단백질인산화효소B

Protein kinase B
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AKT1
Crystal structure of Akt-1-inhibitor complexes.png
Akt-1-억제제 [1]복합체의 결정구조 리본 표현.
식별자
기호.AKT1
NCBI유전자207
HGNC391
옴164730
참조NM_005163
유니프로트P31749
기타 데이터
궤적제14장 q32.32-32.33
AKT2
3D0E Ribbon.png
Akt-2-억제제 [2]복합체의 결정 구조.
식별자
기호.AKT2
NCBI유전자208
HGNC392
옴164731
참조NM_001626
유니프로트P31751
기타 데이터
궤적19장 문제 13.1-13.2
AKT3
식별자
기호.AKT3
NCBI유전자10000
HGNC393
옴611223
참조NM_181690
유니프로트Q9Y243
기타 데이터
궤적제1장 문제 43-44

Akt로도 알려진 단백질 키나제 B(PKB)는 포도당 대사, 아포토시스, 세포 증식, 전사, 세포 이동과 같은 여러 세포 과정에서 중요한 역할을 하는 세 가지 세린/트레오닌 특이 단백질 키나제 세트의 총칭이다.

패밀리 멤버 - Isoforms

단백질 키나제 B의 동질 형태를 코드하는 세 개의 다른 유전자가 있습니다.이 세 가지 유전자는 AKT1, AKT2, AKT3로 불리며 각각 RAC 알파, 베타, 감마 세린/트레오닌 단백질 키나제를 부호화한다.PKB와 Akt라는 용어는 세 유전자의 산물을 총칭할 수도 있지만, 때로는 PKB 알파와 Akt1만을 지칭하는 데 사용되기도 한다.

Akt1은 아포토시스 과정을 억제함으로써 세포 생존 경로에 관여한다.Akt1은 또한 단백질 합성 경로를 유도할 수 있으며, 따라서 골격근 비대 및 일반 조직 성장을 초래하는 세포 경로의 핵심 신호 단백질이다.Akt1 유전자가 완전히 삭제된 마우스 모델은 고환이나 흉선 [3]등의 조직에서 성장지체와 자발적 아포토시스의 증가를 나타낸다.Akt1은 아포토시스를 차단하여 세포 생존을 촉진할 수 있기 때문에 많은 종류의 암에서 주요 인자로 관여되어 왔다.Akt1은 원래 변형 레트로바이러스 AKT8에서 [4]종양유전자로 확인되었다.

Akt2는 인슐린 신호 전달 경로에서 중요한 신호 분자이다.포도당 운반을 유도하기 위해 필요하다.Akt1은 무효이지만 Akt2는 정상인 생쥐에서는 포도당 항상성은 교란되지 않지만 생장 시 Akt1의 역할과 일치하는 작은 생쥐이다.반면 Akt2는 없지만 정상적인 Akt1을 가진 생쥐는 경미한 성장결핍을 보이며 당뇨병 표현형(인슐린 내성)을 나타내며, Akt2가 인슐린 수용체 시그널링 [5]경로에 더 특이하다는 생각과 일치한다.

Akt3의 역할은 뇌에서 주로 발현되는 것처럼 보이지만 덜 명확하다.Akt3가 부족한 쥐는 뇌가 [6]작다고 보고되었다.

Akt 이소폼은 다양한 인간 종양에서 과다 발현되며 게놈 수준에서 위선암(Akt1, 난소암(Akt2, 췌장암(Akt2) 및 유방암(Akt2)[7][8]에서 증폭된다.

이름.

Akt라는 이름은 해당 기능을 나타내지 않습니다.Akt의 "Ak"는 자발적인 흉선 림프종이 발생하는 AKR 마우스 변종을 말합니다."t"는 'thymoma'를 의미하며, 변형 레트로바이러스가 "Akt-8"이라고 불리는 Ak 마우스 변종에서 분리되었을 때 추가되었다.저자들은 "Stock A Strain k AKR 마우스는 원래 K. B.가 C. P. Rhoads 박사의 연구실에서 교배했다.록펠러 연구소에서 난동을 부리고 있다.이 바이러스에 암호화되어 있는 종양 유전자가 발견되었을 때, v-Akt라고 불렸습니다.따라서, 더 최근에 확인된 인간 유사체들이 그에 [9]따라 명명되었다.

