신호 변환

Signal transduction
이 기사는 셀 레벨에서의 시그널링에 관한 것입니다.전신 신호 변환은 변환(생리학)을 참조하십시오.
포유류의 주요 신호 전달 경로의 간단한 표현.

신호 전달은 화학 또는 물리적 신호가 일련의 분자 사건으로 세포를 통해 전달되는 과정이며, 가장 일반적으로 단백질 인산화효소에 의해 촉매되며, 이는 궁극적으로 세포 반응을 일으킨다.자극 검출을 담당하는 단백질은 일반적으로 수용체라고 불리지만, 경우에 따라 센서라는 [1]용어가 사용됩니다.수용체에서의 리간드 결합(또는 신호 감지)에 의해 도출된 변화는 신호 경로로 알려진 생화학적 사건의 사슬인 생화학적 캐스케이드를 발생시킨다.

시그널링 패스는 서로 상호작용할 때 네트워크를 형성하고 셀룰러 응답은 종종 조합 시그널링 [2]이벤트에 의해 조정됩니다.분자 수준에서 이러한 반응은 유전자의 전사 또는 번역의 변화, 단백질의 번역 후 및 구조 변화 및 위치 변화를 포함한다.이러한 분자 이벤트는 세포 성장, 증식, 대사 및 다른 많은 [3]과정을 제어하는 기본 메커니즘입니다.다세포 생물에서 신호 전달 경로는 다양한 방법으로 세포 통신을 조절합니다.

시그널링 경로의 각 성분(또는 노드)은 초기 자극에 관해 그것이 수행하는 역할에 따라 분류된다.리간드는 첫 번째 메신저라고 불리는 반면, 수용체는 신호 변환기이며, 신호 변환기는 1차 이펙터를 활성화한다.이러한 이펙터는 전형적으로 단백질이며 종종 2차 이펙터 등을 활성화시킬 수 있는 2차 메신저와 연결되어 있다.노드의 효율에 따라 신호는 증폭될 수 있으며(신호 게인이라고 알려진 개념), 하나의 신호 분자가 수백에서 수백만 개의 [4]분자를 포함하는 응답을 생성할 수 있습니다.다른 신호와 마찬가지로 생물학적 신호 전달은 지연, 노이즈, 신호 피드백 및 피드포워드 및 간섭으로 특징지어지며, 이는 무시할 수 있는 범위부터 [5]병리적인 범위까지 포함될 수 있다.컴퓨터 생물학의 등장으로 신호 경로와 네트워크의 분석은 후천적 약물 [6]내성에 대한 반응의 기초가 되는 신호 재배선 메커니즘을 포함하여 세포 기능과 질병을 이해하는 데 필수적인 도구가 되었다.

도미노 캐스케이드는 신호 전달 캐스케이드의 일상적 유추입니다.

자극

주요 기사:자극(생리학)
신호 전달을 보여주는 3D Medical 애니메이션.

신호 전달의 기초는 특정 자극을 생화학적 신호로 변환하는 것이다.그러한 자극의 성질은 EGF의 존재와 같은 세포 외 단서부터 복제 텔로미어 [7]감소로 인한 DNA 손상과 같은 세포 내 사건까지 매우 다양할 수 있다.전통적으로 중추신경계에 도달하는 신호는 감각으로 분류된다.이것들은 시냅스 전달이라고 불리는 과정을 통해 뉴런에서 뉴런으로 전달됩니다.다른 많은 [8]세포간 신호 전달 메커니즘은 배아 발달을 지배하는 것과 같은 다세포 유기체에 존재한다.

리간드

주요 기사 : 리간드 (생물화학)

신호 전달 경로의 대부분은 리간드로 알려진 신호 분자가 세포 내부에서 이벤트를 유발하는 수용체에 결합하는 것을 포함한다.시그널링 분자와 수용체의 결합은 수용체 활성화로 알려진 수용체의 구조 변화를 일으킨다.대부분의 배위자는 세포 표면 수용체에 결합하는 세포 외 배지의 가용성 분자입니다.이것들은 성장인자, 사이토카인, 신경전달물질을 포함한다.피브로넥틴 및 히알루론산 등의 세포외 매트릭스 성분도 이러한 수용체(각각 인테그린 및 CD44)에 결합할 수 있다.또한 스테로이드 호르몬과 같은 일부 분자는 지질 용해성이므로 혈장막을 통과하여 세포질 수용체 또는 핵 [9]수용체에 도달한다.스테로이드 호르몬 수용체의 경우, 그 자극은 스테로이드 반응 [10]유전자의 프로모터 영역에 결합하는 것으로 이어진다.

신호 분자의 모든 분류가 각 클래스 구성원의 분자 특성을 고려하는 것은 아닙니다.예를 들어, 냄새 물질은 도파민과 같은[12] 작은 분자에서 [13]엔도르핀과 같은 신경펩타이드까지 크기가 다양한 다양한 분자 [11]종류에 속합니다.또한, 일부 분자는 하나 이상의 클래스로 분류될 수 있습니다. 예를 들어 에피네프린은 중추신경계에서 분비될 때 신경전달물질이고 부신수질에 의해 분비될 때 호르몬입니다.

