노치 시그널링 패스

Notch signaling pathway
인접 셀 간의 노치 매개 박스타크린 신호
노치 시그널링 스텝

노치 신호 경로는 대부분의 [1]동물에게 존재하는 고도로 보존된 세포 신호 시스템입니다.포유류는 NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, [2]NOTCH4라고 불리는 네 개의 다른 노치 수용체를 가지고 있다.노치 수용체는 단일 패스 막 통과 수용체 단백질입니다.그것은 칼슘의존성, 비공유성 상호작용으로 짧은 세포외 영역, 단일 막간 통과 및 작은 세포내 [3]영역으로 구성된 노치 단백질의 작은 조각과 결합하는 큰 세포외 부분으로 이루어진 헤테로올리고머이다.

노치 시그널링은 신경생성 중에 증식 시그널링을 촉진하고, 그 활동은 신경분화를 촉진하기 위해 저림에 의해 억제된다.그것은 배아 발달 조절에 중요한 역할을 한다.

검출

1914년, John S. Dexter는 초파리 Drosophila melanogaster의 날개에 칼자국이 생긴 것을 알아챘다.이 유전자의 대립 유전자는 1917년 미국의 진화생물학자 토마스 헌트 [4][5]모건에 의해 확인되었다.분자 분석과 배열은 1980년대에 Spyros Artavanis-Takonas와 Michael W.[6][7] Young에 의해 독립적으로 수행되었다.두 개의 C. 엘레건 노치 유전자의 대립 유전자는 발달 표현형인 lin-12와[8] glp-1에 [9][10]기초하여 확인되었다.이바 [11]그린월드의 드로소필라 노치와 동시에 lin-12의 복제와 부분 배열이 보고되었다.

작용 메커니즘

상세 정보:노치단백질

노치 단백질은 세포막을 덮고 있으며, 세포막의 일부는 내부와 외부에 있습니다.세포외 도메인에 결합하는 리간드 단백질은 단백질 분해 분해 및 세포내 도메인의 방출을 유도하고, 세포핵에 들어가 유전자 [12]발현을 수정한다.

분열 모델은 인간 노치 [15]유전자에 영향을 미치는 최초의 종양 유발 돌연변이에 의해 알려진 드로소필라 노치와 C. elegans [13][14]lin-12에 대한 연구를 바탕으로 1993년에 처음 제안되었다.이 모델에 대한 설득력 있는 증거는 1998년 Gary[16] Struhl에 의한 Drosophila의 생체내 [17]분석과 Raphael Kopan의 세포 배양에 의해 제공되었다.이 모델은 처음에는 [1]논란이 되었지만 2001년까지 [18][19]이 모델에 찬성하는 증거는 반박할 수 없었다.

수용체는 일반적으로 직접적인 세포 간 접촉을 통해 유발되며, 직접 접촉하는 세포의 막 통과 단백질은 노치 수용체와 결합하는 리간드를 형성한다.노치 바인딩을 사용하면 셀 그룹이 스스로 정리되어 하나의 셀이 특정 특성을 표현하면 셀 간 노치 신호에 의해 인접 셀에서 꺼질 수 있습니다.이런 식으로 세포 집단은 서로 큰 구조를 만들기 위해 영향을 미친다.따라서, 가로 방향 억제 메커니즘은 노치 시그널링의 핵심이다.lin-12와 Notch는 이원 세포 운명 결정을 중재하며, 가로 방향 억제는 초기 [18]차이를 증폭시키는 피드백 메커니즘을 포함한다.

노치 캐스케이드는 노치 신호를 세포 핵으로 전달하는 세포 내 단백질뿐만 아니라 노치 및 노치 리간드로 구성됩니다.노치/Lin-12/Glp-1 수용체[20] 패밀리는 드로소필라와 C.[21] 엘레건에서 발병하는 동안 세포운명의 특정에 관여하는 것으로 밝혀졌다.

노치의 세포내 도메인은 표적 유전자의 전사를 활성화하기 위해 CBF1 및 Mastermind와 복합체를 형성한다.단지 구조가 [22][23]결정되었다.

기능.

노치 신호 전달 경로는 세포-세포 통신에 중요한데, 이것은 배아 및 성인의 삶 동안 여러 세포 분화 과정을 제어하는 유전자 조절 메커니즘을 포함합니다.노치 시그널링은 다음 프로세스에서도 역할을 합니다.

Notch 신호는 많은 cancers,[38]에 결함이 있는 노치 신호 T-ALL(T세포 급성 림프구성 백혈병)[39]CADASIL(뇌 Autosomal-Dominant Arteriopathy Sub-cortical Infarcts과 Leukoencephalopathy과), 다발성 경화증(MS), 선천적인 심장의, Alagille 증후군, 그리고 많은 oth 포함한 많은 질병들에 관련되어 있다 dysregulated.은 후 그는 disea상태

노치 시그널링 억제는 배양 세포와 마우스 [40][41][42]모델에서 T세포 급성 림프아구성 백혈병에 항증식 효과가 있는 것으로 나타났다.또한 렉스1은 간엽줄기세포의 노치발현에 억제효과가 있어 [43]분화를 방해하는 것으로 밝혀졌다.

경로

노치수용체의 성숙은 [44]골지복합체에서의 세포내 수송 중 예상되는 세포외측에서의 분열을 포함한다.이것은 더 작은 막 통과 도메인과 세포 내 도메인과 연결된 큰 세포 외 도메인으로 구성된 초당적 단백질을 생성한다.리간드의 결합은 두 개의 단백질 분해 처리 이벤트를 촉진한다; 단백질 분해의 결과로, 세포 내 도메인은 해방되고 다른 DNA 결합 단백질과 결합하고 유전자 발현을 조절하기 위해 핵으로 들어갈 수 있다.

노치 및 그 리간드의 대부분은 트랜스막 단백질이기 때문에, 리간드를 발현하는 세포는 시그널링이 [citation needed]일어나려면 전형적으로 노치 발현 세포에 인접해야 한다.노치 배위자는 또한 단일 통과 막 통과 단백질이며 단백질의 DSL(Delta/Serrate/LAG-2) 계열의 구성원이다.드로소필라 멜라노가스터(초파리)에는 델타(Delta)와 세라트(Serrate)라는 이름의 두 개의 리간드가 있습니다.포유동물에서, 대응하는 이름은 델타와 쟈게드이다.포유류에는 여러 개의 델타 리간드와 자갈 리간드가 있으며, F3/콘택틴과 [37]같은 다양한 다른 리간드가 있을 수 있습니다.

선충 C. 엘레강스에서는 glp-1과 lin-12라는 두 개의 유전자가 상동단백질을 부호화한다.일부 셀이 4, 5셀 [citation needed]직경만큼 떨어져 있는 셀 간에 시그널링을 가능하게 하는 프로세스를 송신할 수 있다는 보고가 적어도 1건 있습니다.

노치 세포외 도메인은 주로 EGF-like [45]repeats라고 불리는 작은 시스틴이 풍부한 모티브로 구성됩니다.

예를 들어, 1단계에는 이러한 반복이 36개 있습니다.각 EGF 유사 반복은 약 40개의 아미노산으로 구성되며, 그 구조는 크게 세 개의 보존된 디술피드 결합을 형성하는 6개의 보존된 시스테인 잔기로 정의된다.각 EGF 유사 반복은 특정 [46]부위에서 O-연결 글리칸에 의해 수정될 수 있다.제1 및 제2의 보존 시스테인 사이에 O-포도당을 첨가해도 좋고, 제2 및 제3의 보존 시스테인 사이에 O-푸코스를 첨가해도 좋다.이들 당은 아직 확인되지 않은 O-글루코실전달효소(루미 제외)와 GDP-푸코스 단백질 O-푸코실전달효소 1(POFUT1)에 의해 각각 첨가된다.노치 기능을 위해서는 반드시 POFUT1에 의한 O-fucose 첨가가 필요하며, O-fucose 첨가를 위한 효소가 없으면 모든 노치 단백질이 제 기능을 하지 못한다.노치의 글리코실화가 기능에 미치는 영향은 아직 완전히 파악되지 않았다.

노치의 O-포도당은 자일로실전달효소에 의한 2개의 자일로스당의 첨가로 삼당류까지 연장될 수 있으며, O-푸코스는 N-아세틸글루코사민(GlcNAc) 당을 N-아세틸글루코사민(N-A세틸글루코사민)에 의해 순차적으로 첨가됨으로써 사당류까지 연장될 수 있다.시알릴전달효소에 [47]의한 시알산 첨가.

한 단계 더 복잡해지면, 포유류에는 세 가지 Pringe GlcNAc-transferase가 있는데, 이름은 미치광이 프린지, 매니지드 프린지, 래디컬 프린지입니다.이 효소들은 노치 [48]시그널링의 "프링 효과"라고 불리는 것에 책임이 있습니다.프린지가 O-푸코스 당에 GlcNAc를 첨가하면 갈락토스와 시알산이 추가로 첨가된다.이 4당류의 존재 하에서 노치는 델타 배위자와 상호작용할 때는 강하게 신호를 보내지만, Jagged [49]배위자와 상호작용할 때는 신호를 현저하게 억제한다.이 설탕의 첨가가 한 배위자를 통한 신호를 억제하고 다른 배위자를 통한 신호를 강화시키는 방법은 명확하게 이해되지 않습니다.

