메인 구조는 활성화 루프(알려진 모든 단백질 키나제의 촉매 활성을 제어하는)가 조광기의 활성 유사 순응에 위치한다는 것을 분명히 보여준다.이는 키나아제의 "뒷면"에 결합되는 다른 분자의 알로스테릭 효과 때문이다. 그러한 조광기는 대칭이며 부분적으로 활성 촉매 부위가 두 개 있다.이 단계에서 라프키나아스의 활동은 낮고 불안정하다.

B-Rraf에 의해 예시된 포유류 Raf 단백질의 활성화 사이클(모든 단계를 보여주는 것이 아니라 크게 단순화된 개요).[35][36]

완전한 활동을 달성하고 활성 상태를 안정화하려면 c-Rraf의 활성화 루프가 인광 처리되어야 한다.현재 이 행위를 수행하는 것으로 알려진 유일한 키나시스는 라프 가족 키나시즈 자신들이다.그러나 PAK1과 같은 다른 키나제들은 c-Rraf의 키나제 영역 근처에 있는 다른 잔여물들을 인지할 수 있다: 이러한 보조 키나제들의 정확한 역할은 알려져 있지 않다.c-Rraf의 맥락에서, c-Rraf와 KSR1은 모두 "투인산화" 단계를 위해 필요하다.다이머의 구조 때문에, 이 인산화 작용은 트랜스에서만 일어날 수 있다(즉, 한 다이머 인산염, 네 개의 엠블럼이 있는 과도기 복합체에서는 다른 다이머 인산염).[44]키나제 영역의 보존된 Arg 및 Lys 잔여물과 상호 작용하여 인산화 활성화가 순응을 루핑하여 순서가 정해지고, 인산화될 때까지 영구히 키나제 도메인을 완전 활성 상태로 잠근다.인광 활성 루프는 또한 키나제를 자동 억제 영역의 존재에 무감각하게 만든다.[45]KSR은 활성화 루프에서 인광성 잔류물을 놓치기 때문에 이 마지막 단계를 수행할 수 없다.그러나 일단 c-Rraf가 완전히 활성화되면, 더 이상 그렇게 할 필요가 없다: 활성 라프 효소는 이제 그들의 기판을 결합시킬 수 있다.[46]대부분의 단백질 키나제처럼, c-Rraf도 여러 기판을 가지고 있다.BAD(세포 사망의 길항제 Bcl2)는 여러 종류의 아데닐산염 사이클레이스,[48] 마이오신인산효소(MYPT),[49] 심장근육 트로포닌 T(TnTc)[50] 등과 함께 [47]c-Rraf에 의해 직접 인산화된다.레티노블라스마 단백질(pRb)과 Cdc25인산효소도 가능한 기질로 제시했다.[51]

모든 라프 효소의 가장 중요한 대상은 MKK1(MEK1)과 MKK2(MEK2)이다.비록 효소-하향 복합체 c-Rraf의 구조는 다음과 같다.MKK1은 알려지지 않았으며, KSR2 다음에 정밀하게 모델링할 수 있다.MKK1 복합체.[33]여기서는 실제 촉매제가 발생하지 않지만, 라프가 기질에 결합하는 방식과 매우 유사하다고 생각된다.주요 상호작용 인터페이스는 두 키나제 영역의 C-단자 로브에 의해 제공된다. MKK1과 MK2에만 있는 크고 질서 정연하며 원선이 풍부한 루프 또한 라프(및 KSR)에 위치하는 데 중요한 역할을 한다.[52]이 MKK들은 Raf와 결합하면 활성화 루프의 최소 두 곳에 인광 도금된다. 이것은 그것들도 활성화시킬 것이다.키나제 캐스케이드의 대상은 MKK1 또는 MK2에 의해 선택적으로 활성화되는 ERK1과 ERK2이다.ERK는 세포 안에 수많은 기판을 가지고 있다; 그것들은 핵으로 변환하여 핵 전사를 활성화시킬 수도 있다.활성화된 ERK는 세포 생리학의 플리튬 이펙터로서 세포 분열 주기, 세포 이동, 세포 사멸 억제, 세포 분화 억제와 관련된 유전자 발현 제어에 중요한 역할을 한다.

연관인질병

c-Rraf의 유전적 기능상실 돌연변이는 드물지만 심각한 신드롬에 관련되어 있다.이러한 돌연변이의 대부분은 두 개의 14-3-3 결합 모티브 중 하나에서 단일 아미노산 변화를 수반한다.[53][54]c-Rraf의 돌연변이는 누난 증후군의 가능한 원인들 중 하나이다: 영향을 받은 사람들은 선천적인 심장 결함, 짧고 비정상적인 키, 그리고 몇 가지 다른 기형을 가지고 있다.c-Rraf의 유사한 돌연변이는 또한 결함의 복합적인 연관성을 가진 관련 질환인 LEARFER 증후군(Lentigo, 심전도 이상, 안구비대증, 폐협착증, 이상 생식기, 성장 지연, 청각장애)을 유발할 수 있다.

암에서의 역할

c-Rraf는 실험 환경에서, 그리고 심지어 몇 개의 인간 종양에서도 종양 유전자로 돌연변이를 할 수 있는 매우 명백하지만,[55][56] 자매인 Kinase B-Rraf는 인간 발암에 있어서 진정한 주요 주자이다.[57]

B-Rraf 돌연변이

검사된 인간 종양 검체의 약 20%는 돌연변이 B-Rraf 유전자를 나타낸다.[58]이러한 돌연변이의 압도적 다수는 단일 아미노산의 교환을 포함한다.Glu에 Val 600을 삽입하고, 이 이상 유전자 제품(BRAF-V600E)은 임상 분자[59][60] 진단을 위한 면역역학 화학에 의해 시각화할 수 있다. 이상 현상은 활성 루프 인산화를 모방할 수 있으며 - 정상 작동 시 모든 제어 단계를 점프하여 즉시 키나제 도메인을 완전 활성 상태로 만들 수 있다.[61]B-Rraf는 또한 이성애자에 의한 호모디머라이제이션과 c-Rraf에 의해서도 스스로 활성화할 수 있기 때문에, 이 돌연변이는 ERK1/2 경로를 구성적으로 활성화시키고 제어되지 않은 세포분열 과정을 추진함으로써 치명적인 영향을 미친다.[62]

치료 대상으로서

종양이네시스에서의 Ras와 B-Rraf 돌연변이의 중요성 때문에, 특히 V600E 돌연변이를 보이는 B-Rraf에 대항하여 암을 퇴치하기 위해 여러 개의 Raf 억제제가 개발되었다.소라페니브는 신세포암과 흑색종과 같이 이전에 대부분 치료할 수 없었던 악성종양을 치료할 수 있는 약리학적 대안을 제공하는 임상적으로 유용한 최초의 치료제였다.[63]베무라페니브, 레고라페니브, 다브라페니브 등 몇 개의 다른 분자가 따라왔다.