규정

Akt1은 PI3K/AKT/mTOR 경로 및 기타 신호 [10][citation needed]경로에 관여한다.

결합 인지질

Akt 단백질은 PH 도메인 또는 플렉스트린 호몰로지 도메인으로 알려진 단백질 도메인을 가지고 있으며, 플렉스트린은 처음 발견된 단백질이다.이 도메인은 높은 친화력으로 포스포이노시티드에 결합합니다.Akt 단백질의 PH 도메인의 경우 PIP(포스파티딜이노시톨(3,4,5)-트리인산, PtdIns(3,4,5)P3) 또는2 PIP(포스파티딜이노시톨(3,4)-비스인산, PtDIns(3,4)P2)P3 [11]중 하나를 결합한다.디인산화 포스포이노시티드2 PIP는 효소 계열인 PI 3-키나아제(포스포이노시티드 3-키나아제 또는 PI3-K)에 의해서만 인산화되기 때문에 세포 신호 전달 제어에 유용하다.예를 들어 PI3-키나아제는 G단백질결합수용체 또는 인슐린수용체 등의 수용체 티로신인산화효소에 의해 활성화될 수 있다.PI 3-키나아제는 활성화되면 PIP를2 인산화하여 PIP를3 형성한다.

인산화

PIP3의 결합을 통해 막에 올바르게 배치된 Akt는 활성화 키나아제, 포스포이노시티드 의존성 키나아제 1(Akt1의 트레오닌 308의 PDPK1 및 Akt2의 트레오닌 309) 및 471의 라파마이신 복합체 2(MTORC2)의 포유류 타깃에 의해 인산화될 수 있다.따라서 [12][13]mTORC2는 기능적으로 오랫동안 기다려온 PDK2 분자로 작용하지만 통합인산화효소(ILK)와 마이트젠 활성화 단백질 키나제-2(MAPK2)를 포함한 다른 분자들도 PDK2로 작용할 수 있다.mTORC2에 의한 인산화 작용은 PDPK1에 의한 Akt 이소포름의 후속 인산화 작용을 자극한다.

활성화된 Akt 동질체는 키나아제 활성을 통해 무수한 기질(예: mTOR)을 활성화 또는 비활성화할 수 있다.

Akt 아이소폼은 PI 3-키나아제 하류 이펙터일 뿐만 아니라 PI 3-키나아제 비의존적인 [14]방법으로도 활성화될 수 있다.ACK1 또는 비수용체 티로신 키나아제인 TNK2는 티로신 176잔기로 Akt를 인산화하여 PI 3-키나아제 비의존적 방식으로 [14]활성화시킨다.연구에 따르면 cAMP 상승제 [15]또한 인슐린의 존재 하에서 단백질 키나제 A(PKA)를 통해 Akt를 활성화시킬 수 있다.

O-GlcNAcylation

Akt는 OGT에 의해 O-GlcNAcylated될 수 있습니다.Akt의 O-GlcNAcylation은 T308 인산화 [16]감소와 관련이 있다.

유비쿼티네이션

Akt1은 보통 Akt1이 번역될 때 턴 모티브의 T450 위치에서 인산화된다.이 위치에서 Akt1이 인산화되지 않으면 Akt1은 올바르게 접히지 않는다.T450-비인산화 잘못 접힌 Akt1은 프로테아솜에 의해 유비쿼티화 및 분해된다.IGF-1 응답 중 T308 및 S473에서도 Akt1이 인산화되며, E3 리가아제 NEDD4에 의해 부분적으로 다인산화 Akt가 유비쿼티화된다.유비퀴티드-인산화-Akt1의 대부분은 프로테아솜에 의해 분해되며, 소량의 인산화-Akt1은 유비퀴티네이션 의존적인 방법으로 핵으로 전이되어 기질을 인산화한다.암유래 돌연변이 Akt1(E17K)은 야생형 Akt1보다 쉽게 유비쿼티화 및 인산화된다.유비퀴티드-인산화-Akt1(E17K)은 야생형 Akt1보다 더 효율적으로 핵으로 전이된다.이 메커니즘은 사람의 [17]E17K-Akt1 유도 암에 기여할 수 있다.