일단 노치 세포외 도메인이 리간드와 상호작용을 하면, ADAM10이라고 불리는 ADAM 계열의 금속단백질가수분해효소는 노치 단백질을 [50]막 바로 바깥에 쪼개요.이것은 세포외 노치(NECD)를 방출하여 리간드와 계속 상호작용합니다.리간드와 노치 세포외 도메인은 리간드 발현 세포에 의해 세포내세포화된다.엔도사이토시스 후 리간드 발현 세포에 신호 효과가 있을 수 있다. 노치 신호 전달의 이 부분은 활발한 [citation needed]연구의 주제이다.이 첫 번째 절단 후, γ-시크리테아제(알제치병에 관여)라고 불리는 효소가 노치 발현 세포의 세포막 내 전단 바로 안에 있는 노치 단백질의 남은 부분을 절단한다.이것은 노치 단백질(NICD)의 세포 내 도메인을 방출하고, 그 후 핵으로 이동하며, 여기서 전사인자 CSL을 활성화함으로써 유전자 발현을 조절할 수 있다.원래 이러한 CSL 단백질이 노치 표적 전사를 억제하는 것으로 생각되었다.그러나 추가 연구에 따르면 세포 내 도메인이 복합체에 결합하면 억제제에서 [51]전사의 활성제로 전환된다.다른 단백질들도 노치 신호 [52]캐스케이드의 세포 내 부분에 참여한다.

배위자 상호작용

상호작용으로 묘사된 노치1-DLL4 복합체의 결정구조는 2개의 셀 사이에서 발생할 것으로 예측된다(PDB ID: 4XLW).

노치 시그널링은 세포 표면의 노치 수용체가 반대되는 세포에 트랜스 형태로 나타나는 리간드와 결합할 때 개시된다.노치 세포외 도메인의 확장적 크기에도 불구하고,[53] EGF 도메인 11과 12가 델타와의 상호작용에 중요한 결정 요인임이 입증되었다.추가적인 연구는 배위자 결합에서 Notch EGF11-12 이외의 영역을 포함시켰다.예를 들어 Notch EGF 도메인 8은 Serrate/Jagged[54] 및 EGF 도메인 6-15가 리간드 자극 [55]시 최대 시그널링에 필요한 선택적 인식에 관여한다.Notch1 및 Delta-like 4(Dll4)의 상호작용 영역의 결정구조는 N-말단 MNNL(또는 C2) 및 리간드의 DSL 도메인이 각각 [56]Notch EGF 도메인 12 및 11에 결합하는 것을 밝혀냈다.또한 Notch1-Dll4 구조는 리간드 인식에서 Notch O-연결 푸코스와 포도당 부분의 직접적인 역할을 조명하고 Notch [56]시그널링의 글리칸 매개 튜닝을 위한 구조 메커니즘을 합리화하였다.

태생성

노치 신호 경로는 세포-세포 통신에 중요한 역할을 하며 배아 발달을 더욱 조절합니다.

배아 극성

극성 조절에는 노치 시그널링이 필요합니다.예를 들어 돌연변이 실험에서는 노치 신호의 상실이 [57]소마이트에서 비정상적인 전후 극성을 유발한다는 것이 밝혀졌다.또한 척추동물의 [58]좌우 비대칭 판정 시에는 노치 시그널링이 필요하다.

선충 모델 유기체 C. elegans의 초기 연구는 노치 신호가 중배엽과 세포 운명 결정에 [9]주요한 역할을 한다는 것을 보여준다.앞서 언급한 바와 같이, C. elegans는 부분적으로 기능적으로 중복된 Noth 호몰로그를 인코딩하는 두 개의 유전자, glp-1과 lin-12를 [59]가지고 있다.C. elegans 동안 C. elegans 노치 호몰로그인 GLP-1은 C. elegans 델타 호몰로그인 APX-1과 상호작용합니다.특정 배반체 사이의 이러한 신호는 세포 운명의 분화를 유도하고 등-복부 [60]축을 확립합니다.

소미토제네시스

노치 시그널링은 체질 형성의 중심입니다.1995년, Notch1은 [61]생쥐에서 소마이트의 분할을 조정하는 데 중요한 것으로 나타났다.추가 연구를 통해 분할 클럭에서 노치 시그널링의 역할이 확인되었습니다.이 연구들은 노치 시그널링의 주요 기능이 개별 셀에 작용하는 것이 아니라 셀 클럭을 조정하여 동기화 상태를 유지한다는 가설을 세웠다.이 가설은 분할 개발에서 노치 신호의 역할을 설명했으며 쥐와 제브라피쉬의 [62][63][64]실험에 의해 뒷받침되었다.Delta1 돌연변이 생쥐를 대상으로 한 실험은 전/후 극성의 상실을 수반하는 비정상적인 체질 형성을 보여줌으로써 노치 시그널링이 소마이트 [61]경계 유지에도 필요하다는 것을 시사한다.

소미토제네시스 동안 근축 중배엽 세포의 분자 발진기는 소마이트 형성의 정확한 속도를 지시합니다.소마이트 간의 위치와 경계를 공간적으로 결정하기 위해 클럭과 파면 모델이 제안되었다.소마이트는 척추골격 이상증으로 이어질 수 있는 축골격 내의 기형을 피하기 위해 정확한 크기와 간격을 가져야 하기 때문에 이 과정은 고도로 조절됩니다.노치 시그널링 패스의 몇 가지 주요 컴포넌트는 이 프로세스의 주요 단계를 조정하는 데 도움이 됩니다.마우스에서 Notch1, Dll1 또는 Dl3, Lfng 또는 Hes7의 돌연변이는 비정상적인 소마이트 형성을 일으킨다.마찬가지로, 인간에서, DLL3, LFNG, 또는 [65]HES7과 같은 돌연변이가 척추골 이상증의 발병으로 이어지는 것으로 보여져 왔다.

표피 분화

노치 시그널링은 초기 피부 [66]발달 과정에서 첫 번째 표피 층에서 발견되는 섬모가 있는 세포 내에서 일어나는 것으로 알려져 있습니다.또한 프레세닐린-2는 ARF4와 연계하여 이 개발 [67]중에 노치 신호를 조절하는 것으로 밝혀졌다.그러나 감마 시크리테아제가 노치 신호를 변조하는 데 직접적 또는 간접적 역할을 하는지 여부는 여전히 결정되어야 한다.

중추신경계 발달 및 기능

신경줄기세포에서 노치-델타 측방억제, 신경세포 및 신경교전자의 생성.

중추신경계(CNS) 발달에서의 노치 시그널링에 대한 초기 연구결과는 주로 돌연변이 유발 실험을 통해 드로소필라에서 수행되었다.예를 들어, 드로소필라에서 배아 치사 표현형이 노치 기능[68] 장애와 관련이 있다는 발견은 노치 돌연변이가 초기 드로소필라 배아에서 신경 및 표피 세포 분리의 실패로 이어질 수 있음을 시사했다.지난 10년 동안 돌연변이와 녹아웃 기술의 발전은 포유류 모델, 특히 설치류에서 노치 신호 경로에 대한 연구를 가능하게 했다.

노치 신호 경로는 주로 신경 전구 세포(NPC)의 유지 및 자가 재생에 중요한 것으로 밝혀졌다.최근 몇 년 동안, 신경세포 사양,[69][70] 신경계 발달,[71] 학습 및 기억 [72]등 노치 경로의 다른 기능도 발견되었다.

뉴런세포분화

노치 경로는 발달 중인 뇌에서 NPC를 유지하기 위해 필수적이다.경로의 활성화는 NPC를 증식상태로 유지하기에 충분한 반면 경로의 중요한 구성요소의 기능상실 돌연변이는 조숙한 신경 분화와 NPC [25]고갈을 야기한다.노치 신호의 변조기(예: 저림 단백질)는 노치 효과를 길들일 수 있으며, 이로 인해 세포 주기가 중단되고 NPC가 [73][74]분화됩니다.반대로 섬유아세포증식인자경로는 노치신호를 촉진하여 대뇌피질의 줄기세포를 증식상태로 유지함으로써 피질표면영역증식 및 잠재적으로 [75][76]자일리화를 규제하는 기구에 해당한다.이와 같이 노치 시그널링은 NPC 자기갱신 및 셀 운명 사양을 제어합니다.

아미노산 위치 727에서 세린 잔기에 대한 STAT3의 인산화와 그에 따른 Hes3 발현 증가(STAT3-Ser/Hes3 Signal Axis)를 수반하는 노치 신호 경로의 비카논학적 분기는 배양 및 성체 설치류 [77]뇌에서 NPC의 수를 조절하는 것으로 나타났다.

성인 설치류 및 세포 배양에서 Notch3는 Notch 1/2와 [78]반대되는 역할을 하며 신경 분화를 촉진한다.이는 개별 노치 수용체가 세포 맥락에 따라 서로 다른 기능을 가질 수 있음을 나타낸다.

신경석 발달

체외 연구는 노치가 신경계 발달에 영향을 [71]미칠 수 있다는 것을 보여준다.생체 내에서는 노치 신호 조절제인 저림(Deacy)의 결실은 발달 중인 [79]소뇌의 신경 성숙을 방해하고, 저림(Deacy)의 결실은 감각 [80]신경절의 축삭수목화를 방해한다.이 현상의 기초가 되는 메커니즘은 명확하지 않지만, 이러한 발견들은 노치 신호가 신경 성숙에 매우 중요할 수 있음을 시사한다.

교생

신경교 형성에서 노치는 많은 신경교 세포 아형의 [69][70]분화를 직접적으로 촉진할 수 있는 유익한 역할을 하는 것으로 보인다.예를 들어, 망막에서 노치 시그널링의 활성화는 뉴런을 희생시켜 멀러 [25]글리아 세포의 생성을 촉진하는 반면, 노치 시그널링의 감소는 멀러 글리아 수의 감소를 일으킨다.