불행하게도 ATP 경쟁 B-Rraf 억제제는 K-Ras 의존성 암에서 원치 않는 영향을 미칠 수 있다.그들은 단순히 B-Rraf에 비해 너무 선택적이다.돌연변이 B-Rraf가 주범일 경우를 대비해 B-Rraf 활동을 완벽하게 억제하는 한편, 자신과 c-Rraf와 함께 B-Rraf의 호모-이종화(homo- and ethodimerization)도 촉진한다.이것은 실제로 어떤 라프 유전자에 돌연변이가 없을 경우에 그것을 억제하는 대신 c-Rraf 활성화를 강화시키겠지만, 그들의 공통적인 업스트림 활성제인 K-Ras 단백질은 돌연변이를 일으킨 것이다.[27]이러한 "유전자적" c-Rraf 활성화는 B-Rraf-inhibitor 치료를 시작하기 전에 (유전자 진단에 의한) 환자의 B-Rraf 돌연변이를 검사할 필요가 있다.[64]

상호작용하는 단백질 목록

C-Rraf는 다음과 상호 작용하는 것으로 나타났다.

참고 항목

참조

  1. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG00000000441 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  3. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ Li P, Wood K, Mamon H, Haser W, Roberts T (February 1991). "Raf-1: a kinase currently without a cause but not lacking in effects". Cell. 64 (3): 479–82. doi:10.1016/0092-8674(91)90228-Q. PMID 1846778. S2CID 37427156.
  5. ^ a b Rapp UR, Goldsborough MD, Mark GE, Bonner TI, Groffen J, Reynolds FH, Stephenson JR (July 1983). "Structure and biological activity of v-raf, a unique oncogene transduced by a retrovirus". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 80 (14): 4218–22. Bibcode:1983PNAS...80.4218R. doi:10.1073/pnas.80.14.4218. PMC 384008. PMID 6308607.
  6. ^ Bonner T, O'Brien SJ, Nash WG, Rapp UR, Morton CC, Leder P (January 1984). "The human homologs of the raf (mil) oncogene are located on human chromosomes 3 and 4". Science. 223 (4631): 71–4. Bibcode:1984Sci...223...71B. doi:10.1126/science.6691137. PMID 6691137.
  7. ^ "Entrez Gene: RAF1 v-raf-1 murine leukemia viral oncogene homolog 1".
  8. ^ Sutrave P, Bonner TI, Rapp UR, Jansen HW, Patschinsky T, Bister K (1984). "Nucleotide sequence of avian retroviral oncogene v-mil: homologue of murine retroviral oncogene v-raf". Nature. 309 (5963): 85–8. Bibcode:1984Natur.309...85S. doi:10.1038/309085a0. PMID 6325930. S2CID 4357047.
  9. ^ Moelling K, Heimann B, Beimling P, Rapp UR, Sander T (1984). "Serine- and threonine-specific protein kinase activities of purified gag-mil and gag-raf proteins". Nature. 312 (5994): 558–61. Bibcode:1984Natur.312..558M. doi:10.1038/312558a0. PMID 6438534. S2CID 4269749.
  10. ^ Kolch W, Heidecker G, Lloyd P, Rapp UR (January 1991). "Raf-1 protein kinase is required for growth of induced NIH/3T3 cells". Nature. 349 (6308): 426–8. Bibcode:1991Natur.349..426K. doi:10.1038/349426a0. PMID 1992343. S2CID 4368936.
  11. ^ Mark GE, Rapp UR (April 1984). "Primary structure of v-raf: relatedness to the src family of oncogenes". Science. 224 (4646): 285–9. Bibcode:1984Sci...224..285M. doi:10.1126/science.6324342. PMID 6324342.
  12. ^ Kyriakis JM, App H, Zhang XF, Banerjee P, Brautigan DL, Rapp UR, Avruch J (July 1992). "Raf-1 activates MAP kinase-kinase". Nature. 358 (6385): 417–21. Bibcode:1992Natur.358..417K. doi:10.1038/358417a0. PMID 1322500. S2CID 4335307.
  13. ^ Shimizu K, Nakatsu Y, Nomoto S, Sekiguchi M (1986). "Structure of the activated c-raf-1 gene from human stomach cancer". Int. Symp. Princess Takamatsu Cancer Res. Fund. 17: 85–91. PMID 2843497.
  14. ^ Davies H, Bignell GR, Cox C, Stephens P, Edkins S, Clegg S, Teague J, Woffendin H, Garnett MJ, Bottomley W, Davis N, Dicks E, Ewing R, Floyd Y, Gray K, Hall S, Hawes R, Hughes J, Kosmidou V, Menzies A, Mould C, Parker A, Stevens C, Watt S, Hooper S, Wilson R, Jayatilake H, Gusterson BA, Cooper C, Shipley J, Hargrave D, Pritchard-Jones K, Maitland N, Chenevix-Trench G, Riggins GJ, Bigner DD, Palmieri G, Cossu A, Flanagan A, Nicholson A, Ho JW, Leung SY, Yuen ST, Weber BL, Seigler HF, Darrow TL, Paterson H, Marais R, Marshall CJ, Wooster R, Stratton MR, Futreal PA (June 2002). "Mutations of the BRAF gene in human cancer" (PDF). Nature. 417 (6892): 949–54. Bibcode:2002Natur.417..949D. doi:10.1038/nature00766. PMID 12068308. S2CID 3071547.
  15. ^ Sridhar SS, Hedley D, Siu LL (April 2005). "Raf kinase as a target for anticancer therapeutics". Mol. Cancer Ther. 4 (4): 677–85. doi:10.1158/1535-7163.MCT-04-0297. PMID 15827342.
  16. ^ Dozier C, Ansieau S, Ferreira E, Coll J, Stehelin D (August 1991). "An alternatively spliced c-mil/raf mRNA is predominantly expressed in chicken muscular tissues and conserved among vertebrate species". Oncogene. 6 (8): 1307–11. PMID 1886707.
  17. ^ a b Nassar N, Horn G, Herrmann C, Scherer A, McCormick F, Wittinghofer A (June 1995). "The 2.2 A crystal structure of the Ras-binding domain of the serine/threonine kinase c-Raf1 in complex with Rap1A and a GTP analogue". Nature. 375 (6532): 554–60. Bibcode:1995Natur.375..554N. doi:10.1038/375554a0. PMID 7791872. S2CID 4347807.
  18. ^ Emerson SD, Madison VS, Palermo RE, Waugh DS, Scheffler JE, Tsao KL, Kiefer SE, Liu SP, Fry DC (May 1995). "Solution structure of the Ras-binding domain of c-Raf-1 and identification of its Ras interaction surface". Biochemistry. 34 (21): 6911–8. doi:10.1021/bi00021a001. PMID 7766599.