지질인산가수분해효소 및 PIP3

PI3K 의존성 Akt1 활성화는 종양 억제제 PTEN을 통해 조절될 수 있으며,[18] 이는 위에서 언급한 PI3K와 본질적으로 반대되는 역할을 한다.PTEN은 PIP3를 PIP2로 탈인산시키는 포스파타아제 역할을 한다.이것은 Akt 시그널링 경로에서 막 국재화 인자를 제거합니다.이 로컬라이제이션이 없으면 Akt1의 활성화에 의존하는 모든 다운스트림 경로와 마찬가지로 Akt1의 활성화 속도가 현저하게 감소합니다.

또한 PIP3는 이노시톨 포스파타아제인 SHIP1 및 SHIP2 계열에 의해 "5" 위치에서 탈인산화될 수 있다.이러한 폴리인산 이노시톨 포스파타아제들은 PIP3를 탈인산하여 PIP2를 형성한다.

단백질인산가수분해효소

PHLPP 계열의 포스파타아제인 PHLPP1 및 PHLPP2는 직접 포스파타아제를 탈인산하여 별개의 Akt 이소형태를 비활성화하는 것으로 나타났다.PHLPP2는 Akt1과 Akt3를 탈인산하지만 PHLPP1은 Akt2와 Akt3에 [citation needed]특이하다.

기능.

Akt 키나아제들은 핵인자-γB, Bcl-2 패밀리 단백질, 마스터 리소좀 조절기 TFEB 및 뮤린 더블미닛2(MDM2)와 같은 많은 다운스트림 이펙터들을 결합하고 조절함으로써 세포의[19] 생존과 신진대사를 조절한다.

세포생존

아포토시스와 관련된 신호 전달 경로의 개요.

아크트 키나아제(Akt kinase)는 성장인자를 매개로 한 세포 생존을 직간접적으로 촉진할 수 있다.BAD는 Bcl-2 계열의 친아포토시스 단백질이다.Akt1은 Ser136에서 [20]BAD를 인산화하여 Bcl-2/Bcl-X 복합체로부터 BAD를 분리시키고 전아포토시스 [21]기능을 상실할 수 있다.Akt1은 또한 IbB 키나제(IKK)를 조절하여 NF-δB를 활성화시킬 수 있으며, 따라서 생존을 위한 [22]유전자의 전사를 초래한다.

셀 사이클

Akt Isoforms는 세포주기에서 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다.다양한 상황에서 Akt1의 활성화는 G1과[23] G2[24] 단계에서 세포 주기 정지를 극복하는 것으로 나타났다.또한 활성화된 Akt1은 잠재적으로 돌연변이 유발 영향을 받은 세포의 증식과 생존을 가능하게 할 수 있으며, 따라서 다른 유전자의 돌연변이 획득에 기여할 수 있다.

대사

Akt2는 포도당 트랜스포터 4(GLUT4)의 혈장막으로의 인슐린 유도 전위에 필요하다.글리코겐 합성효소 인산화효소 3(GSK-3)은 Akt에 의한 인산화에 의해 억제되어 글리코겐 합성이 증가할 수 있다.GSK3는 Wnt 시그널링 캐스케이드에도 관여하기 때문에 Akt는 Wnt 경로에도 관여할 수 있습니다.HCV 유도 지방증에서 그것의 역할은 알려지지 않았다.[citation needed]

리소좀생성및자성파지

Akt1은 세린467에서의 [26]직접인산화로 리소좀생성의 [25]마스터컨트롤러인 TFEB를 조절한다.인산화 TFEB는 핵에서 제외되어 [26]활성도가 낮다.Akt의 약리학적 억제는 TFEB, 리소좀 생물 생성 및 자가 파지의 핵 [26]전이를 촉진한다.

혈관신생성

Akt1은 혈관신생과 종양발달에도 관여하고 있다.생쥐의 Akt1 결핍은 생리적 혈관신생을 억제했지만, 피부와 [27][28]혈관의 매트릭스 이상과 관련된 병리학적 혈관신생과 종양 성장을 강화했다.