성인의 뇌 기능

별도로 개발에서의 그것의 역할에서, 증거는 Notch 신호 또한 신경 세포, 신경 돌기 수축과 허혈성 뇌졸중의 발달 기능 외에도 그 brain[81]에 neurodegeneration에 참여하고 있는지 보여 준다고 노치 단백질과 ligands은 성인 신경 세포 내 system,[82]CNS가소성 정확의 한 역할을 제안하는 표현된다hroughouT life. 성인 쥐는 Notch1 또는 Cbf1의 돌연변이에 대해 헤테로 접합을 한다. 공간 학습과 [72]기억력에 결함이 있다.노치 뇌내 분열을 매개하는 프레세닐린 1과 2에 대한 실험에서도 유사한 결과가 관찰된다.구체적으로 말하면, 흥분성 뉴런에서 생후 3주 후에 프레세닐린의 조건부 결실은 학습 및 기억력 저하, 신경 기능 장애, 그리고 점진적인 신경 [83]퇴화를 일으킨다.알츠하이머병과 MCI 환자에서 인간 임상시험을 거친 여러 감마 시크리테아제 억제제는 통계적으로 유의한 대조군 대비 인지 악화를 초래했으며, 이는 노치 신호 [84]전달에 부수적인 영향 때문인 것으로 생각된다.

심혈관 발달

노치 신호 경로는 발생과 질병 모두에서 심혈관 형성과 형태 형성의 중요한 구성요소이다.혈관신생 [85]중 내피 끝과 줄기 세포를 선택하기 위해 필요하다.

심장 발육

노치 신호 경로는 적어도 세 가지 심장 발달 과정에서 중요한 역할을 합니다.방실관 발달, 심근 발달 및 심유출로(OFT) 발달.[86]

방실관(AV)의 발달

AV 경계 형성
노치 시그널링은 AV관과 챔버 심근 사이의 방실 경계 형성을 조절할 수 있다.
연구에 따르면 노치 경로의 손실과 기능 이득 모두 AV 관 [86]발달의 결함을 초래한다.또한 노치 표적 유전자 HEY1과 HEY2는 AV관에 대한 두 가지 중요한 발달 조절 단백질인 [87][88]BMP2와 Tbx2의 발현을 제한하는 데 관여한다.
AV상피-간막 전이(EMT)
노치 시그널링은 AV관 성숙에 필요한 AV EMT 프로세스에도 중요합니다.AV관 경계 형성 후 심근에서 발신되는 신호 및 심내 신호 경로에 의해 AV관을 배열한 심내세포의 서브셋이 활성화되어 [86]EMT를 거친다.Notch1 결핍은 EMT의 유도 불량을 초래한다.이동세포는 극소수이며 이들은 간엽성 형태학이 [89]결여되어 있다.노치는 매트릭스 메탈로프로테이나아제2(MMP2) 발현을 활성화하거나 VEGFR2를 [91]통한 VEGF 경로를 억제하면서 AV관 심내막의[90] 혈관내피(VE)-카데린 발현을 억제함으로써 이 과정을 조절할 수 있다.RBPJk/CBF1 표적 돌연변이는 심장내막 성숙 및 [89]시그널링 결함으로 인해 심장판막의 발달을 심각하게 방해한다.

심실 발달

Xenopus와[92] 마우스 배아줄기세포의[93] 일부 연구는 심근원성 헌신과 분화가 노치 신호 억제를 필요로 한다는 것을 보여준다.BMP10, NRG1, 에프린B2 [29]발현을 조절하여 심근 사양에 따른 적절한 트라베큘라 발생을 위해 심실내막에서 활성 노치 시그널링이 필요하다.노치 시그널링은 포유류와 [97]제브라피쉬에서 미성숙한 심근세포 증식을 지속합니다.

노치 시그널링의 하류 이펙터인 HEY2도 심실간격과 심장 [98]쿠션의 심내막 세포에서의 발현에 의해 심실 발달을 조절하는 데 중요한 것으로 입증되었다.심근세포 및 평활근세포 특이적 HEY2 결실은 심장 수축력 저하, 우심실 기형 및 심실중격결손을 [99]초래한다.

심실유출로 발달

대동맥궁과 대동맥궁이 발달하는 동안 노치 수용체, 배위자 및 표적 유전자는 고유한 발현 [100]패턴을 나타냅니다.Notch 경로가 차단되면 혈관 평활근 세포 마커 발현 유도가 이루어지지 않아 Notch가 유출로 발달 중 심장 신경 파고세포를 혈관 세포로 분화하는 데 관여함을 시사합니다.

혈관신생성

내피 세포는 혈관신생이 [101][102][103][104]일어나는 혈관이 싹트는 동안 세포 행동을 조정하기 위해 노치 신호 경로를 사용합니다.

노치의 활성화는 주로 "커넥터"[105] 세포와 내피 끝 세포에 발현되는 노치 배위자, 델타 유사 배위자 4(Dll4)와의 직접적인 상호작용을 통해 안정적인 혈관을 형성하는 세포에서 일어난다.내피세포의 이동 및 증식에 중요한 [106]요소인 VEGF 시그널링은 Vegf 수용체 [107]전사 수준을 낮춤으로써 활성화된 노치 시그널링을 가진 세포에서 다운 조절될 수 있다.노치 시그널링이 없는 제브라피쉬 배아는 모든 내피세포 내에서 제브라피쉬 직교체 VEGF3, flt4의 이소적이고 영속적인 발현을 보이는 반면 노치 활성화는 [108]그 발현을 완전히 억제한다.

노치 시그널링은 혈관신생 중 혈관의 싹트기 패턴을 제어하기 위해 사용될 수 있다.특허 용기 내의 세포가 VEGF 시그널링에 노출되면 제한된 수의 세포만 혈관 생성 과정을 시작합니다.Vegf는 DLL4 식을 유도할 수 있습니다.또한 세포를 발현하는 DLL4는 Notch의 활성화를 통해 인접 세포 내의 Vegf 수용체를 하향 조절하여 발육 중인 새싹으로의 이동을 방지한다.마찬가지로, 발아 과정 자체에서, 원래의 [105]혈관에 대한 특허적 연결을 유지하기 위해 연결 세포의 이동 행동을 제한해야 한다.

내분비 발달

발달하는 동안 최종 내배엽과 외배엽은 내분비세포를 포함한 여러 위장 상피 계열로 분화한다.많은 연구들이 노치 신호가 내분비 발달에 중요한 역할을 한다는 것을 보여주고 있다.

췌장의 발달

내배엽에서 췌장이 형성되는 것은 초기 발달부터 시작된다.노치 시그널링 경로의 요소들의 발현은 발달 중인 췌장에서 발견되었으며, 이는 노치 시그널링이 [109][110]췌장 발달에 중요하다는 것을 암시한다.증거는 노치 신호가 두 가지 가능한 메커니즘을 통해 작용하면서 공통 [111]전구체로부터 내분비 세포 유형의 점진적 신장을 조절한다는 것을 암시한다.하나는 "측면 억제"로, 동일한 운명을 채택할 가능성이 있는 세포들 사이에서 1차 운명에 대한 일부 세포와 2차 운명에 대한 다른 세포를 규정한다.가로 방향 억제는 많은 유형의 세포 운명 결정에 필요하다.여기서, 그것은 췌장 [112]상피 내의 내분비세포의 분산 분포를 설명할 수 있다.두 번째 메커니즘은 췌장 분화에서 노치 시그널링의 역할을 설명하는 "억제 유지"이다.섬유아세포증식인자10은 이 활동에서 중요하다고 생각되지만, 자세한 내용은 [113][114]불명확하다.

장발달

내장 발달 조절에서 노치 시그널링의 역할은 여러 보고서에서 지적되었습니다.노치 신호 경로 요소의 돌연변이는 제브라피쉬 발달 [115]중 가장 이른 장세포 운명의 결정에 영향을 미칩니다.전사 분석과 기능 실험의 이득은 노치 신호가 장에서 Hes1을 목표로 하고 흡착 세포와 분비 세포 [115]운명 사이의 이원 세포 운명 결정을 조절한다는 것을 밝혀냈다.

뼈의 발달

초기 체외 연구는 골아세포형성과 [116]골아세포형성에서 노치 신호 경로가 하향 조절기로 기능한다는 것을 발견했다.노치1은 연골생성 [117]중에 간엽응축영역에서 발현되며, 이어서 비대성 연골세포에서 발현된다.Notch 시그널링의 과잉발현은 골형성 단백질2 유도 골아세포 분화를 억제한다.전반적으로, 노치 시그널링은 골아세포 계통에 대한 간엽세포의 헌신에 중요한 역할을 하며 [33]뼈 재생에 가능한 치료적 접근을 제공합니다.

호흡 시스템 개발

노치는 [118]폐포의 발달에 관여한다.

암

백혈병에서 노치 시그널링의 역할

이상 노치 시그널링은 T세포 급성 림프아구성 백혈병(T-ALL)[119][120]의 드라이버이며, 모든 T-ALL 사례의 최소 65%에서 돌연변이된다.노치 시그널링은 노치 자체의 돌연변이, FBXW7(Notch1의 음의 조절기)의 돌연변이에 의해 활성화될 수 있으며, 드물게 t(7;9)(q34;q34.3) 전위치에 의해 활성화될 수 있다.T-ALL의 맥락에서 노치 활성은 c-MYC와 같은 추가적인 종양 유발 병변과 협력하여 리보솜 및 단백질 생합성 등의 동화 경로를 활성화함으로써 백혈병 세포의 [121]성장을 촉진한다.