HER2와 같은 일부 수용체는 과도하게 발현되거나 변이되었을 때 리간드 비의존적으로 활성화될 수 있다.이는 경로의 구성 활성화로 이어지며, 이는 보상 메커니즘에 의해 뒤집힐 수도 있고 뒤집히지 않을 수도 있다.다른 EGFR의 이합체 파트너 역할을 하는 HER2의 경우 구성 활성화가 증식 및 [14]암으로 이어진다.

기계력

주요 기사:기계 전달

음메타조안 조직 내 기저막의 확산은 대부분의 세포 유형이 생존을 위해 부착을 필요로 한다는 것을 의미한다.이 요구사항은 세포가 기질의 강성을 감지할 수 있도록 하는 복잡한 기계 전달 경로의 개발로 이어졌다.이러한 신호는 주로 초점 접착, 즉 인테그린 결합 액틴 세포 골격이 변화를 감지하여 YAP1을 [15]통해 하류로 전달하는 영역에서 조정됩니다.카드헤린이나 셀렉틴과 같은 칼슘 의존성 세포 접착 분자도 기계 전달을 [16]매개할 수 있다.신경계 내의 특수한 형태의 기계 전달은 기계 감지를 담당한다: 청각, 촉각, 고유 감각 및 균형.[17]

삼투압성

주요 기사:오스모어셉터

삼투압(세포와 세포외 매체 사이의 삼투압의 차이)의 세포 및 전신 제어는 항상성에 매우 중요하다.세포가 삼투압 자극을 감지할 수 있는 세 가지 방법이 있습니다: 고분자 밀집의 변화, 이온 강도, 그리고 혈장막이나 세포골격의 특성 변화입니다.[18]이러한 변화는 삼투압 센서 또는 삼투압 수용체로 알려진 단백질에 의해 감지된다.사람에게서 가장 잘 특징지어지는 삼투압은 인간 [18][19]세포의 1차 섬모에 존재하는 일시적인 수용체 전위 채널이다.효모에서 HOG 경로는 광범위하게 [20]특성화되었다.

온도

주요 기사:열수용

세포의 온도 감지는 열수용체로 알려져 있으며 주로 일시적인 수용체 전위 [21]채널에 의해 매개됩니다.또한, 동물 세포는 고온으로 인해 세포가 손상되는 것을 방지하기 위한 보존된 메커니즘인 열충격 반응을 포함한다.이러한 반응은 고온으로 인해 열충격 단백질 Hsp40/Hsp70 및 Hsp90을 가진 복합체로부터 비활성 HSF1이 해리될 때 유발된다.그런 다음 ncRNA hsr1의 도움을 받아 HSF1은 삼량화 되어 활성화되고 표적 [22]유전자의 발현을 상향 조절합니다.다른 많은 열감지 메커니즘들이 원핵생물과 진핵생물 [21]둘 다에 존재한다.

빛

주요 기사:시각적 광전송

포유동물에서 빛은 눈의 망막에 있는 광수용체 세포에서 빛에 민감한 단백질을 활성화시킴으로써 시각과 일주기를 조절합니다.시각의 경우 로드 및 [23]원추세포에서 로돕신에 의해 빛이 검출된다.주기의 경우, 다른 광피그먼트인 멜라놉신이 본질적으로 감광성 망막 신경절 [24]세포에서 빛을 검출하는 역할을 한다.

수용체

수용체는 크게 세포내 수용체와 세포외 수용체 두 가지로 나눌 수 있다.

세포외수용체

세포외 수용체는 통합된 막외 단백질로 대부분의 수용체를 구성한다.그들은 세포의 플라즈마 막에 걸쳐 있으며, 수용체의 한 부분은 세포 외부에 있고 다른 한 부분은 내부에 있습니다.신호 전달은 리셉터의 외부 영역(리간드는 막을 통과하지 않음)에 대한 리간드의 결합의 결과로 발생합니다.리간드-수용체 결합은 수용체 내부의 구조 변화를 유도하며, 이 과정은 때때로 "수용체 활성화"[25]라고 불린다.이것은 수용체의 효소 도메인의 활성화 또는 세포 내의 다른 세포 내 시그널링 단백질에 대한 결합 부위의 노출을 초래하여 최종적으로 세포질을 통해 신호를 전파시킨다.

진핵세포에서 리간드/수용체 상호작용에 의해 활성화된 대부분의 세포내 단백질은 효소 활성을 가지고 있다. 예를 들어 티로신인산화효소 및 포스파타아제 등이 있다.종종 그러한 효소는 수용체에 공유적으로 연결되어 있다.그들 중 일부는 순환 AMP와3 IP와 같은 두 번째 메신저를 생성하는데, 후자는 세포질 내 칼슘 저장소의 방출을 통제한다.다른 활성화된 단백질은 특정 자극에 반응하기 위해 필요한 신호 단백질 상호작용과 신호 복합체의 조정을 촉진하는 어댑터 단백질과 상호작용한다.효소와 어댑터 단백질은 모두 다양한 두 번째 메신저 분자에 반응한다.