임상 관련성

Akt 단백질은 종양세포의 생존, 증식, 침입과 관련이 있다.Akt의 활성화는 또한 인간의 암과 종양 세포에서 가장 빈번하게 관찰되는 변화 중 하나이다.Akt를 지속적으로 활성화하는 종양 세포는 [29]Akt에 생존을 의존할 수 있다.그러므로, Akt 단백질과 그 경로를 이해하는 것은 암과 종양 세포를 치료하기 위한 더 나은 치료법을 만드는데 중요하다.모자이크 활성화 돌연변이(c.49G→A, p).Akt1의 글루17Lys)는 피부, 결합 조직, 뇌 및 기타 조직의 [30]과성장을 일으키는 프로테우스 증후군과 관련이 있다.

아크트 억제제

Akt 억제제는 신경아세포종과 같은 암을 치료할 수 있다.몇몇 아크트 억제제들은 임상시험을 거쳤다.2007년에 VQD-002는 1단계 시험을 [31]거쳤습니다.2010년에는 페리포신이 [32]II기에 도달했지만 2012년에는 III기에 실패했다.

밀테포신은 라이슈마니아증에 대해 승인되었으며 HIV를 포함한 다른 징후들에 대해 조사 중입니다.

Akt1은 현재 HSV-1과 HSV-2(헤르페스 바이러스: 각각 구강과 생식기)에 의한 세포 진입의 "열쇠"로 여겨진다.세포 내 칼슘 방출은 헤르페스 바이러스에 의한 진입을 허용한다; 바이러스는 Akt1을 활성화시키고, 이는 다시 칼슘의 방출을 유발한다.바이러스 노출 전에 세포를 Akt 억제제로 치료하면 감염률이 [33]현저히 낮아집니다.

MK-2206은 2011년에 [34]진행성 고형 종양에 대한 1상 결과를 보고했으며, 이후 다양한 암 [35]유형에 대한 수많은 2상 연구를 거쳤다.

2013년 AZD5363은 고형 [36]종양에 대한 1단계 결과를 보고했으며,[37] 2016년에는 AZD5363과 olaparib 보고에 대한 연구를 실시했다.

이파타세르티브는 유방암 [38]2기 임상시험 중이다.

Akt Isoforms 감소는 유해한 영향을 일으킬 수 있습니다.

Akt isoform 활성화는 많은 악성 종양과 관련이 있지만, 매사추세츠 종합병원과 하버드 대학의 연구팀이 Akt와 급성 골수성 백혈병(AML)에서 Akt의 하류 이펙터 중 하나인 FOXO에 대해 예기치 않게 역의 역할을 관찰했다.그들은 백혈병 개시 세포(LICs)의 기능과 미성숙 상태를 유지하기 위해 FOXO의 높은 수치와 관련된 낮은 수준의 Akt 활동이 필요하다고 주장했다.FOXO는 AML 환자 검체의 약 40%에서 유전자 아형에 관계없이 Akt 활성 감소를 의미하며, Akt 활성화 또는 FoxO 1/3/4 화합물 결실 [39]중 하나가 마우스 모델에서 백혈병 세포 성장을 감소시켰다.

Akt1의 과활성화는 유해한 영향을 일으킬 수 있다

두 연구는 Akt1이 소아과립세포 종양(JGCT)에 관여한다는 것을 보여준다.단백질의 플렉스트린 호몰로지 도메인(PHD)에서 프레임 내 중복은 15세 미만의 소녀에서 발생하는 JGCT의 60% 이상에서 발견되었다.중복되지 않은 JGCT는 고도로 보존된 잔류물에 영향을 미치는 점 돌연변이를 운반했다.복제물을 운반하는 돌연변이 단백질은 혈장막에서 현저한 농도를 보이며 비야생형 아세포 분포를 보였다.이는 강한 인산화 수준에 의해 입증되고 리포터 [40]분석에 의해 입증되는 현저한 수준의 Akt1 활성화로 이어졌다.

RNA-Seq에 의한 분석은 사이토카인과 호르몬 신호 전달 및 세포 분열 관련 과정에 관여하는 일련의 다른 발현 유전자를 정확히 찾아냈다.추가 분석은 가능한 탈분화 과정을 지적했고 대부분의 전사체 이상 조절은 Akt1 활성화에 의해 교란되는 제한된 전사 인자에 의해 매개될 수 있다고 제안했다.이러한 결과는 Akt1의 체세포 돌연변이를 JGCT의 [41]병원형성에 있어 주요 요인 사건으로 규정한다.

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