요도방광암에서 노치신호의 역할

노치 소실 활동은 요도암을 유발하는 사건이다.연구는 검사된 인간 방광암의 40% 이상에서 노치 경로 성분의 돌연변이를 식별했다.마우스 모델에서 노치 시그널링의 유전적 불활성화는 Erk1/2 인산화로 [122]요로의 종양유전생성을 초래한다.모든 NOTCH 수용체가 요관 방광암에 동등하게 관여하는 것은 아니기 때문에, 한 연구에서 샘플의 90%가 어느 정도의 NOTCH3 발현을 가지고 있었으며, 이는 NOTCH3가 요관 방광암에 중요한 역할을 하고 있음을 시사한다.높은 등급의 종양에서 NOTCH3 발현이 더 높게 관찰되었고, 높은 수준의 양성성은 높은 사망 위험과 관련이 있었다.NOTCH3는 저조한 결과의 독립적 예측 변수로 확인되었다.따라서 NOTCH3는 요독성 방광암 특이적 사망위험의 지표로 사용될 수 있다.또한 NOTCH3 발현이 요도 방광암 환자의 임상 추적에 대한 예후 면역 조직 화학적 지표가 될 수 있으며, 보다 짧은 시간 [123]간격 후 제어 방광경 검사를 받을 환자를 선택함으로써 보다 개별화된 접근법에 기여할 수 있는 것으로 나타났다.

노치 억제제

참고 항목: DAPT(화학)

많은 암에서 노치 시그널링의 관여는 임상시험의 [2][124]다른 단계에 있는 암 치료제로서 노치 억제제(특히 감마시크리테아제 억제제)의 연구로 이어졌다.2013년 현재 최소 7단계 억제제가 임상시험에 [125]사용되고 있다.MK-0752는 유방암 [126]초기 임상시험에서 유망한 결과를 얻었다.임상 전 연구는 노치 경로 성분의 [128][129]발현 증가로 특징지어지는 질병인 자궁내막증에서 [127]감마-시크리테아제 억제제의 유익한 효과를 보였다.γ-시크리테아제 억제제 LY3056480을 포함한 여러 노치 억제제는 달팽이관에서 모세포를 재생하는 잠재적 능력을 위해 연구되고 있으며, 이는 청력 손실과 [130][131]이명 치료로 이어질 수 있다.

합성 노치 시그널링

세포외 수용체 및 세포내 전사 도메인을 다른 선택 도메인으로 대체함으로써 합성 노치 수용체를 조작할 수 있다.이를 통해 연구자들은 어떤 배위자가 검출되고 어떤 유전자가 반응하여 상향 조절되는지를 선택할 수 있다.이 기술을 사용하여 세포는 사용자 지정 신호에 대한 접촉에 반응하여 자신의 행동을 보고하거나 변경할 수 있으며, 세포 세포 [132]시그널링에 대한 기초 및 응용 연구의 새로운 방법을 촉진할 수 있습니다.특히 이 시스템은 여러 개의 합성 경로를 하나의 [133][134]셀에 병렬로 엔지니어링할 수 있도록 한다.