신호 전달의 일부로 활성화된 많은 어댑터 단백질과 효소는 특정한 2차 메신저 분자에 결합하는 특화된 단백질 도메인을 가지고 있다.예를 들어 칼슘 이온은 칼모듈린의 EF 핸드 도메인에 결합하여 칼모듈린 의존성 키나제를 결합하고 활성화할 수 있습니다.PIP와3 다른 포스포이노시티드는 키나아제 단백질 AKT와 같은 단백질의 플렉스트린 호몰로지 도메인에 동일한 일을 한다.

G단백질결합수용체

주요 기사: G단백질결합수용체

G단백질결합수용체(GPCR)는 7개의 막 통과 도메인을 가지며 이질체 G단백질과 연결되어 있는 일체형 막 통과 단백질군이다.거의 800명의 구성원을 가진, 이것은 포유류에서 가장 큰 막 단백질과 수용체 과입니다.모든 동물의 종을 합하면 [26]5000종이 넘는다.포유류의 GPCR은 로돕신 유사, 세크레틴 유사, 메타보트로픽 글루탐산염, 접착 및 프리즈/스무트화 등 5개의 주요 과로 분류되며, 소수의 GPCR 그룹은 낮은 배열 유사성으로 인해 분류가 어렵다(예: 보메로나살 수용체).[26]진핵생물에는 딕티오스텔륨 고리형 AMP 수용체와 곰팡이 짝짓기 페로몬 [26]수용체와 같은 다른 종류가 존재한다.

GPCR에 의한 신호 전달은 수용체에 결합된 비활성 G단백질에서 시작된다. G단백질은 Gα, Gβ 및 Gγ 서브유닛으로 [27]구성된 헤테로트리머로 존재한다.GPCR이 리간드를 인식하면 수용체의 구조가 변화하여 G단백질을 활성화하고 Gα가 GTP 분자와 결합하여 다른 2개의 G단백질 서브유닛과 분리된다.해리는 다른 [28]분자와 상호작용할 수 있는 소단위들의 부위를 노출시킨다.활성화된 G 단백질 서브유닛은 수용체에서 분리되고 포스포리파아제 및 이온 채널과 같은 많은 다운스트림 이펙터 단백질로부터 시그널링을 시작하며, 후자는 두 번째 메신저 [29]분자의 방출을 허용합니다.GPCR에 의한 신호 증폭의 총 강도는 리간드-수용체 복합체 및 수용체-이펙터 단백질 복합체의 수명, 예를 들어 단백질 키나제 인산화 또는 b-arestin 의존적 내부화를 통해 활성화된 수용체와 이펙터의 비활성화 시간에 의해 결정된다.

케모카인 수용체 CXCR2를 코드하는 유전자에 포인트 돌연변이를 삽입하는 연구가 실시되었다.변이된 세포는 케모카인 결합이 없음에도 불구하고 활성 배좌에서의 CXCR2의 발현으로 인해 악성 변형을 겪었다.이것은 케모카인 수용체가 암 [30]발생에 기여할 수 있다는 것을 의미했다.

티로신, Ser/Thr 및 히스티딘 특이 단백질 키나아제

수용체 티로신 키나아제(RTK)는 세포 내 키나아제 도메인과 리간드를 결합하는 세포 외 도메인을 가진 트랜스막 단백질이다. 예를 들어 인슐린 [31]수용체와 같은 성장인자 수용체를 포함한다.신호 전달을 수행하기 위해 RTK는 혈장막에 [32]이합체를 형성해야 합니다. 이합체는 리셉터에 결합하는 리간드에 의해 안정화됩니다.세포질 도메인 간의 상호작용은 RTKs의 세포 내 키나아제 도메인 내에서 티로신 잔기의 자가인산을 자극하여 구조 변화를 일으킨다.그 후 수용체의 키나아제 도메인이 활성화되어 세포 분화 및 [31]신진대사와 같은 다양한 세포 과정을 촉진하는 하류 세포질 분자의 인산화 시그널링 캐스케이드를 시작한다.많은 Ser/Thr 및 이중특이성 단백질 키나아제들은 신호 전달에 중요하며, [수용체 티로신 키나제]의 다운스트림 또는 멤브레인 임베디드 또는 세포 용해 버전으로 작용한다.신호 전달 과정은 약 560개의 알려진 단백질 키나아제 및 의사 키나아제(Pseudokinase[33][34])를 포함하며, 인간 키노메에 의해 암호화된다.