  19. ^ Moodie SA, Willumsen BM, Weber MJ, Wolfman A (June 1993). "Complexes of Ras.GTP with Raf-1 and mitogen-activated protein kinase kinase". Science. 260 (5114): 1658–61. Bibcode:1993Sci...260.1658M. doi:10.1126/science.8503013. PMID 8503013.
  20. ^ Mott HR, Carpenter JW, Zhong S, Ghosh S, Bell RM, Campbell SL (August 1996). "The solution structure of the Raf-1 cysteine-rich domain: a novel ras and phospholipid binding site". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93 (16): 8312–7. Bibcode:1996PNAS...93.8312M. doi:10.1073/pnas.93.16.8312. PMC 38667. PMID 8710867.
  21. ^ a b Daub M, Jöckel J, Quack T, Weber CK, Schmitz F, Rapp UR, Wittinghofer A, Block C (November 1998). "The RafC1 cysteine-rich domain contains multiple distinct regulatory epitopes which control Ras-dependent Raf activation". Mol. Cell. Biol. 18 (11): 6698–710. doi:10.1128/mcb.18.11.6698. PMC 109253. PMID 9774683.
  22. ^ a b Yin X, Zafrullah M, Lee H, Haimovitz-Friedman A, Fuks Z, Kolesnick R (2009). "A ceramide-binding C1 domain mediates kinase suppressor of ras membrane translocation". Cell. Physiol. Biochem. 24 (3–4): 219–30. doi:10.1159/000233248. PMC 2978518. PMID 19710537.
  23. ^ Kraft CA, Garrido JL, Fluharty E, Leiva-Vega L, Romero G (December 2008). "Role of phosphatidic acid in the coupling of the ERK cascade". J. Biol. Chem. 283 (52): 36636–45. doi:10.1074/jbc.M804633200. PMC 2606017. PMID 18952605.
  24. ^ Brtva TR, Drugan JK, Ghosh S, Terrell RS, Campbell-Burk S, Bell RM, Der CJ (April 1995). "Two distinct Raf domains mediate interaction with Ras". J. Biol. Chem. 270 (17): 9809–12. doi:10.1074/jbc.270.17.9809. PMID 7730360.
  25. ^ a b Cutler RE, Stephens RM, Saracino MR, Morrison DK (August 1998). "Autoregulation of the Raf-1 serine/threonine kinase". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95 (16): 9214–9. Bibcode:1998PNAS...95.9214C. doi:10.1073/pnas.95.16.9214. PMC 21318. PMID 9689060.
  26. ^ Hmitou I, Druillennec S, Valluet A, Peyssonnaux C, Eychène A (January 2007). "Differential regulation of B-raf isoforms by phosphorylation and autoinhibitory mechanisms". Mol. Cell. Biol. 27 (1): 31–43. doi:10.1128/MCB.01265-06. PMC 1800654. PMID 17074813.
  27. ^ a b Hatzivassiliou G, Song K, Yen I, Brandhuber BJ, Anderson DJ, Alvarado R, Ludlam MJ, Stokoe D, Gloor SL, Vigers G, Morales T, Aliagas I, Liu B, Sideris S, Hoeflich KP, Jaiswal BS, Seshagiri S, Koeppen H, Belvin M, Friedman LS, Malek S (March 2010). "RAF inhibitors prime wild-type RAF to activate the MAPK pathway and enhance growth". Nature. 464 (7287): 431–5. Bibcode:2010Natur.464..431H. doi:10.1038/nature08833. PMID 20130576.
  28. ^ Wan PT, Garnett MJ, Roe SM, Lee S, Niculescu-Duvaz D, Good VM, Jones CM, Marshall CJ, Springer CJ, Barford D, Marais R (March 2004). "Mechanism of activation of the RAF-ERK signaling pathway by oncogenic mutations of B-RAF". Cell. 116 (6): 855–67. doi:10.1016/S0092-8674(04)00215-6. PMID 15035987. S2CID 126161.
  29. ^ Mark GE, MacIntyre RJ, Digan ME, Ambrosio L, Perrimon N (June 1987). "Drosophila melanogaster homologs of the raf oncogene". Mol. Cell. Biol. 7 (6): 2134–40. doi:10.1128/mcb.7.6.2134. PMC 365335. PMID 3037346.
  30. ^ Chong H, Vikis HG, Guan KL (May 2003). "Mechanisms of regulating the Raf kinase family". Cell. Signal. 15 (5): 463–9. doi:10.1016/S0898-6568(02)00139-0. PMID 12639709.
  31. ^ Koveal D, Schuh-Nuhfer N, Ritt D, Page R, Morrison DK, Peti W (December 2012). "A CC-SAM, for coiled coil-sterile α motif, domain targets the scaffold KSR-1 to specific sites in the plasma membrane". Sci Signal. 5 (255): ra94. doi:10.1126/scisignal.2003289. PMC 3740349. PMID 23250398.
  32. ^ Hu J, Yu H, Kornev AP, Zhao J, Filbert EL, Taylor SS, Shaw AS (April 2011). "Mutation that blocks ATP binding creates a pseudokinase stabilizing the scaffolding function of kinase suppressor of Ras, CRAF and BRAF". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 108 (15): 6067–72. Bibcode:2011PNAS..108.6067H. doi:10.1073/pnas.1102554108. PMC 3076888. PMID 21441104.
  33. ^ a b c Brennan DF, Dar AC, Hertz NT, Chao WC, Burlingame AL, Shokat KM, Barford D (April 2011). "A Raf-induced allosteric transition of KSR stimulates phosphorylation of MEK". Nature. 472 (7343): 366–9. Bibcode:2011Natur.472..366B. doi:10.1038/nature09860. PMID 21441910. S2CID 18818.
  34. ^ Ortner E, Moelling K (October 2007). "Heteromeric complex formation of ASK2 and ASK1 regulates stress-induced signaling". Biochem. Biophys. Res. Commun. 362 (2): 454–9. doi:10.1016/j.bbrc.2007.08.006. PMID 17714688.