레퍼런스

  1. ^ a b Artavanis-Tsakonas S, Rand MD, Lake RJ (Apr 1999). "Notch signaling: cell fate control and signal integration in development". Science. 284 (5415): 770–6. Bibcode:1999Sci...284..770A. doi:10.1126/science.284.5415.770. PMID 10221902.
  2. ^ a b Kumar R, Juillerat-Jeanneret L, Golshayan D (April 2016). "Notch Antagonists: Potential Modulators of Cancer and Inflammatory Diseases". J Med Chem. 59 (17): 7719–37. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b01516. PMID 27045975.
  3. ^ Brou C, Logeat F, Gupta N, Bessia C, LeBail O, Doedens JR, Cumano A, Roux P, Black RA, Israël A (Feb 2000). "A novel proteolytic cleavage involved in Notch signaling: the role of the disintegrin-metalloprotease TACE". Molecular Cell. 5 (2): 207–16. doi:10.1016/S1097-2765(00)80417-7. PMID 10882063.
  4. ^ Morgan TH (1917). "The theory of the gene". The American Naturalist. 51 (609): 513–544. doi:10.1086/279629. S2CID 84050307.
  5. ^ Morgan T (1928). The theory of the gene (revised ed.). Yale University Press. pp. 77–81. ISBN 978-0-8240-1384-4.
  6. ^ Wharton KA, Johansen KM, Xu T, Artavanis-Tsakonas S (Dec 1985). "Nucleotide sequence from the neurogenic locus notch implies a gene product that shares homology with proteins containing EGF-like repeats". Cell. 43 (3 Pt 2): 567–81. doi:10.1016/0092-8674(85)90229-6. PMID 3935325.
  7. ^ Kidd S, Kelley MR, Young MW (Sep 1986). "Sequence of the notch locus of Drosophila melanogaster: relationship of the encoded protein to mammalian clotting and growth factors". Molecular and Cellular Biology. 6 (9): 3094–108. doi:10.1128/mcb.6.9.3094. PMC 367044. PMID 3097517.
  8. ^ Greenwald, Iva S.; Sternberg, Paul W.; Robert Horvitz, H. (September 1983). "The lin-12 locus specifies cell fates in caenorhabditis elegans". Cell. 34 (2): 435–444. doi:10.1016/0092-8674(83)90377-x. PMID 6616618. S2CID 40668388.
  9. ^ a b c Austin, Judithe; Kimble, Judith (November 1987). "glp-1 Is required in the germ line for regulation of the decision between mitosis and meiosis in C. elegans". Cell. 51 (4): 589–599. doi:10.1016/0092-8674(87)90128-0. PMID 3677168. S2CID 31484517.
  10. ^ Priess JR, Schnabel H, Schnabel R (Nov 1987). "The glp-1 locus and cellular interactions in early C. elegans embryos". Cell. 51 (4): 601–11. doi:10.1016/0092-8674(87)90129-2. PMID 3677169. S2CID 6282210.
  11. ^ Greenwald I (Dec 1985). "lin-12, a nematode homeotic gene, is homologous to a set of mammalian proteins that includes epidermal growth factor". Cell. 43 (3 Pt 2): 583–90. doi:10.1016/0092-8674(85)90230-2. PMID 3000611.
  12. ^ Oswald F, Täuber B, Dobner T, Bourteele S, Kostezka U, Adler G, Liptay S, Schmid RM (Nov 2001). "p300 acts as a transcriptional coactivator for mammalian Notch-1". Molecular and Cellular Biology. 21 (22): 7761–74. doi:10.1128/MCB.21.22.7761-7774.2001. PMC 99946. PMID 11604511.
  13. ^ Lieber T, Kidd S, Alcamo E, Corbin V, Young MW (Oct 1993). "Antineurogenic phenotypes induced by truncated Notch proteins indicate a role in signal transduction and may point to a novel function for Notch in nuclei". Genes & Development. 7 (10): 1949–65. doi:10.1101/gad.7.10.1949. PMID 8406001.
  14. ^ Struhl G, Fitzgerald K, Greenwald I (Jul 1993). "Intrinsic activity of the Lin-12 and Notch intracellular domains in vivo". Cell. 74 (2): 331–45. doi:10.1016/0092-8674(93)90424-O. PMID 8343960. S2CID 27966283.
  15. ^ Ellisen LW, Bird J, West DC, Soreng AL, Reynolds TC, Smith SD, Sklar J (Aug 1991). "TAN-1, the human homolog of the Drosophila notch gene, is broken by chromosomal translocations in T lymphoblastic neoplasms". Cell. 66 (4): 649–61. doi:10.1016/0092-8674(91)90111-B. PMID 1831692. S2CID 45604279.
  16. ^ Struhl G, Adachi A (May 1998). "Nuclear access and action of notch in vivo". Cell. 93 (4): 649–60. doi:10.1016/S0092-8674(00)81193-9. PMID 9604939. S2CID 10828910.
  17. ^ Schroeter EH, Kisslinger JA, Kopan R (May 1998). "Notch-1 signalling requires ligand-induced proteolytic release of intracellular domain". Nature. 393 (6683): 382–6. Bibcode:1998Natur.393..382S. doi:10.1038/30756. PMID 9620803. S2CID 4431882.
  18. ^ a b Greenwald I (Jul 2012). "Notch and the awesome power of genetics". Genetics. 191 (3): 655–69. doi:10.1534/genetics.112.141812. PMC 3389966. PMID 22785620.
  19. ^ Struhl G, Greenwald I (Jan 2001). "Presenilin-mediated transmembrane cleavage is required for Notch signal transduction in Drosophila". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 98 (1): 229–34. Bibcode:2001PNAS...98..229S. doi:10.1073/pnas.98.1.229. PMC 14573. PMID 11134525.
  20. ^ Artavanis-Tsakonas S, Matsuno K, Fortini ME (Apr 1995). "Notch signaling". Science. 268 (5208): 225–32. Bibcode:1995Sci...268..225A. doi:10.1126/science.7716513. PMID 7716513.
  21. ^ Singson A, Mercer KB, L'Hernault SW (Apr 1998). "The C. elegans spe-9 gene encodes a sperm transmembrane protein that contains EGF-like repeats and is required for fertilization". Cell. 93 (1): 71–9. doi:10.1016/S0092-8674(00)81147-2. PMID 9546393. S2CID 17455442.
  22. ^ Nam Y, Sliz P, Song L, Aster JC, Blacklow SC (Mar 2006). "Structural basis for cooperativity in recruitment of MAML coactivators to Notch transcription complexes". Cell. 124 (5): 973–83. doi:10.1016/j.cell.2005.12.037. PMID 16530044. S2CID 17809522.
  23. ^ Wilson JJ, Kovall RA (Mar 2006). "Crystal structure of the CSL-Notch-Mastermind ternary complex bound to DNA". Cell. 124 (5): 985–96. doi:10.1016/j.cell.2006.01.035. PMID 16530045. S2CID 9224353.
  24. ^ Gaiano N, Fishell G (2002). "The role of notch in promoting glial and neural stem cell fates". Annual Review of Neuroscience. 25 (1): 471–90. doi:10.1146/annurev.neuro.25.030702.130823. PMID 12052917.
  25. ^ a b c Bolós V, Grego-Bessa J, de la Pompa JL (May 2007). "Notch signaling in development and cancer". Endocrine Reviews. 28 (3): 339–63. doi:10.1210/er.2006-0046. PMID 17409286.
  26. ^ Aguirre A, Rubio ME, Gallo V (Sep 2010). "Notch and EGFR pathway interaction regulates neural stem cell number and self-renewal". Nature. 467 (7313): 323–7. Bibcode:2010Natur.467..323A. doi:10.1038/nature09347. PMC 2941915. PMID 20844536.
  27. ^ Hitoshi S, Alexson T, Tropepe V, Donoviel D, Elia AJ, Nye JS, Conlon RA, Mak TW, Bernstein A, van der Kooy D (Apr 2002). "Notch pathway molecules are essential for the maintenance, but not the generation, of mammalian neural stem cells". Genes & Development. 16 (7): 846–58. doi:10.1101/gad.975202. PMC 186324. PMID 11937492.
  28. ^ Liu ZJ, Shirakawa T, Li Y, Soma A, Oka M, Dotto GP, Fairman RM, Velazquez OC, Herlyn M (Jan 2003). "Regulation of Notch1 and Dll4 by vascular endothelial growth factor in arterial endothelial cells: implications for modulating arteriogenesis and angiogenesis". Molecular and Cellular Biology. 23 (1): 14–25. doi:10.1128/MCB.23.1.14-25.2003. PMC 140667. PMID 12482957.
  29. ^ a b Grego-Bessa J, Luna-Zurita L, del Monte G, Bolós V, Melgar P, Arandilla A, Garratt AN, Zang H, Mukouyama YS, Chen H, Shou W, Ballestar E, Esteller M, Rojas A, Pérez-Pomares JM, de la Pompa JL (Mar 2007). "Notch signaling is essential for ventricular chamber development". Developmental Cell. 12 (3): 415–29. doi:10.1016/j.devcel.2006.12.011. PMC 2746361. PMID 17336907.
  30. ^ 심장 발육 및 조직 항상성의 노치 신호 경로[영구 데드링크]
  31. ^ Murtaugh LC, Stanger BZ, Kwan KM, Melton DA (Dec 2003). "Notch signaling controls multiple steps of pancreatic differentiation". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 100 (25): 14920–5. Bibcode:2003PNAS..10014920M. doi:10.1073/pnas.2436557100. PMC 299853. PMID 14657333.
  32. ^ Sander GR, Powell BC (Apr 2004). "Expression of notch receptors and ligands in the adult gut". The Journal of Histochemistry and Cytochemistry. 52 (4): 509–16. doi:10.1177/002215540405200409. PMID 15034002.
  33. ^ a b Nobta M, Tsukazaki T, Shibata Y, Xin C, Moriishi T, Sakano S, Shindo H, Yamaguchi A (Apr 2005). "Critical regulation of bone morphogenetic protein-induced osteoblastic differentiation by Delta1/Jagged1-activated Notch1 signaling". The Journal of Biological Chemistry. 280 (16): 15842–8. doi:10.1074/jbc.M412891200. PMID 15695512.
  34. ^ Kim PG, Albacker CE, Lu YF, Jang IH, Lim Y, Heffner GC, Arora N, Bowman TV, Lin MI, Lensch MW, De Los Angeles A, Zon LI, Loewer S, Daley GQ (Jan 2013). "Signaling axis involving Hedgehog, Notch, and Scl promotes the embryonic endothelial-to-hematopoietic transition". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 110 (2): E141–50. Bibcode:2013PNAS..110E.141K. doi:10.1073/pnas.1214361110. PMC 3545793. PMID 23236128.
  35. ^ Laky K, Fowlkes BJ (Apr 2008). "Notch signaling in CD4 and CD8 T cell development". Current Opinion in Immunology. 20 (2): 197–202. doi:10.1016/j.coi.2008.03.004. PMC 2475578. PMID 18434124.
  36. ^ Dontu G, Jackson KW, McNicholas E, Kawamura MJ, Abdallah WM, Wicha MS (2004). "Role of Notch signaling in cell-fate determination of human mammary stem/progenitor cells". Breast Cancer Research. 6 (6): R605–15. doi:10.1186/bcr920. PMC 1064073. PMID 15535842.