GPCR의 경우와 마찬가지로, GTP와 결합하는 단백질은 활성화된 RTK에서 세포로의 신호 전달에 중요한 역할을 한다.이 경우, G단백질은 Ras, Rho, Raf 계열의 구성원으로 총칭하여 작은 G단백질이라고 한다.그들은 보통 카르복실기 끝에 연결된 이소프레닐기에 의해 막에 묶여 있는 분자 스위치 역할을 합니다.활성화 시, 그들은 시그널링에 참여하는 특정 막 하위 도메인에 단백질을 할당합니다.활성화된 RTK는 차례로 SOS1과 같은 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자를 활성화하는 작은 G 단백질을 활성화한다.일단 활성화되면, 이러한 교환 인자는 더 작은 G단백질을 활성화시켜 수용체의 초기 신호를 증폭시킬 수 있다.특정 RTK 유전자의 돌연변이는 GPCR의 돌연변이와 마찬가지로 구성적으로 활성화된 상태로 존재하는 수용체의 발현을 초래할 수 있으며, 이러한 돌연변이 유전자는 [35]종양 발생원으로 작용할 수 있다.

히스티딘 특이적 단백질 인산화효소는 구조적으로 다른 단백질 인산화효소와는 다르며 2성분 신호 전달 메커니즘의 일부로서 원핵생물, 곰팡이, 식물에서 발견된다: ATP의 인산염 그룹은 먼저 키나아제 내의 히스티딘 잔기에 첨가된 후, 다른 수용체 도메인의 아스파르트산 잔기로 옮겨진다.단백질 또는 키나아제 자체를 빌려 아스파르트산 [36]잔기를 활성화한다.

인테그린

주요 기사:인테그린
Hahlgens 등으로부터 채택된 통합 매개 신호 변환의 개요.(2007년).[37]

인테그린은 다양한 세포에 의해 생산된다; 그들은 다른 세포와 세포외 기질에 대한 세포 부착과 피브로넥틴과 콜라겐과 같은 세포외 기질 성분으로부터의 신호 전달에 역할을 한다.인테그린의 세포외 도메인에 대한 리간드 결합은 단백질의 구조를 변화시키고, 신호 전달을 시작하기 위해 세포막에서 그것을 클러스터링한다.인테그린은 키나아제 활성이 부족하기 때문에, 인테그린 매개 신호 전달은 다양한 세포 내 단백질 키나아제 및 어댑터 분자를 통해 이루어지며, 주요 코디네이터는 인테그린 연결 [37]키나아제이다.인접한 그림과 같이, 공동 인테그린-RTK 시그널링은 세포 생존, 아포토시스, 증식 및 분화의 타이밍을 결정합니다.

순환하는 혈액 세포와 상피 세포와 같은 비순환 세포 사이의 인테그린 시그널링에는 중요한 차이가 존재한다. 순환하는 세포의 인테그린은 일반적으로 비활성화된다.예를 들어 순환하는 백혈구상의 세포막 인테그린은 상피세포 부착을 피하기 위해 비활성 상태로 유지되며 염증반응 부위에서 받은 자극과 같은 자극에 반응하여만 활성화된다.마찬가지로 혈소판 세포막의 인테그린은 혈전증을 피하기 위해 일반적으로 비활성 상태로 유지된다.상피 세포(비순환)는 일반적으로 세포막에 활성 인테그린을 가지고 있으며, 정상적인 [38]기능을 유지하기 위해 신호를 제공하는 기초 간질 세포에 대한 안정적인 유착을 유지하는 데 도움을 준다.

식물에서는 현재까지 확인된 bona fide integrin 수용체가 없다. 그럼에도 불구하고, 몇몇 인테그린 유사 단백질은 메타조아 [39]수용체와의 구조적 호몰로지에 기초해 제안되었다.식물에는 동물 ILK와 1차 구조가 매우 유사한 인테그린 연결 키나아제들이 포함되어 있습니다.실험 모델 식물 Arabidopsis thaliana에서 인테그린 연결 키나제 유전자 중 하나인 ILK1은 세균 병원균의 신호 분자와 염분 및 [40]삼투압 스트레스에 대한 식물 감수성에 대한 식물 면역 반응에 중요한 요소인 것으로 나타났다.ILK1 단백질은 고친화성 칼륨 트랜스포터 HAC5 및 칼슘 센서 [40][41]CML9와 상호작용한다.

톨 유사 수용체

주요 기사:톨라이크 리셉터

활성화되면 Toll-like Receivers(TLR; 톨라이크 수용체)는 신호를 전파하기 위해 세포질 내에서 어댑터 분자를 취합니다.시그널링에는 Myd88, TIRAP, TRIP 및 [42][43][44]TRAM의 4가지 어댑터 분자가 관여하는 것으로 알려져 있습니다.이러한 어댑터는 신호를 증폭시키는 IRAK1, IRAK4, TBK1, IKKi와 같은 다른 세포 내 분자를 활성화하여 최종적으로 특정 반응을 일으키는 유전자의 유도 또는 억제를 유도한다.수천 개의 유전자가 TLR 시그널링에 의해 활성화되며, 이는 이 방법이 유전자 변조의 중요한 관문이 된다는 것을 의미한다.