  35. ^ a b Matallanas D, Birtwistle M, Romano D, Zebisch A, Rauch J, von Kriegsheim A, Kolch W (2011). "Raf family kinases: old dogs have learned new tricks". Genes Cancer. 2 (3): 232–60. doi:10.1177/1947601911407323. PMC 3128629. PMID 21779496.
  36. ^ a b Alexa A, Varga J, Reményi A (2010). "Scaffolds are 'active' regulators of signaling modules". FEBS J. 277 (21): 4376–82. doi:10.1111/j.1742-4658.2010.07867.x. PMID 20883493. S2CID 43848866.
  37. ^ Terai K, Matsuda M (March 2005). "Ras binding opens c-Raf to expose the docking site for mitogen-activated protein kinase kinase". EMBO Rep. 6 (3): 251–5. doi:10.1038/sj.embor.7400349. PMC 1299259. PMID 15711535.
  38. ^ Liu D, Bienkowska J, Petosa C, Collier RJ, Fu H, Liddington R (July 1995). "Crystal structure of the zeta isoform of the 14-3-3 protein". Nature. 376 (6536): 191–4. Bibcode:1995Natur.376..191L. doi:10.1038/376191a0. PMID 7603574. S2CID 4366970.
  39. ^ Fischer A, Baljuls A, Reinders J, Nekhoroshkova E, Sibilski C, Metz R, Albert S, Rajalingam K, Hekman M, Rapp UR (January 2009). "Regulation of RAF activity by 14-3-3 proteins: RAF kinases associate functionally with both homo- and heterodimeric forms of 14-3-3 proteins". J. Biol. Chem. 284 (5): 3183–94. doi:10.1074/jbc.M804795200. PMID 19049963.
  40. ^ Rodriguez-Viciana P, Oses-Prieto J, Burlingame A, Fried M, McCormick F (April 2006). "A phosphatase holoenzyme comprised of Shoc2/Sur8 and the catalytic subunit of PP1 functions as an M-Ras effector to modulate Raf activity". Mol. Cell. 22 (2): 217–30. doi:10.1016/j.molcel.2006.03.027. PMID 16630891.
  41. ^ Jaumot M, Hancock JF (July 2001). "Protein phosphatases 1 and 2A promote Raf-1 activation by regulating 14-3-3 interactions". Oncogene. 20 (30): 3949–58. doi:10.1038/sj.onc.1204526. PMID 11494123. S2CID 8800975.
  42. ^ Tzivion G, Luo Z, Avruch J (July 1998). "A dimeric 14-3-3 protein is an essential cofactor for Raf kinase activity". Nature. 394 (6688): 88–92. Bibcode:1998Natur.394...88T. doi:10.1038/27938. PMID 9665134. S2CID 204998340.
  43. ^ Molzan M, Ottmann C (November 2012). "Synergistic binding of the phosphorylated S233- and S259-binding sites of C-RAF to one 14-3-3ζ dimer". J. Mol. Biol. 423 (4): 486–95. doi:10.1016/j.jmb.2012.08.009. PMID 22922483.
  44. ^ McKay MM, Freeman AK, Morrison DK (2011). "Complexity in KSR function revealed by Raf inhibitor and KSR structure studies". Small GTPases. 2 (5): 276–281. doi:10.4161/sgtp.2.5.17740. PMC 3265819. PMID 22292131.
  45. ^ Chong H, Guan KL (September 2003). "Regulation of Raf through phosphorylation and N terminus-C terminus interaction". J. Biol. Chem. 278 (38): 36269–76. doi:10.1074/jbc.M212803200. PMID 12865432.
  46. ^ Shi F, Lemmon MA (May 2011). "Biochemistry. KSR plays CRAF-ty". Science. 332 (6033): 1043–4. Bibcode:2011Sci...332.1043S. doi:10.1126/science.1208063. PMID 21617065. S2CID 38639290.
  47. ^ Ye DZ, Jin S, Zhuo Y, Field J (2011). Bauer JA (ed.). "p21-Activated kinase 1 (Pak1) phosphorylates BAD directly at serine 111 in vitro and indirectly through Raf-1 at serine 112". PLOS ONE. 6 (11): e27637. Bibcode:2011PLoSO...627637Y. doi:10.1371/journal.pone.0027637. PMC 3214075. PMID 22096607.
  48. ^ Ding Q, Gros R, Gray ID, Taussig R, Ferguson SS, Feldman RD (October 2004). "Raf kinase activation of adenylyl cyclases: isoform-selective regulation". Mol. Pharmacol. 66 (4): 921–8. doi:10.1124/mol.66.4.921. PMID 15385642. S2CID 9876605.
  49. ^ Broustas CG, Grammatikakis N, Eto M, Dent P, Brautigan DL, Kasid U (January 2002). "Phosphorylation of the myosin-binding subunit of myosin phosphatase by Raf-1 and inhibition of phosphatase activity". J. Biol. Chem. 277 (4): 3053–9. doi:10.1074/jbc.M106343200. PMID 11719507.
  50. ^ Pfleiderer P, Sumandea MP, Rybin VO, Wang C, Steinberg SF (2009). "Raf-1: a novel cardiac troponin T kinase". J. Muscle Res. Cell. Motil. 30 (1–2): 67–72. doi:10.1007/s10974-009-9176-y. PMC 2893395. PMID 19381846.
  51. ^ Hindley A, Kolch W (April 2002). "Extracellular signal regulated kinase (ERK)/mitogen activated protein kinase (MAPK)-independent functions of Raf kinases". J. Cell Sci. 115 (Pt 8): 1575–81. doi:10.1242/jcs.115.8.1575. PMID 11950876.
  52. ^ Catling AD, Schaeffer HJ, Reuter CW, Reddy GR, Weber MJ (October 1995). "A proline-rich sequence unique to MEK1 and MEK2 is required for raf binding and regulates MEK function". Mol. Cell. Biol. 15 (10): 5214–25. doi:10.1128/mcb.15.10.5214. PMC 230769. PMID 7565670.
  53. ^ Pandit B, Sarkozy A, Pennacchio LA, Carta C, Oishi K, Martinelli S, Pogna EA, Schackwitz W, Ustaszewska A, Landstrom A, Bos JM, Ommen SR, Esposito G, Lepri F, Faul C, Mundel P, López Siguero JP, Tenconi R, Selicorni A, Rossi C, Mazzanti L, Torrente I, Marino B, Digilio MC, Zampino G, Ackerman MJ, Dallapiccola B, Tartaglia M, Gelb BD (August 2007). "Gain-of-function RAF1 mutations cause Noonan and LEOPARD syndromes with hypertrophic cardiomyopathy". Nat. Genet. 39 (8): 1007–12. doi:10.1038/ng2073. PMID 17603483. S2CID 19335210.