  37. ^ a b Lai EC (Mar 2004). "Notch signaling: control of cell communication and cell fate". Development. 131 (5): 965–73. doi:10.1242/dev.01074. PMID 14973298.
  38. ^ "The NOTCH pathway and Cancer". healthvalue.net. Retrieved 2009-03-08.
  39. ^ Sharma VM, Draheim KM, Kelliher MA (Apr 2007). "The Notch1/c-Myc pathway in T cell leukemia". Cell Cycle. 6 (8): 927–30. doi:10.4161/cc.6.8.4134. PMID 17404512.
  40. ^ Moellering RE, Cornejo M, Davis TN, Del Bianco C, Aster JC, Blacklow SC, Kung AL, Gilliland DG, Verdine GL, Bradner JE (Nov 2009). "Direct inhibition of the NOTCH transcription factor complex". Nature. 462 (7270): 182–8. Bibcode:2009Natur.462..182M. doi:10.1038/nature08543. PMC 2951323. PMID 19907488.
  41. ^ Arora PS, Ansari AZ (Nov 2009). "Chemical biology: A Notch above other inhibitors". Nature. 462 (7270): 171–3. Bibcode:2009Natur.462..171A. doi:10.1038/462171a. PMID 19907487. S2CID 205050842.
  42. ^ Bagley, Katherine (2009-11-11). "New drug target for cancer". The Scientist. Retrieved 2009-11-11.
  43. ^ Bhandari DR, Seo KW, Roh KH, Jung JW, Kang SK, Kang KS (2010). Pera M (ed.). "REX-1 expression and p38 MAPK activation status can determine proliferation/differentiation fates in human mesenchymal stem cells". PLOS ONE. 5 (5): e10493. Bibcode:2010PLoSO...510493B. doi:10.1371/journal.pone.0010493. PMC 2864743. PMID 20463961.
  44. ^ Munro S, Freeman M (Jul 2000). "The notch signalling regulator fringe acts in the Golgi apparatus and requires the glycosyltransferase signature motif DXD". Current Biology. 10 (14): 813–20. doi:10.1016/S0960-9822(00)00578-9. PMID 10899003. S2CID 13909969.
  45. ^ Ma B, Simala-Grant JL, Taylor DE (Dec 2006). "Fucosylation in prokaryotes and eukaryotes". Glycobiology. 16 (12): 158R–184R. doi:10.1093/glycob/cwl040. PMID 16973733.
  46. ^ Shao L, Luo Y, Moloney DJ, Haltiwanger R (Nov 2002). "O-glycosylation of EGF repeats: identification and initial characterization of a UDP-glucose: protein O-glucosyltransferase". Glycobiology. 12 (11): 763–70. doi:10.1093/glycob/cwf085. PMID 12460944.
  47. ^ Lu, Linchao; Stanley, Pamela (2006). "Roles of O‐Fucose Glycans in Notch Signaling Revealed by Mutant Mice". Functional Glycomics. Methods in Enzymology. Vol. 417. pp. 127–136. doi:10.1016/S0076-6879(06)17010-X. ISBN 9780121828226. PMID 17132502.
  48. ^ Thomas GB, van Meyel DJ (Feb 2007). "The glycosyltransferase Fringe promotes Delta-Notch signaling between neurons and glia, and is required for subtype-specific glial gene expression". Development. 134 (3): 591–600. doi:10.1242/dev.02754. PMID 17215308.
  49. ^ LaVoie MJ, Selkoe DJ (Sep 2003). "The Notch ligands, Jagged and Delta, are sequentially processed by alpha-secretase and presenilin/gamma-secretase and release signaling fragments". The Journal of Biological Chemistry. 278 (36): 34427–37. doi:10.1074/jbc.M302659200. PMID 12826675.
  50. ^ van Tetering G, van Diest P, Verlaan I, van der Wall E, Kopan R, Vooijs M (Nov 2009). "Metalloprotease ADAM10 is required for Notch1 site 2 cleavage". The Journal of Biological Chemistry. 284 (45): 31018–27. doi:10.1074/jbc.M109.006775. PMC 2781502. PMID 19726682.
  51. ^ Desbordes, Sabrina; López-Schier, Hernán (2006). "Drosophila Patterning: Delta-Notch Interactions". Encyclopedia of Life Sciences. doi:10.1038/npg.els.0004194. ISBN 0470016175.
  52. ^ Borggrefe T, Liefke R (Jan 2012). "Fine-tuning of the intracellular canonical Notch signaling pathway". Cell Cycle. 11 (2): 264–76. doi:10.4161/cc.11.2.18995. PMID 22223095.
  53. ^ Rebay, Ilaria; Fleming, Robert J.; Fehon, Richard G.; Cherbas, Lucy; Cherbas, Peter; Artavanis-Tsakonas, Spyros (1991). "Specific EGF repeats of Notch mediate interactions with Delta and serrate: Implications for notch as a multifunctional receptor". Cell. 67 (4): 687–699. doi:10.1016/0092-8674(91)90064-6. PMID 1657403. S2CID 12643727.
  54. ^ Rebay, Ilaria; Fleming, Robert J.; Fehon, Richard G.; Cherbas, Lucy; Cherbas, Peter; Artavanis-Tsakonas, Spyros (2012). "A mutation in EGF repeat-8 of Notch discriminates between Serrate/Jagged and Delta family ligands". Cell. 67 (4): 687–699. Bibcode:2012Sci...338.1229Y. doi:10.1016/0092-8674(91)90064-6. PMID 1657403. S2CID 12643727.
  55. ^ "Intrinsic selectivity of Notch 1 for Delta-like 4 over Delta-like 1". Journal of Biological Chemistry. 2013.
  56. ^ a b Luca VC, Jude KM, Pierce NW, Nachury MV, Fischer S, Garcia KC (2015). "Structural basis for Notch1 engagement of Delta-like 4". Science. 347 (6224): 847–853. Bibcode:2015Sci...347..847L. doi:10.1126/science.1261093. PMC 4445638. PMID 25700513.
  57. ^ Feller J, Schneider A, Schuster-Gossler K, Gossler A (Aug 2008). "Noncyclic Notch activity in the presomitic mesoderm demonstrates uncoupling of somite compartmentalization and boundary formation". Genes & Development. 22 (16): 2166–71. doi:10.1101/gad.480408. PMC 2518812. PMID 18708576.
  58. ^ Levin, Michael (January 2005). "Left–right asymmetry in embryonic development: a comprehensive review". Mechanisms of Development. 122 (1): 3–25. doi:10.1016/j.mod.2004.08.006. PMID 15582774. S2CID 15211728.
  59. ^ Lambie, EJ; Kimble, J (May 1991). "Two homologous regulatory genes, lin-12 and glp-1, have overlapping functions". Development. 112 (1): 231–40. doi:10.1242/dev.112.1.231. PMID 1769331.
  60. ^ Gilbert SF (2016). Developmental biology (11th ed.). Sinauer. p. 272. ISBN 978-1-60535-470-5.[페이지 필요]
  61. ^ a b Conlon RA, Reaume AG, Rossant J (May 1995). "Notch1 is required for the coordinate segmentation of somites". Development. 121 (5): 1533–45. doi:10.1242/dev.121.5.1533. PMID 7789282.
  62. ^ Hrabĕ de Angelis M, McIntyre J, Gossler A (Apr 1997). "Maintenance of somite borders in mice requires the Delta homologue DII1". Nature. 386 (6626): 717–21. Bibcode:1997Natur.386..717D. doi:10.1038/386717a0. PMID 9109488. S2CID 4331445.
  63. ^ van Eeden FJ, Granato M, Schach U, Brand M, Furutani-Seiki M, Haffter P, Hammerschmidt M, Heisenberg CP, Jiang YJ, Kane DA, Kelsh RN, Mullins MC, Odenthal J, Warga RM, Allende ML, Weinberg ES, Nüsslein-Volhard C (Dec 1996). "Mutations affecting somite formation and patterning in the zebrafish, Danio rerio". Development. 123: 153–64. doi:10.1242/dev.123.1.153. PMID 9007237.
  64. ^ Huppert SS, Ilagan MX, De Strooper B, Kopan R (May 2005). "Analysis of Notch function in presomitic mesoderm suggests a gamma-secretase-independent role for presenilins in somite differentiation". Developmental Cell. 8 (5): 677–88. doi:10.1016/j.devcel.2005.02.019. PMID 15866159.
  65. ^ Wahi, Kanu; Bochter, Matthew S.; Cole, Susan E. (January 2016). "The many roles of Notch signaling during vertebrate somitogenesis". Seminars in Cell & Developmental Biology. 49: 68–75. doi:10.1016/j.semcdb.2014.11.010. PMID 25483003.
  66. ^ Lowell S, Jones P, Le Roux I, Dunne J, Watt FM (2000). "Stimulation of human epidermal differentiation by Delta–Notch signalling at the boundaries of stem-cell clusters". Current Biology. 10 (9): 491–500. doi:10.1016/s0960-9822(00)00451-6. PMID 10801437. S2CID 8927528.
  67. ^ Ezratty EJ, Pasolli HA, Fuchs E (2016). "A Presenilin-2–ARF4 trafficking axis modulates Notch signaling during epidermal differentiation". J Cell Biol. 214 (1): 89–101. doi:10.1083/jcb.201508082. PMC 4932368. PMID 27354375.
  68. ^ Poulson DF (Mar 1937). "Chromosomal Deficiencies and the Embryonic Development of Drosophila Melanogaster". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 23 (3): 133–7. Bibcode:1937PNAS...23..133P. doi:10.1073/pnas.23.3.133. PMC 1076884. PMID 16588136.
  69. ^ a b Furukawa T, Mukherjee S, Bao ZZ, Morrow EM, Cepko CL (2000). "Rax, Hes1, and Notch1 promote the formation of Muller glia by postnatal retinal progenitor cells". Neuron. 26 (2): 383–394. doi:10.1016/S0896-6273(00)81171-X. PMID 10839357. S2CID 16444353.
  70. ^ a b Scheer N, Groth A, Hans S, Campos-Ortega JA (Apr 2001). "An instructive function for Notch in promoting gliogenesis in the zebrafish retina". Development. 128 (7): 1099–107. doi:10.1242/dev.128.7.1099. PMID 11245575.
  71. ^ a b Redmond L, Oh SR, Hicks C, Weinmaster G, Ghosh A (Jan 2000). "Nuclear Notch1 signaling and the regulation of dendritic development". Nature Neuroscience. 3 (1): 30–40. doi:10.1038/71104. PMID 10607392. S2CID 14774606.
  72. ^ a b Costa RM, Honjo T, Silva AJ (2003). "Learning and memory deficits in Notch mutant mice". Current Biology. 13 (15): 1348–54. doi:10.1016/S0960-9822(03)00492-5. PMID 12906797. S2CID 15150614.
  73. ^ Zhong W, Jiang MM, Weinmaster G, Jan LY, Jan YN (May 1997). "Differential expression of mammalian Numb, Numblike and Notch1 suggests distinct roles during mouse cortical neurogenesis". Development. 124 (10): 1887–97. doi:10.1242/dev.124.10.1887. PMID 9169836.