리간드 게이트 이온 채널

주요 기사 : 리간드 게이트 이온 채널

리간드 개폐 이온 채널은 리간드와 결합하면 구조를 변화시켜 이온 중계 신호가 통과할 수 있는 세포막 내의 채널을 연다.이 메커니즘의 예는 신경 시냅스의 수신 셀에서 찾을 수 있다.이러한 채널의 개방에 반응하여 발생하는 이온의 유입은 시냅스 후 세포막을 탈분극시킴으로써 신경을 따라 이동하는 이온과 같은 활동 전위를 유도하여 전압 게이트 이온 채널을 개방시킵니다.

리간드 게이트 이온 채널 개방 중에 세포에 허용되는 이온의 예로는 Ca가 있다2+.Ca는 신호 전달 캐스케이드를 개시하고 응답 세포의 생리를 변화시키는 제2 메신저로서 기능한다.이것은 시냅스에 관여하는 수상돌기를 재모델링함으로써 시냅스 세포 사이의 시냅스 반응을 증폭시킨다.

세포내 수용체

주요 기사:세포내 수용체

핵 수용체 및 세포질 수용체와 같은 세포 내 수용체는 각각의 영역 내에서 국소화된 수용성 단백질이다.핵 수용체의 전형적인 리간드는 스테로이드 호르몬인 테스토스테론과 프로게스테론과 같은 비극성 호르몬과 비타민 A와 D의 유도체입니다.신호 전달을 시작하려면 배위자는 수동 확산에 의해 혈장막을 통과해야 합니다.리셉터와의 결합에서 리간드는 핵막을 통과하여 핵으로 들어가 유전자 발현을 변화시킨다.

활성화된 핵 수용체는 호르몬 수용체 복합체에 의해 활성화된 유전자의 프로모터 영역에 위치한 수용체 특이 호르몬 반응 요소(HRE) 배열에서 DNA에 부착된다.그들의 유전자 전사가 가능하기 때문에, 그들은 유전자 발현 인덕터라고 대체적으로 불린다.유전자 발현 조절에 의해 작용하는 모든 호르몬은 그들의 작용 메커니즘에 두 가지 결과를 가지고 있습니다; 그들의 효과는 특징적으로 긴 시간 후에 생성되고 그들의 농도가 0으로 감소된 후에도, 대부분의 효소들의 상대적으로 느린 회전으로 인해 또 다른 오랜 시간 동안 지속됩니다.수용체에 대한 리간드 결합을 비활성화하거나 종료하는 d 단백질.

핵 수용체는 아연 핑거와 리간드 결합 도메인을 포함하는 DNA 결합 도메인을 가지고 있으며, 아연 핑거는 인산염 골격을 유지함으로써 DNA 결합을 안정화시킨다.수용체와 일치하는 DNA 배열은 보통 모든 종류의 6진법 반복이다; 배열은 비슷하지만 방향과 거리가 그것들을 구별한다.리간드 결합 도메인은 결합하기 전에 핵 수용체의 이량화 및 번역 장치와의 통신에 사용되는 트랜스활성화를 위한 구조를 제공하는 추가적인 책임이 있다.

스테로이드 수용체는 주로 세포질 내에 위치한 핵 수용체의 하위 등급이다.스테로이드제가 없을 때, 그들은 샤페론이나 열충격단백질을 포함한 수용체 복합체와 결합한다.HSP는 단백질이 핵으로 통과할 수 있는 신호 시퀀스에 접근할 수 있도록 접히는 것을 도와 수용체를 활성화하는 데 필요합니다.반면에 스테로이드 수용체는 그들의 활성화 영역이 숨겨져 있을 때 유전자 발현을 억제할 수 있다.수용체 활성은 크로스톡이라고 불리는 또 다른 신호 전달 경로의 결과로 N 말단에서 세린 잔류물의 인산화로 강화될 수 있다.

레티노산 수용체는 핵 수용체의 또 다른 부분 집합이다.그들은 확산에 의해 세포에 들어온 내분비 합성 배위자, 혈류를 통해 세포로 가져온 레티놀과 같은 전구체에서 합성된 배위자 또는 프로스타글란딘과 같은 완전히 세포 내에서 합성된 배위자에 의해 활성화될 수 있다.이 수용체들은 핵에 위치하고 HSP를 동반하지 않는다.그들은 배위자가 그들에게 결합하지 않을 때 그들의 특정한 DNA 배열에 결합함으로써 그들의 유전자를 억제하고, 그 반대도 마찬가지입니다.

면역계의 특정 세포내 수용체는 세포질 수용체이다. 최근에 확인된 NOD 수용체(NLRs)는 일부 진핵세포의 세포질 내에 상주하며 TLRs와 유사한 류신이 풍부한 반복체(LRR) 모티브를 사용하여 리간드와 상호작용한다.NOD2와 같은 분자 중 일부는 NF-γB 신호를 활성화하는 RIP2 키나제와 상호작용하고, NALP3와 같은 다른 분자는 염증성 카스파아제와 상호작용하며 인터류킨-1β와 [45][46]같은 특정 사이토카인의 처리를 시작한다.