  54. ^ Molzan M, Schumacher B, Ottmann C, Baljuls A, Polzien L, Weyand M, Thiel P, Rose R, Rose M, Kuhenne P, Kaiser M, Rapp UR, Kuhlmann J, Ottmann C (October 2010). "Impaired binding of 14-3-3 to C-RAF in Noonan syndrome suggests new approaches in diseases with increased Ras signaling". Mol. Cell. Biol. 30 (19): 4698–711. doi:10.1128/MCB.01636-09. PMC 2950525. PMID 20679480.
  55. ^ Storm SM, Rapp UR (April 1993). "Oncogene activation: c-raf-1 gene mutations in experimental and naturally occurring tumors". Toxicol. Lett. 67 (1–3): 201–10. doi:10.1016/0378-4274(93)90056-4. PMID 8451761.
  56. ^ Zebisch A, Staber PB, Delavar A, Bodner C, Hiden K, Fischereder K, Janakiraman M, Linkesch W, Auner HW, Emberger W, Windpassinger C, Schimek MG, Hoefler G, Troppmair J, Sill H (April 2006). "Two transforming C-RAF germ-line mutations identified in patients with therapy-related acute myeloid leukemia". Cancer Res. 66 (7): 3401–8. doi:10.1158/0008-5472.CAN-05-0115. PMID 16585161.
  57. ^ Emuss V, Garnett M, Mason C, Marais R (November 2005). "Mutations of C-RAF are rare in human cancer because C-RAF has a low basal kinase activity compared with B-RAF". Cancer Res. 65 (21): 9719–26. doi:10.1158/0008-5472.CAN-05-1683. PMID 16266992.
  58. ^ Forbes SA, Bindal N, Bamford S, Cole C, Kok CY, Beare D, Jia M, Shepherd R, Leung K, Menzies A, Teague JW, Campbell PJ, Stratton MR, Futreal PA (January 2011). "COSMIC: mining complete cancer genomes in the Catalogue of Somatic Mutations in Cancer". Nucleic Acids Res. 39 (Database issue): D945–50. doi:10.1093/nar/gkq929. PMC 3013785. PMID 20952405.
  59. ^ Capper D, Berghoff AS, Magerle M, Ilhan A, Wöhrer A, Hackl M, Pichler J, Pusch S, Meyer J, Habel A, Petzelbauer P, Birner P, von Deimling A, Preusser M (2012). "Immunohistochemical testing of BRAF V600E status in 1,120 tumor tissue samples of patients with brain metastases". Acta Neuropathol. 123 (2): 223–33. doi:10.1007/s00401-011-0887-y. PMID 22012135. S2CID 35623183.
  60. ^ Capper D, Preusser M, Habel A, Sahm F, Ackermann U, Schindler G, Pusch S, Mechtersheimer G, Zentgraf H, von Deimling A (2011). "Assessment of BRAF V600E mutation status by immunohistochemistry with a mutation-specific monoclonal antibody". Acta Neuropathol. 122 (1): 11–9. doi:10.1007/s00401-011-0841-z. PMID 21638088. S2CID 25647782.
  61. ^ Tran NH, Wu X, Frost JA (April 2005). "B-Raf and Raf-1 are regulated by distinct autoregulatory mechanisms". J. Biol. Chem. 280 (16): 16244–53. doi:10.1074/jbc.M501185200. PMID 15710605.
  62. ^ Garnett MJ, Rana S, Paterson H, Barford D, Marais R (December 2005). "Wild-type and mutant B-RAF activate C-RAF through distinct mechanisms involving heterodimerization". Mol. Cell. 20 (6): 963–9. doi:10.1016/j.molcel.2005.10.022. PMID 16364920.
  63. ^ Maurer G, Tarkowski B, Baccarini M (August 2011). "Raf kinases in cancer-roles and therapeutic opportunities". Oncogene. 30 (32): 3477–88. doi:10.1038/onc.2011.160. PMID 21577205.
  64. ^ Kim DH, Sim T (March 2012). "Novel small molecule Raf kinase inhibitors for targeted cancer therapeutics". Arch. Pharm. Res. 35 (4): 605–15. doi:10.1007/s12272-012-0403-5. PMID 22553052. S2CID 26714490.
  65. ^ Zimmermann S, Moelling K (November 1999). "Phosphorylation and regulation of Raf by Akt (protein kinase B)". Science. 286 (5445): 1741–4. doi:10.1126/science.286.5445.1741. PMID 10576742.
  66. ^ Chen J, Fujii K, Zhang L, Roberts T, Fu H (July 2001). "Raf-1 promotes cell survival by antagonizing apoptosis signal-regulating kinase 1 through a MEK-ERK independent mechanism". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98 (14): 7783–8. Bibcode:2001PNAS...98.7783C. doi:10.1073/pnas.141224398. PMC 35419. PMID 11427728.
  67. ^ Wang HG, Takayama S, Rapp UR, Reed JC (July 1996). "Bcl-2 interacting protein, BAG-1, binds to and activates the kinase Raf-1". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93 (14): 7063–8. Bibcode:1996PNAS...93.7063W. doi:10.1073/pnas.93.14.7063. PMC 38936. PMID 8692945.
  68. ^ Weber CK, Slupsky JR, Kalmes HA, Rapp UR (May 2001). "Active Ras induces heterodimerization of cRaf and BRaf". Cancer Res. 61 (9): 3595–8. PMID 11325826.
  69. ^ Wang HG, Rapp UR, Reed JC (November 1996). "Bcl-2 targets the protein kinase Raf-1 to mitochondria". Cell. 87 (4): 629–38. doi:10.1016/s0092-8674(00)81383-5. PMID 8929532. S2CID 16559750.