  74. ^ Li HS, Wang D, Shen Q, Schonemann MD, Gorski JA, Jones KR, Temple S, Jan LY, Jan YN (Dec 2003). "Inactivation of Numb and Numblike in embryonic dorsal forebrain impairs neurogenesis and disrupts cortical morphogenesis". Neuron. 40 (6): 1105–18. doi:10.1016/S0896-6273(03)00755-4. PMID 14687546. S2CID 6525042.
  75. ^ Rash, Brian G.; Lim, H. David; Breunig, Joshua J.; Vaccarino, Flora M. (26 October 2011). "FGF Signaling Expands Embryonic Cortical Surface Area by Regulating Notch-Dependent Neurogenesis". The Journal of Neuroscience. 31 (43): 15604–15617. doi:10.1523/JNEUROSCI.4439-11.2011. PMC 3235689. PMID 22031906.
  76. ^ Rash, Brian G.; Tomasi, Simone; Lim, H. David; Suh, Carol Y.; Vaccarino, Flora M. (26 June 2013). "Cortical Gyrification Induced by Fibroblast Growth Factor 2 in the Mouse Brain". The Journal of Neuroscience. 33 (26): 10802–10814. doi:10.1523/JNEUROSCI.3621-12.2013. PMC 3693057. PMID 23804101.
  77. ^ Androutsellis-Theotokis A, Leker RR, Soldner F, Hoeppner DJ, Ravin R, Poser SW, Rueger MA, Bae SK, Kittappa R, McKay RD (Aug 2006). "Notch signalling regulates stem cell numbers in vitro and in vivo". Nature. 442 (7104): 823–6. Bibcode:2006Natur.442..823A. doi:10.1038/nature04940. PMID 16799564. S2CID 4372065.
  78. ^ Rusanescu G, Mao J (Oct 2014). "Notch3 is necessary for neuronal differentiation and maturation in the adult spinal cord". Journal of Cellular and Molecular Medicine. 18 (10): 2103–16. doi:10.1111/jcmm.12362. PMC 4244024. PMID 25164209.
  79. ^ Klein AL, Zilian O, Suter U, Taylor V (2004). "Murine numb regulates granule cell maturation in the cerebellum". Developmental Biology. 266 (1): 161–77. doi:10.1016/j.ydbio.2003.10.017. PMID 14729486.
  80. ^ Huang EJ, Li H, Tang AA, Wiggins AK, Neve RL, Zhong W, Jan LY, Jan YN (Jan 2005). "Targeted deletion of numb and numblike in sensory neurons reveals their essential functions in axon arborization". Genes & Development. 19 (1): 138–51. doi:10.1101/gad.1246005. PMC 540232. PMID 15598981.
  81. ^ Woo, Ha-Na (14 October 2009). "Alzheimer's disease and Notch Signaling". Biochemical and Biophysical Research Communications. 390 (4): 1093–7. doi:10.1016/j.bbrc.2009.10.093. PMID 19853579.
  82. ^ Presente A, Andres A, Nye JS (Oct 2001). "Requirement of Notch in adulthood for neurological function and longevity". NeuroReport. 12 (15): 3321–5. doi:10.1097/00001756-200110290-00035. PMID 11711879. S2CID 8329715.
  83. ^ Saura CA, Choi SY, Beglopoulos V, Malkani S, Zhang D, Shankaranarayana Rao BS, Chattarji S, Kelleher RJ, Kandel ER, Duff K, Kirkwood A, Shen J (2004). "Loss of presenilin function causes impairments of memory and synaptic plasticity followed by age-dependent neurodegeneration" (PDF). Neuron. 42 (1): 23–36. doi:10.1016/S0896-6273(04)00182-5. PMID 15066262. S2CID 17550860.
  84. ^ De Strooper, Bart (November 2014). "Lessons from a Failed γ-Secretase Alzheimer Trial". Cell. 159 (4): 721–726. doi:10.1016/j.cell.2014.10.016. PMID 25417150.
  85. ^ Kume, Tsutomu (2012). "Ligand-Dependent Notch Signaling in Vascular Formation". Notch Signaling in Embryology and Cancer. Advances in Experimental Medicine and Biology. Vol. 727. pp. 210–222. doi:10.1007/978-1-4614-0899-4_16. ISBN 978-1-4614-0898-7. PMID 22399350.
  86. ^ a b c Niessen K, Karsan A (May 2008). "Notch signaling in cardiac development". Circulation Research. 102 (10): 1169–81. doi:10.1161/CIRCRESAHA.108.174318. PMID 18497317.
  87. ^ Rutenberg JB, Fischer A, Jia H, Gessler M, Zhong TP, Mercola M (Nov 2006). "Developmental patterning of the cardiac atrioventricular canal by Notch and Hairy-related transcription factors". Development. 133 (21): 4381–90. doi:10.1242/dev.02607. PMC 3619037. PMID 17021042.
  88. ^ Kokubo H, Tomita-Miyagawa S, Hamada Y, Saga Y (Feb 2007). "Hesr1 and Hesr2 regulate atrioventricular boundary formation in the developing heart through the repression of Tbx2". Development. 134 (4): 747–55. doi:10.1242/dev.02777. PMID 17259303.
  89. ^ a b Timmerman LA, Grego-Bessa J, Raya A, Bertrán E, Pérez-Pomares JM, Díez J, Aranda S, Palomo S, McCormick F, Izpisúa-Belmonte JC, de la Pompa JL (Jan 2004). "Notch promotes epithelial-mesenchymal transition during cardiac development and oncogenic transformation". Genes & Development. 18 (1): 99–115. doi:10.1101/gad.276304. PMC 314285. PMID 14701881.
  90. ^ Crosby CV, Fleming PA, Argraves WS, Corada M, Zanetta L, Dejana E, Drake CJ (Apr 2005). "VE-cadherin is not required for the formation of nascent blood vessels but acts to prevent their disassembly". Blood. 105 (7): 2771–6. doi:10.1182/blood-2004-06-2244. PMID 15604224.
  91. ^ Noseda M, McLean G, Niessen K, Chang L, Pollet I, Montpetit R, Shahidi R, Dorovini-Zis K, Li L, Beckstead B, Durand RE, Hoodless PA, Karsan A (Apr 2004). "Notch activation results in phenotypic and functional changes consistent with endothelial-to-mesenchymal transformation". Circulation Research. 94 (7): 910–7. doi:10.1161/01.RES.0000124300.76171.C9. PMID 14988227.
  92. ^ Rones MS, McLaughlin KA, Raffin M, Mercola M (Sep 2000). "Serrate and Notch specify cell fates in the heart field by suppressing cardiomyogenesis". Development. 127 (17): 3865–76. doi:10.1242/dev.127.17.3865. PMID 10934030.
  93. ^ Nemir M, Croquelois A, Pedrazzini T, Radtke F (Jun 2006). "Induction of cardiogenesis in embryonic stem cells via downregulation of Notch1 signaling". Circulation Research. 98 (12): 1471–8. doi:10.1161/01.RES.0000226497.52052.2a. PMID 16690879.
  94. ^ Croquelois, Adrien; Domenighetti, Andrea A.; Nemir, Mohamed; Lepore, Mario; Rosenblatt-Velin, Nathalie; Radtke, Freddy; Pedrazzini, Thierry (22 December 2008). "Control of the adaptive response of the heart to stress via the Notch1 receptor pathway". The Journal of Experimental Medicine. 205 (13): 3173–3185. doi:10.1084/jem.20081427. PMC 2605223. PMID 19064701.
  95. ^ Collesi, Chiara; Zentilin, Lorena; Sinagra, Gianfranco; Giacca, Mauro (6 October 2008). "Notch1 signaling stimulates proliferation of immature cardiomyocytes". The Journal of Cell Biology. 183 (1): 117–128. doi:10.1083/jcb.200806091. PMC 2557047. PMID 18824567.
  96. ^ Campa, Víctor M.; Gutiérrez-Lanza, Raquel; Cerignoli, Fabio; Díaz-Trelles, Ramón; Nelson, Brandon; Tsuji, Toshiya; Barcova, Maria; Jiang, Wei; Mercola, Mark (6 October 2008). "Notch activates cell cycle reentry and progression in quiescent cardiomyocytes". The Journal of Cell Biology. 183 (1): 129–141. doi:10.1083/jcb.200806104. PMC 2557048. PMID 18838555.
  97. ^ Zhao, L.; Borikova, A. L.; Ben-Yair, R.; Guner-Ataman, B.; MacRae, C. A.; Lee, R. T.; Burns, C. G.; Burns, C. E. (13 January 2014). "Notch signaling regulates cardiomyocyte proliferation during zebrafish heart regeneration". Proceedings of the National Academy of Sciences. 111 (4): 1403–1408. Bibcode:2014PNAS..111.1403Z. doi:10.1073/pnas.1311705111. PMC 3910613. PMID 24474765.
  98. ^ Wang J, Sridurongrit S, Dudas M, Thomas P, Nagy A, Schneider MD, Epstein JA, Kaartinen V (Oct 2005). "Atrioventricular cushion transformation is mediated by ALK2 in the developing mouse heart". Developmental Biology. 286 (1): 299–310. doi:10.1016/j.ydbio.2005.07.035. PMC 1361261. PMID 16140292.
  99. ^ Xin M, Small EM, van Rooij E, Qi X, Richardson JA, Srivastava D, Nakagawa O, Olson EN (May 2007). "Essential roles of the bHLH transcription factor Hrt2 in repression of atrial gene expression and maintenance of postnatal cardiac function". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 104 (19): 7975–80. Bibcode:2007PNAS..104.7975X. doi:10.1073/pnas.0702447104. PMC 1876557. PMID 17468400.
  100. ^ High FA, Zhang M, Proweller A, Tu L, Parmacek MS, Pear WS, Epstein JA (Feb 2007). "An essential role for Notch in neural crest during cardiovascular development and smooth muscle differentiation". The Journal of Clinical Investigation. 117 (2): 353–63. doi:10.1172/JCI30070. PMC 1783803. PMID 17273555.
  101. ^ Hellström M, Phng LK, Hofmann JJ, Wallgard E, Coultas L, Lindblom P, Alva J, Nilsson AK, Karlsson L, Gaiano N, Yoon K, Rossant J, Iruela-Arispe ML, Kalén M, Gerhardt H, Betsholtz C (Feb 2007). "Dll4 signalling through Notch1 regulates formation of tip cells during angiogenesis". Nature. 445 (7129): 776–80. Bibcode:2007Natur.445..776H. doi:10.1038/nature05571. PMID 17259973. S2CID 4407198.
  102. ^ Leslie JD, Ariza-McNaughton L, Bermange AL, McAdow R, Johnson SL, Lewis J (2007). "Endothelial signalling by the Notch ligand Delta-like 4 restricts angiogenesis". Development. 134 (5): 839–44. doi:10.1242/dev.003244. PMID 17251261.
  103. ^ Lobov IB, Renard RA, Papadopoulos N, Gale NW, Thurston G, Yancopoulos GD, Wiegand SJ (Feb 2007). "Delta-like ligand 4 (Dll4) is induced by VEGF as a negative regulator of angiogenic sprouting". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 104 (9): 3219–24. Bibcode:2007PNAS..104.3219L. doi:10.1073/pnas.0611206104. PMC 1805530. PMID 17296940.