세컨드 메신저

주요 기사:세컨드 메신저 시스템

첫 번째 전달자는 세포외액에서 세포에 도달하여 특정 수용체에 결합하는 신호 분자(호르몬, 신경전달물질, 파라크린/오토크린제)입니다.두 번째 전달자는 세포질로 들어가 세포 내에서 반응을 일으키는 물질이다.본질적으로 세컨드 메신저는 플라즈마막에서 세포질로 화학 릴레이 역할을 하며, 따라서 세포내 신호 전달을 한다.

칼슘

세포질 망막에서 세포로 칼슘 이온이 방출되면 세포질 망막은 신호 단백질에 결합하게 되고, 그 후 매끄러운 세포질 망막과[47] 미토콘드리아에 격리됩니다.두 연합 receptor/ion 채널 단백질 칼슘의 수송:InsP3-receptor는 이노시톨 triphosphate과 상호 작용에의 시토졸의 편에 칼슘을 전송, 리아노 딘 수용기가 알칼로이드 리아노 딘, InsP3 수용기와지만 바인 딘.에게 더 많은 칼슘까지 방출하는 피드백 메커니즘 있어서의 이름을 딴을 조절한다.g가지고 있습니다.세포에 있는 칼슘의 성질은 그것이 매우 짧은 시간 동안만 활동한다는 것을 의미하며, 이것은 그것의 자유 상태 농도가 매우 낮다는 것을 의미하며, 비활동일 때 대부분 칼레티쿨린과 같은 오가넬 분자와 결합됩니다.

칼슘은 근육 수축, 신경 말단으로부터의 신경 전달 물질 방출, 그리고 세포 이동을 포함한 많은 과정에 사용된다.활성화로 이어지는 세 가지 주요 경로는 GPCR 경로, RTK 경로 및 게이트 이온 채널이며, 이는 직접 또는 효소에 결합하여 단백질을 조절한다.

지질 메신저

친유성 세컨드 메신저 분자는 세포막에 존재하는 지질로부터 유도되며, 활성화된 수용체에 의해 자극된 효소는 그것들을 변형시킴으로써 지질들을 활성화시킨다.예를 들어 단백질 키나제 C의 활성화에 필요한 디아실글리세롤과 세라마이드가 있다.

산화질소

질소산화물(NO)은 혈장막을 통해 확산되어 근처 세포에 영향을 미칠 수 있는 활성산소이기 때문에 두 번째 전달자 역할을 합니다.NO 합성효소에 의해 아르기닌과 산소에서 합성되고 용해성 관닐환원효소의 활성화를 통해 작용하며, 이 활성화가 활성화되면 또 다른 두 번째 전달자인 cGMP를 생성합니다. NO는 단백질 또는 그 금속의 공동 인자의 공유 변형을 통해서도 작용할 수 있으며, 일부는 산화환원 메커니즘을 가지고 있으며 가역적입니다.고농도에서는 독성이 있고 뇌졸중에는 손상을 입히지만 혈관의 이완, 아포토시스, 음경 발기 등과 같은 많은 다른 기능의 원인이 됩니다.

레독스 시그널링

산화질소 외에 다른 전자활성종들도 산화환원신호라고 불리는 과정에서 신호전달제이다.예를 들어 과산화수소, 과산화수소, 일산화탄소, 황화수소가 있습니다.레독스 시그널링은 반도체 생물학적 [48]고분자에서의 전자 흐름의 능동적인 변조를 포함한다.

셀룰러 응답

유전자 활성화와[49] 대사 변화는[50] 신호 전달을 필요로 하는 세포 외 자극에 대한 세포 반응의 예이다.반응하는 유전자의 산물이 활성화의 인자를 포함하기 때문에 유전자 활성화는 추가적인 세포 효과로 이어집니다; 신호 전달 캐스케이드의 결과로 생성된 전사 인자는 훨씬 더 많은 유전자를 활성화할 수 있습니다.따라서, 초기 자극은 많은 유전자의 발현을 촉발시킬 수 있고, 혈류로부터[50] 포도당의 흡수가 증가하고 호중구가 감염 부위로 이동하는 것과 같은 생리적인 사건을 초래할 수 있다.특정 자극에 대한 일련의 유전자와 그 활성화 순서를 유전자 [51]프로그램이라고 한다.

포유류의 세포는 세포 분열과 생존을 위해 자극을 필요로 한다; 성장 인자가 없으면, 아포토시스가 뒤따른다.세포외 자극에 대한 그러한 요건은 단세포 및 다세포 유기체의 세포 행동을 제어하는데 필요하다. 신호 전달 경로는 생물학적 과정의 매우 중심적인 것으로 인식되어 많은 질병이 규제 해제에 기인한다.세 가지 기본 신호가 세포의 성장을 결정합니다.