  70. ^ Galaktionov K, Jessus C, Beach D (May 1995). "Raf1 interaction with Cdc25 phosphatase ties mitogenic signal transduction to cell cycle activation". Genes Dev. 9 (9): 1046–58. doi:10.1101/gad.9.9.1046. PMID 7744247.
  71. ^ Huang TS, Shu CH, Yang WK, Whang-Peng J (July 1997). "Activation of CDC 25 phosphatase and CDC 2 kinase involved in GL331-induced apoptosis". Cancer Res. 57 (14): 2974–8. PMID 9230211.
  72. ^ Kataoka T, Budd RC, Holler N, Thome M, Martinon F, Irmler M, Burns K, Hahne M, Kennedy N, Kovacsovics M, Tschopp J (June 2000). "The caspase-8 inhibitor FLIP promotes activation of NF-kappaB and Erk signaling pathways". Curr. Biol. 10 (11): 640–8. doi:10.1016/s0960-9822(00)00512-1. PMID 10837247. S2CID 14819939.
  73. ^ a b Cleghon V, Morrison DK (July 1994). "Raf-1 interacts with Fyn and Src in a non-phosphotyrosine-dependent manner". J. Biol. Chem. 269 (26): 17749–55. doi:10.1016/S0021-9258(17)32504-8. PMID 7517401.
  74. ^ Nantel A, Huber M, Thomas DY (December 1999). "Localization of endogenous Grb10 to the mitochondria and its interaction with the mitochondrial-associated Raf-1 pool". J. Biol. Chem. 274 (50): 35719–24. doi:10.1074/jbc.274.50.35719. PMID 10585452.
  75. ^ Nantel A, Mohammad-Ali K, Sherk J, Posner BI, Thomas DY (April 1998). "Interaction of the Grb10 adapter protein with the Raf1 and MEK1 kinases". J. Biol. Chem. 273 (17): 10475–84. doi:10.1074/jbc.273.17.10475. PMID 9553107.
  76. ^ Stang S, Bottorff D, Stone JC (June 1997). "Interaction of activated Ras with Raf-1 alone may be sufficient for transformation of rat2 cells". Mol. Cell. Biol. 17 (6): 3047–55. doi:10.1128/MCB.17.6.3047. PMC 232157. PMID 9154803.
  77. ^ Germani A, Prabel A, Mourah S, Podgorniak MP, Di Carlo A, Ehrlich R, Gisselbrecht S, Varin-Blank N, Calvo F, Bruzzoni-Giovanelli H (December 2003). "SIAH-1 interacts with CtIP and promotes its degradation by the proteasome pathway". Oncogene. 22 (55): 8845–51. doi:10.1038/sj.onc.1206994. PMID 14654780.
  78. ^ Mitin NY, Ramocki MB, Zullo AJ, Der CJ, Konieczny SF, Taparowsky EJ (May 2004). "Identification and characterization of rain, a novel Ras-interacting protein with a unique subcellular localization". J. Biol. Chem. 279 (21): 22353–61. doi:10.1074/jbc.M312867200. PMID 15031288.
  79. ^ Vargiu P, De Abajo R, Garcia-Ranea JA, Valencia A, Santisteban P, Crespo P, Bernal J (January 2004). "The small GTP-binding protein, Rhes, regulates signal transduction from G protein-coupled receptors". Oncogene. 23 (2): 559–68. doi:10.1038/sj.onc.1207161. PMID 14724584.
  80. ^ a b Yuryev A, Wennogle LP (February 2003). "Novel raf kinase protein-protein interactions found by an exhaustive yeast two-hybrid analysis". Genomics. 81 (2): 112–25. doi:10.1016/s0888-7543(02)00008-3. PMID 12620389.
  81. ^ a b c d Li W, Han M, Guan KL (April 2000). "The leucine-rich repeat protein SUR-8 enhances MAP kinase activation and forms a complex with Ras and Raf". Genes Dev. 14 (8): 895–900. PMC 316541. PMID 10783161.
  82. ^ a b Kiyono M, Kato J, Kataoka T, Kaziro Y, Satoh T (September 2000). "Stimulation of Ras guanine nucleotide exchange activity of Ras-GRF1/CDC25(Mm) upon tyrosine phosphorylation by the Cdc42-regulated kinase ACK1". J. Biol. Chem. 275 (38): 29788–93. doi:10.1074/jbc.M001378200. PMID 10882715.
  83. ^ Janoueix-Lerosey I, Pasheva E, de Tand MF, Tavitian A, de Gunzburg J (March 1998). "Identification of a specific effector of the small GTP-binding protein Rap2". Eur. J. Biochem. 252 (2): 290–8. doi:10.1046/j.1432-1327.1998.2520290.x. PMID 9523700.
  84. ^ Boettner B, Govek EE, Cross J, Van Aelst L (August 2000). "The junctional multidomain protein AF-6 is a binding partner of the Rap1A GTPase and associates with the actin cytoskeletal regulator profilin". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97 (16): 9064–9. Bibcode:2000PNAS...97.9064B. doi:10.1073/pnas.97.16.9064. PMC 16822. PMID 10922060.
  85. ^ Karbowniczek M, Robertson GP, Henske EP (September 2006). "Rheb inhibits C-raf activity and B-raf/C-raf heterodimerization". J. Biol. Chem. 281 (35): 25447–56. doi:10.1074/jbc.M605273200. PMID 16803888.
  86. ^ a b Han L, Colicelli J (March 1995). "A human protein selected for interference with Ras function interacts directly with Ras and competes with Raf1". Mol. Cell. Biol. 15 (3): 1318–23. doi:10.1128/mcb.15.3.1318. PMC 230355. PMID 7862125.
  87. ^ Jelinek T, Catling AD, Reuter CW, Moodie SA, Wolfman A, Weber MJ (December 1994). "RAS and RAF-1 form a signalling complex with MEK-1 but not MEK-2". Mol. Cell. Biol. 14 (12): 8212–8. doi:10.1128/mcb.14.12.8212. PMC 359360. PMID 7969158.
  88. ^ Romero F, Martínez-A C, Camonis J, Rebollo A (June 1999). "Aiolos transcription factor controls cell death in T cells by regulating Bcl-2 expression and its cellular localization". EMBO J. 18 (12): 3419–30. doi:10.1093/emboj/18.12.3419. PMC 1171421. PMID 10369681.