  104. ^ Siekmann AF, Lawson ND (2007). "Notch signalling limits angiogenic cell behaviour in developing zebrafish arteries". Nature. 445 (7129): 781–4. Bibcode:2007Natur.445..781S. doi:10.1038/nature05577. PMID 17259972. S2CID 4349541.
  105. ^ a b Siekmann AF, Lawson ND (2007). "Notch signalling and the regulation of angiogenesis". Cell Adhesion & Migration. 1 (2): 104–6. doi:10.4161/cam.1.2.4488. PMC 2633979. PMID 19329884.
  106. ^ Zachary I, Gliki G (2001). "Signaling transduction mechanisms mediating biological actions of the vascular endothelial growth factor family". Cardiovascular Research. 49 (3): 568–81. doi:10.1016/S0008-6363(00)00268-6. PMID 11166270.
  107. ^ Williams CK, Li JL, Murga M, Harris AL, Tosato G (2006). "Up-regulation of the Notch ligand Delta-like 4 inhibits VEGF-induced endothelial cell function". Blood. 107 (3): 931–9. doi:10.1182/blood-2005-03-1000. PMC 1895896. PMID 16219802.
  108. ^ Lawson ND, Scheer N, Pham VN, Kim CH, Chitnis AB, Campos-Ortega JA, Weinstein BM (Oct 2001). "Notch signaling is required for arterial-venous differentiation during embryonic vascular development". Development. 128 (19): 3675–83. doi:10.1242/dev.128.19.3675. PMID 11585794.
  109. ^ Apelqvist A, Li H, Sommer L, Beatus P, Anderson DJ, Honjo T, Hrabe de Angelis M, Lendahl U, Edlund H (1999). "Notch signalling controls pancreatic cell differentiation". Nature. 400 (6747): 877–81. Bibcode:1999Natur.400..877A. doi:10.1038/23716. PMID 10476967. S2CID 4338027.
  110. ^ Lammert E, Brown J, Melton DA (2000). "Notch gene expression during pancreatic organogenesis". Mechanisms of Development. 94 (1–2): 199–203. doi:10.1016/S0925-4773(00)00317-8. PMID 10842072. S2CID 9931966.
  111. ^ Field HA, Dong PD, Beis D, Stainier DY (2003). "Formation of the digestive system in zebrafish. II. Pancreas morphogenesis". Developmental Biology. 261 (1): 197–208. doi:10.1016/S0012-1606(03)00308-7. PMID 12941629.
  112. ^ Jensen J, Pedersen EE, Galante P, Hald J, Heller RS, Ishibashi M, Kageyama R, Guillemot F, Serup P, Madsen OD (2000). "Control of endodermal endocrine development by Hes-1". Nature Genetics. 24 (1): 36–44. doi:10.1038/71657. PMID 10615124. S2CID 52872659.
  113. ^ Jensen J (2004). "Gene regulatory factors in pancreatic development". Developmental Dynamics. 229 (1): 176–200. doi:10.1002/dvdy.10460. PMID 14699589.
  114. ^ Norgaard GA, Jensen JN, Jensen J (2003). "FGF10 signaling maintains the pancreatic progenitor cell state revealing a novel role of Notch in organ development". Developmental Biology. 264 (2): 323–38. doi:10.1016/j.ydbio.2003.08.013. PMID 14651921.
  115. ^ a b Crosnier C, Vargesson N, Gschmeissner S, Ariza-McNaughton L, Morrison A, Lewis J (2005). "Delta-Notch signalling controls commitment to a secretory fate in the zebrafish intestine". Development. 132 (5): 1093–104. doi:10.1242/dev.01644. PMID 15689380.
  116. ^ Yamada T, Yamazaki H, Yamane T, Yoshino M, Okuyama H, Tsuneto M, Kurino T, Hayashi S, Sakano S (Mar 2003). "Regulation of osteoclast development by Notch signaling directed to osteoclast precursors and through stromal cells". Blood. 101 (6): 2227–34. doi:10.1182/blood-2002-06-1740. PMID 12411305.
  117. ^ Watanabe N, Tezuka Y, Matsuno K, Miyatani S, Morimura N, Yasuda M, Fujimaki R, Kuroda K, Hiraki Y, Hozumi N, Tezuka K (2003). "Suppression of differentiation and proliferation of early chondrogenic cells by Notch". Journal of Bone and Mineral Metabolism. 21 (6): 344–52. doi:10.1007/s00774-003-0428-4. PMID 14586790. S2CID 1881239.
  118. ^ Guseh JS, Bores SA, Stanger BZ, Zhou Q, Anderson WJ, Melton DA, Rajagopal J (2009). "Notch signaling promotes airway mucous metaplasia and inhibits alveolar development". Development. 136 (10): 1751–1759. doi:10.1242/dev.029249. PMC 2673763. PMID 19369400.
  119. ^ Göthert, Joachim R.; Brake, Rachael L.; Smeets, Monique; Dührsen, Ulrich; Begley, C. Glenn; Izon, David J. (2007-11-15). "NOTCH1 pathway activation is an early hallmark of SCL T leukemogenesis". Blood. 110 (10): 3753–3762. doi:10.1182/blood-2006-12-063644. ISSN 0006-4971. PMID 17698635.
  120. ^ Weng, Andrew P.; Ferrando, Adolfo A.; Lee, Woojoong; Morris, John P.; Silverman, Lewis B.; Sanchez-Irizarry, Cheryll; Blacklow, Stephen C.; Look, A. Thomas; Aster, Jon C. (2004-10-08). "Activating Mutations of NOTCH1 in Human T Cell Acute Lymphoblastic Leukemia". Science. 306 (5694): 269–271. Bibcode:2004Sci...306..269W. CiteSeerX 10.1.1.459.5126. doi:10.1126/science.1102160. ISSN 0036-8075. PMID 15472075. S2CID 24049536.
  121. ^ Palomero, Teresa; Lim, Wei Keat; Odom, Duncan T.; Sulis, Maria Luisa; Real, Pedro J.; Margolin, Adam; Barnes, Kelly C.; O'Neil, Jennifer; Neuberg, Donna (2006-11-28). "NOTCH1 directly regulates c-MYC and activates a feed-forward-loop transcriptional network promoting leukemic cell growth". Proceedings of the National Academy of Sciences. 103 (48): 18261–18266. Bibcode:2006PNAS..10318261P. doi:10.1073/pnas.0606108103. ISSN 0027-8424. PMC 1838740. PMID 17114293.
  122. ^ Rampias, Theodoros; Vgenopoulou, Paraskevi; Avgeris, Margaritis; Polyzos, Alexander; Stravodimos, Konstantinos; Valavanis, Christos; Scorilas, Andreas; Klinakis, Apostolos (October 2014). "A new tumor suppressor role for the Notch pathway in bladder cancer". Nature Medicine. 20 (10): 1199–1205. doi:10.1038/nm.3678. ISSN 1546-170X.
  123. ^ Petrovic, Ana Ristic; Stokanović, Dragana; Stojnev, Slavica; Floranović, Milena Potić; Krstić, Miljan; Djordjević, Ivana; Skakić, Aleksandar; Veličković, Ljubinka Janković (2022-07-29). "The association between NOTCH3 expression and the clinical outcome in the urothelial bladder cancer patients". Bosnian Journal of Basic Medical Sciences. 22 (4): 523–530. doi:10.17305/bjbms.2021.6767. ISSN 1840-4812.
  124. ^ Purow, Benjamin (2012). "Notch Inhibition as a Promising New Approach to Cancer Therapy". Notch Signaling in Embryology and Cancer. Advances in Experimental Medicine and Biology. Vol. 727. pp. 305–319. doi:10.1007/978-1-4614-0899-4_23. ISBN 978-1-4614-0898-7. PMC 3361718. PMID 22399357.
  125. ^ Espinoza, Ingrid; Miele, Lucio (August 2013). "Notch inhibitors for cancer treatment". Pharmacology & Therapeutics. 139 (2): 95–110. doi:10.1016/j.pharmthera.2013.02.003. PMC 3732476. PMID 23458608.
  126. ^ "Notch inhibitors could help overcome therapy resistance in ER-positive breast cancer". 2015.
  127. ^ Ramirez Williams, Laura; Brüggemann, Kathrin; Hubert, Marina; Achmad, Nurjannah; Kiesel, Ludwig; Schäfer, Sebastian D.; Greve, Burkhard; Götte, Martin (6 September 2019). "γ‐Secretase inhibition affects viability, apoptosis, and the stem cell phenotype of endometriotic cells". Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. 98 (12): 1565–1574. doi:10.1111/aogs.13707. PMID 31424097.
  128. ^ Schüring, Andreas N.; Dahlhues, Beatrice; Korte, Anna; Kiesel, Ludwig; Titze, Ulf; Heitkötter, Birthe; Ruckert, Christian; Götte, Martin (1 March 2018). "The endometrial stem cell markers notch-1 and numb are associated with endometriosis". Reproductive BioMedicine Online. 36 (3): 294–301. doi:10.1016/j.rbmo.2017.11.010. PMID 29398419.
  129. ^ Götte, M; Wolf, M; Staebler, A; Buchweitz, O; Kelsch, R; Schüring, AN; Kiesel, L (July 2008). "Increased expression of the adult stem cell marker Musashi-1 in endometriosis and endometrial carcinoma". The Journal of Pathology. 215 (3): 317–329. doi:10.1002/path.2364. PMID 18473332. S2CID 206323361.
  130. ^ Erni, Silvia T.; Gill, John C.; Palaferri, Carlotta; Fernandes, Gabriella; Buri, Michelle; Lazarides, Katherine; Grandgirard, Denis; Edge, Albert S. B.; Leib, Stephen L.; Roccio, Marta (13 August 2021). "Hair Cell Generation in Cochlear Culture Models Mediated by Novel γ-Secretase Inhibitors". Frontiers in Cell and Developmental Biology. Frontiers Media SA. 9: 710159. doi:10.3389/fcell.2021.710159. ISSN 2296-634X. PMC 8414802. PMID 34485296.
  131. ^ Samarajeewa, Anshula; Jacques, Bonnie E.; Dabdoub, Alain (8 May 2019). "Therapeutic Potential of Wnt and Notch Signaling and Epigenetic Regulation in Mammalian Sensory Hair Cell Regeneration". Molecular Therapy. Elsevier BV. 27 (5): 904–911. doi:10.1016/j.ymthe.2019.03.017. ISSN 1525-0016. PMC 6520458. PMID 30982678.
  132. ^ Harmansa, Stefan; Affolter, Markus (2018-01-15). "Protein binders and their applications in developmental biology". Development. 145 (2): dev148874. doi:10.1242/dev.148874. ISSN 0950-1991. PMID 29374062.
  133. ^ Themeli, Maria; Sadelain, Michel (2016). "Combinatorial Antigen Targeting: Ideal T-Cell Sensing and Anti-Tumor Response". Trends in Molecular Medicine. 22 (4): 271–273. doi:10.1016/j.molmed.2016.02.009. ISSN 1471-4914. PMC 4994806. PMID 26971630.
  134. ^ Sadelain, Michel (2016). "Chimeric antigen receptors: driving immunology towards synthetic biology". Current Opinion in Immunology. 41: 68–76. doi:10.1016/j.coi.2016.06.004. ISSN 0952-7915. PMC 5520666. PMID 27372731.

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