  • 자극성(성장인자)
    • 문자 변환 의존 응답
      예를 들어, 스테로이드제는 전사인자로 직접적으로 작용한다(전사인자가 전사가 필요한 DNA와 결합해야 하기 때문에 반응이 느리다).생성된 mRNA는 번역이 필요하며 생성된 단백질/펩타이드는 번역 후 수정(PTM)이 가능하다.
    • 문자 변환에 의존하지 않는 응답
      예를 들어, 표피성장인자(EGF)는 표피성장인자수용체(EGFR)와 결합하며, 이는 EGFR의 이량화 및 자가인산화를 유발하고, 이는 다시 세포 내 신호 [52]전달 경로를 활성화시킨다.
  • 억제(세포-세포 접촉)
  • 허용(셀 매트릭스 상호작용)

이러한 신호의 조합은 세포질 기구에 통합되어 세포 거동을 변화시킵니다.

주요 경로

상세 정보:신호 경로 목록
신호 변환 다이어그램을 읽는 방법, 일반 화살표 및 평면 화살표는 무엇을 의미합니까?
신호 변환 캐스케이드 네트워킹 요소

다음은 그들의 수용체에 결합하는 리간드가 어떻게 두 번째 메신저에 영향을 미칠 수 있고 결국 변화된 세포 반응을 야기할 수 있는지를 보여주는 몇 가지 주요 신호 경로입니다.

  • MAPK/ERK 경로: 세포 표면 수용체에 대한 성장 인자의 결합에 대한 세포 내 반응을 결합하는 경로입니다.이 경로는 매우 복잡하고 많은 단백질 [53]성분을 포함합니다.많은 세포 유형에서, 이 경로의 활성화는 세포 분열을 촉진하고, 많은 형태의 암은 그것의 [54]이상과 관련이 있다.
  • cAMP 의존 경로:인간에서 cAMP는 단백질 키나제 A(PKA, cAMP 의존성 단백질 키나제)를 활성화함으로써 작용하므로, 추가적인 효과는 주로 세포 유형에 따라 달라지는 cAMP 의존성 단백질 키나제에 의존한다.
  • IP3/DAG 경로: PLC는 인지질 포스파티딜이노시톨 4,5-이인산(PIP2)을 분해하여 디아실글리세롤(DAG) 및 이노시톨 1,4,5-트리인산(IP3)을 생성한다.DAG는 막에 결합된 상태로 유지되며3, IP는 수용성 구조로서 세포에 방출된다.그런3 다음 IP는 세포질을 통해 확산되어 IP 수용체, 특히 소포체(ER)의 칼슘 채널에 결합한다3.이 채널들은 칼슘에 특유하며 칼슘만 통과할 수 있습니다.이것은 세포 내 칼슘 농도를 증가시켜 세포 내 변화와 [55]활동을 증가시킨다.또한 칼슘과 DAG는 PKC를 활성화하기 위해 함께 작용하며, PKC는 다른 분자를 인산화하여 세포 활성의 변화를 이끈다.최종 효과로는 미각, 조울증, 종양 촉진 [55]등이 있습니다.

역사

1977년 이후 MEDLINE 색인화 논문에서 "신호 변환"이라는 용어의 발생

신호 전달에 대한 최초의 개념은 클로드 베르나르(Claude Bernard)가 비장, 갑상선, 부신과 같은 관이 없는 분비선이 생리학적 [56]효과를 가진 "내부 분비물"의 방출에 책임이 있다고 제안한 1855년으로 거슬러 올라갈 수 있다.버나드의 "분비물"은 1905년 [57]어니스트 스탈링에 의해 "호르몬"으로 명명되었다.윌리엄 베일리스와 함께, 스탈링은 [56]1902년에 비밀을 발견했다.많은 다른 호르몬들, 특히 인슐린이 그 후 몇 년 동안 발견되었지만, 그 메커니즘은 거의 알려지지 않았다.

1954년 Rita Levi-Montalcini에 의한 신경 성장 인자의 발견과 1962년 Stanley Cohen에 의한 표피 성장 인자의 발견은 세포 신호 전달의 분자 기반,[58] 특히 성장 인자에 대한 보다 상세한 통찰력을 이끌었다.1956년 Earl Wilbur Sutherland의 사이클릭 AMP의 발견과 함께, 그들의 연구는 내분비 신호의 정의를 촉진시켰고, 반면 자동분비와 파라크린이라는 용어가 [59]사용되기 시작했다.서덜랜드는 1971년 노벨 생리의학상을 수상했으며, 리바이스 몬탈치니와 코헨은 1986년에 노벨 생리의학상을 공동 수상했다.