  89. ^ Morcos P, Thapar N, Tusneem N, Stacey D, Tamanoi F (May 1996). "Identification of neurofibromin mutants that exhibit allele specificity or increased Ras affinity resulting in suppression of activated ras alleles". Mol. Cell. Biol. 16 (5): 2496–503. doi:10.1128/mcb.16.5.2496. PMC 231238. PMID 8628317.
  90. ^ Hu CD, Kariya K, Tamada M, Akasaka K, Shirouzu M, Yokoyama S, Kataoka T (December 1995). "Cysteine-rich region of Raf-1 interacts with activator domain of post-translationally modified Ha-Ras". J. Biol. Chem. 270 (51): 30274–7. doi:10.1074/jbc.270.51.30274. PMID 8530446.
  91. ^ Rodriguez-Viciana P, Warne PH, Khwaja A, Marte BM, Pappin D, Das P, Waterfield MD, Ridley A, Downward J (May 1997). "Role of phosphoinositide 3-OH kinase in cell transformation and control of the actin cytoskeleton by Ras". Cell. 89 (3): 457–67. doi:10.1016/s0092-8674(00)80226-3. PMID 9150145. S2CID 14459536.
  92. ^ Huang YZ, Zang M, Xiong WC, Luo Z, Mei L (January 2003). "Erbin suppresses the MAP kinase pathway". J. Biol. Chem. 278 (2): 1108–14. doi:10.1074/jbc.M205413200. PMID 12379659.
  93. ^ a b Dogan T, Harms GS, Hekman M, Karreman C, Oberoi TK, Alnemri ES, Rapp UR, Rajalingam K (December 2008). "X-linked and cellular IAPs modulate the stability of C-RAF kinase and cell motility". Nat. Cell Biol. 10 (12): 1447–55. doi:10.1038/ncb1804. PMID 19011619. S2CID 6553549.
  94. ^ Stancato LF, Chow YH, Hutchison KA, Perdew GH, Jove R, Pratt WB (October 1993). "Raf exists in a native heterocomplex with hsp90 and p50 that can be reconstituted in a cell-free system". J. Biol. Chem. 268 (29): 21711–6. doi:10.1016/S0021-9258(20)80600-0. PMID 8408024.
  95. ^ a b c Yeung K, Janosch P, McFerran B, Rose DW, Mischak H, Sedivy JM, Kolch W (May 2000). "Mechanism of suppression of the Raf/MEK/extracellular signal-regulated kinase pathway by the raf kinase inhibitor protein". Mol. Cell. Biol. 20 (9): 3079–85. doi:10.1128/mcb.20.9.3079-3085.2000. PMC 85596. PMID 10757792.
  96. ^ Karandikar M, Xu S, Cobb MH (December 2000). "MEKK1 binds raf-1 and the ERK2 cascade components". J. Biol. Chem. 275 (51): 40120–7. doi:10.1074/jbc.M005926200. PMID 10969079.
  97. ^ English JM, Pearson G, Hockenberry T, Shivakumar L, White MA, Cobb MH (October 1999). "Contribution of the ERK5/MEK5 pathway to Ras/Raf signaling and growth control". J. Biol. Chem. 274 (44): 31588–92. doi:10.1074/jbc.274.44.31588. PMID 10531364.
  98. ^ Kuboki Y, Ito M, Takamatsu N, Yamamoto KI, Shiba T, Yoshioka K (December 2000). "A scaffold protein in the c-Jun NH2-terminal kinase signaling pathways suppresses the extracellular signal-regulated kinase signaling pathways". J. Biol. Chem. 275 (51): 39815–8. doi:10.1074/jbc.C000403200. PMID 11044439.
  99. ^ Ito M, Yoshioka K, Akechi M, Yamashita S, Takamatsu N, Sugiyama K, Hibi M, Nakabeppu Y, Shiba T, Yamamoto KI (November 1999). "JSAP1, a novel jun N-terminal protein kinase (JNK)-binding protein that functions as a Scaffold factor in the JNK signaling pathway". Mol. Cell. Biol. 19 (11): 7539–48. doi:10.1128/mcb.19.11.7539. PMC 84763. PMID 10523642.
  100. ^ Zang M, Hayne C, Luo Z (February 2002). "Interaction between active Pak1 and Raf-1 is necessary for phosphorylation and activation of Raf-1". J. Biol. Chem. 277 (6): 4395–405. doi:10.1074/jbc.M110000200. PMID 11733498.
  101. ^ a b Wang S, Nath N, Fusaro G, Chellappan S (November 1999). "Rb and prohibitin target distinct regions of E2F1 for repression and respond to different upstream signals". Mol. Cell. Biol. 19 (11): 7447–60. doi:10.1128/mcb.19.11.7447. PMC 84738. PMID 10523633.
  102. ^ a b c d e f Van Der Hoeven PC, Van Der Wal JC, Ruurs P, Van Dijk MC, Van Blitterswijk J (January 2000). "14-3-3 isotypes facilitate coupling of protein kinase C-zeta to Raf-1: negative regulation by 14-3-3 phosphorylation". Biochem. J. 345 (2): 297–306. doi:10.1042/0264-6021:3450297. PMC 1220759. PMID 10620507.
  103. ^ Hu CD, Kariya K, Okada T, Qi X, Song C, Kataoka T (January 1999). "Effect of phosphorylation on activities of Rap1A to interact with Raf-1 and to suppress Ras-dependent Raf-1 activation". J. Biol. Chem. 274 (1): 48–51. doi:10.1074/jbc.274.1.48. PMID 9867809.
  104. ^ Okada T, Hu CD, Jin TG, Kariya K, Yamawaki-Kataoka Y, Kataoka T (September 1999). "The strength of interaction at the Raf cysteine-rich domain is a critical determinant of response of Raf to Ras family small GTPases". Mol. Cell. Biol. 19 (9): 6057–64. doi:10.1128/mcb.19.9.6057. PMC 84512. PMID 10454553.
  105. ^ Long X, Lin Y, Ortiz-Vega S, Yonezawa K, Avruch J (April 2005). "Rheb binds and regulates the mTOR kinase". Curr. Biol. 15 (8): 702–13. doi:10.1016/j.cub.2005.02.053. PMID 15854902. S2CID 3078706.
  106. ^ Karbowniczek M, Cash T, Cheung M, Robertson GP, Astrinidis A, Henske EP (July 2004). "Regulation of B-Raf kinase activity by tuberin and Rheb is mammalian target of rapamycin (mTOR)-independent". J. Biol. Chem. 279 (29): 29930–7. doi:10.1074/jbc.M402591200. PMID 15150271.
  107. ^ Yee WM, Worley PF (February 1997). "Rheb interacts with Raf-1 kinase and may function to integrate growth factor- and protein kinase A-dependent signals". Mol. Cell. Biol. 17 (2): 921–33. doi:10.1128/mcb.17.2.921. PMC 231818. PMID 9001246.
  108. ^ Movilla N, Crespo P, Bustelo XR (October 1999). "Signal transduction elements of TC21, an oncogenic member of the R-Ras subfamily of GTP-binding proteins". Oncogene. 18 (43): 5860–9. doi:10.1038/sj.onc.1202968. PMID 10557073.
  109. ^ a b Wang S, Ghosh RN, Chellappan SP (December 1998). "Raf-1 physically interacts with Rb and regulates its function: a link between mitogenic signaling and cell cycle regulation". Mol. Cell. Biol. 18 (12): 7487–98. doi:10.1128/mcb.18.12.7487. PMC 109329. PMID 9819434.
  110. ^ Ayroldi E, Zollo O, Macchiarulo A, Di Marco B, Marchetti C, Riccardi C (November 2002). "Glucocorticoid-induced leucine zipper inhibits the Raf-extracellular signal-regulated kinase pathway by binding to Raf-1". Mol. Cell. Biol. 22 (22): 7929–41. doi:10.1128/mcb.22.22.7929-7941.2002. PMC 134721. PMID 12391160.
  111. ^ Truong AB, Masters SC, Yang H, Fu H (November 2002). "Role of the 14-3-3 C-terminal loop in ligand interaction". Proteins. 49 (3): 321–5. doi:10.1002/prot.10210. PMID 12360521. S2CID 31480274.
  112. ^ Yuryev A, Ono M, Goff SA, Macaluso F, Wennogle LP (July 2000). "Isoform-specific localization of A-RAF in mitochondria". Mol. Cell. Biol. 20 (13): 4870–8. doi:10.1128/mcb.20.13.4870-4878.2000. PMC 85938. PMID 10848612.
  113. ^ a b c Vincenz C, Dixit VM (August 1996). "14-3-3 proteins associate with A20 in an isoform-specific manner and function both as chaperone and adapter molecules". J. Biol. Chem. 271 (33): 20029–34. doi:10.1074/jbc.271.33.20029. PMID 8702721.
  114. ^ a b Conklin DS, Galaktionov K, Beach D (August 1995). "14-3-3 proteins associate with cdc25 phosphatases". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92 (17): 7892–6. Bibcode:1995PNAS...92.7892C. doi:10.1073/pnas.92.17.7892. PMC 41252. PMID 7644510.
  115. ^ a b Ewing RM, Chu P, Elisma F, Li H, Taylor P, Climie S, McBroom-Cerajewski L, Robinson MD, O'Connor L, Li M, Taylor R, Dharsee M, Ho Y, Heilbut A, Moore L, Zhang S, Ornatsky O, Bukhman YV, Ethier M, Sheng Y, Vasilescu J, Abu-Farha M, Lambert JP, Duewel HS, Stewart II, Kuehl B, Hogue K, Colwill K, Gladwish K, Muskat B, Kinach R, Adams SL, Moran MF, Morin GB, Topaloglou T, Figeys D (2007). "Large-scale mapping of human protein-protein interactions by mass spectrometry". Mol. Syst. Biol. 3 (1): 89. doi:10.1038/msb4100134. PMC 1847948. PMID 17353931.
  116. ^ Autieri MV, Carbone CJ (July 1999). "14-3-3Gamma interacts with and is phosphorylated by multiple protein kinase C isoforms in PDGF-stimulated human vascular smooth muscle cells". DNA Cell Biol. 18 (7): 555–64. doi:10.1089/104454999315105. PMID 10433554.
  117. ^ Ichimura T, Wakamiya-Tsuruta A, Itagaki C, Taoka M, Hayano T, Natsume T, Isobe T (April 2002). "Phosphorylation-dependent interaction of kinesin light chain 2 and the 14-3-3 protein". Biochemistry. 41 (17): 5566–72. doi:10.1021/bi015946f. PMID 11969417.
  118. ^ Liu YC, Elly C, Yoshida H, Bonnefoy-Berard N, Altman A (June 1996). "Activation-modulated association of 14-3-3 proteins with Cbl in T cells". J. Biol. Chem. 271 (24): 14591–5. doi:10.1074/jbc.271.24.14591. PMID 8663231.
  119. ^ Clark GJ, Drugan JK, Rossman KL, Carpenter JW, Rogers-Graham K, Fu H, Der CJ, Campbell SL (August 1997). "14-3-3 zeta negatively regulates raf-1 activity by interactions with the Raf-1 cysteine-rich domain". J. Biol. Chem. 272 (34): 20990–3. doi:10.1074/jbc.272.34.20990. PMID 9261098.
  120. ^ Tzivion G, Luo ZJ, Avruch J (September 2000). "Calyculin A-induced vimentin phosphorylation sequesters 14-3-3 and displaces other 14-3-3 partners in vivo". J. Biol. Chem. 275 (38): 29772–8. doi:10.1074/jbc.M001207200. PMID 10887173.
  121. ^ Koyama S, Williams LT, Kikuchi A (July 1995). "Characterization of the interaction of Raf-1 with ras p21 or 14-3-3 protein in intact cells". FEBS Lett. 368 (2): 321–5. doi:10.1016/0014-5793(95)00686-4. PMID 7628630. S2CID 29625141.
  122. ^ Chow CW, Davis RJ (January 2000). "Integration of calcium and cyclic AMP signaling pathways by 14-3-3". Mol. Cell. Biol. 20 (2): 702–12. doi:10.1128/MCB.20.2.702-712.2000. PMC 85175. PMID 10611249.

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