1970년에 마틴 로드벨은 글루카곤이 쥐의 간세포막 수용체에 미치는 영향을 조사했다.그는 구아노신 3인산이 이 수용체로부터 글루카곤을 분리시키고 G단백질을 자극하여 세포의 대사에 강한 영향을 미친다는 점에 주목했다.따라서 그는 G-단백질이 글루카곤 분자를 받아들여 [60]세포에 영향을 미치는 변환기라고 추론했다.이 공로로 그는 1994년 알프레드 길먼과 함께 노벨 생리의학상을 수상했다.따라서, RTK와 GPCR의 특성화는 [61]1972년에 처음 사용된 단어인 "신호 변환"의 개념을 공식화했다.일부 초기 기사들은 신호 전달과 감각 [62][63]전달이라는 용어를 사용했다.2007년에는 11,211편의 검토 논문을 포함하여 총 48,377편의 과학 논문이 이 주제에 대해 발표되었습니다.이 용어는 1979년 [64][65]한 신문의 제목에 처음 등장했다.이 용어의 광범위한 사용은 1980년대 [60][66]후반과 1990년대 [46]초반에 신호 전달에 초점을 맞춘 연구 논문들이 처음으로 대량으로 등장했다는 Rodbell의 리뷰 기사로 추적되었다.

면역학에서의 신호 변환

이 절의 목적은 1960년대와 1970년대의 면역학에서 일부 발전을 간략히 설명하는 것이며, 막간 신호 전달의 초기 단계와 관련이 있으며, 면역학, 그리고 궁극적으로 세포 생물학의 다른 영역에 대한 우리의 이해에 어떻게 영향을 미치는지 설명하는 것이다.

관련 사건은 골수종 단백질 경쇄의 배열로 시작되는데, 골수종 단백질 경쇄는 다발성 골수종 환자의 소변에서 풍부하게 발견된다.생화학 실험 결과, 이러한 소위 벤스 존스 단백질은 분자마다 다른 두 개의 개별 도메인으로 구성되었다. 즉, 분자마다 다른 도메인(V 도메인)과 그렇지 않은 도메인(Fc 도메인 또는 프래그먼트 결정화 영역)[67]이다.Wu와 Kabat에 의한 다중 V영역 배열의 분석에서 V영역 내에서 초가변성이며 접힌 단백질에서 결합되어 항원 인식 부위가 형성되는 것으로 확인되었다.따라서 비교적 짧은 시간 내에 면역학적 특이성의 분자 기반과 Fc 도메인을 통한 생물학적 기능의 매개에 대한 그럴듯한 모델이 개발되었습니다.IgG 분자의 결정화가 곧 뒤따랐다)는 염기서열을 바탕으로 추론을 확인하고 최고 수준의 분해능에서 면역학적 특이성을 이해하게 했다.

이런 발전의 생물학적 중요성 클론 selection[70]의 B세포의 항원 결합 부위 그 때에는고 구체적으로 특정한 B세포 클론초는 항원 겪는 세포 분비하는 하는 항체를과 동일하다 그것의 표면 면역 글로불린 수용체에 대해 보유하고 있는 이론에 캡슐화되어 있었다.망상 조직동일한 서열을 가진 s항체.이야기의 마지막 부분인 플라즈마 막의 유체 모자이크 모델은 신호 전달의 시작을 위한 새로운 모델의 모든 성분을 제공했습니다; viz, 수용체 이합체화.

이것의 첫번째 힌트는 시위를 벌였다 베커 44.1이상[71]에 의해 입수되었다로 이어지는 범위는 표면 수용체 – degranulate로 이가 Immunoglobulin E(IgE)기능들은 그들이 접하게 반대해 IgE 항체의 농도에 따라 인간의 basophils—for고, 표면 분자의 재분배에서 성과를. absent(일가 리간드 사용 시).후자의 관찰은 Fanger [72]등의 초기 발견과 일치했다.이러한 관찰은 세포 표면에 있는 분자의 사건 및 구조적 세부 사항에 대한 생물학적 반응을 연결시켰다.수용체 이량화가 B 세포를 포함한 다양한 세포 유형에서 반응을 시작한다는 증거가 곧 우세해졌다.[73]

그러한 관찰은 많은 이론적인 (수학적인) 발전으로 이어졌다.이들 중 첫 번째 모델은 Bell이[74] 제안한 단순한 모델로 명백한 모순을 해결했다. 즉, 클러스터링은 안정적인 네트워크를 형성한다. 즉, 결합은 본질적으로 되돌릴 수 없는 반면, B 세포에 의해 분비되는 항체의 친화력은 면역 반응이 진행됨에 따라 증가한다.림프구 세포막에서의 세포 표면 군집의 역학 이론은 시간의 함수로서 군집의 크기 분포와 리간드의 친화력과 원자에 대한 의존성을 발견한 DeLisi와 Perelson에 의해 개발되었다.호염기구와 비만세포에 대한 후속 이론은 모두 면역세포의 용량-반응 패턴과 생물학적 [78]상관관계 분석을 목표로 골드스타인과 소보트카 및 그 [76][77]협력자들에 의해 개발되었다.면역학적 시스템의 클러스터링에 대한 최근 검토는 다음을 참조하십시오.[79]

세포 표면 수용체에 대한 리간드 결합은 또한 단세포 유기체에서 가장 잘 이해되는 현상인 운동성에 중요하다.예를 들어, 박테리아에 의한 농도 구배 검출과 반응이 있습니다. 즉,[81] 에 나오는 고전적인 수학 이론입니다.최신 계정은 다음에서 찾을 수 있습니다.

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