헤지호그 신호 경로

Hedgehog signaling pathway
단백질고슴도치
식별자
유기체드로소필라멜라노가스터
기호.아하
유니프로트Q02936
헤지 N 단자 신호
식별자
기호.HH_신호
팜PF01085
인터프로IPR000320
캐스3d1m
SCOP23d1m/SCOPe/SUPFAM
InterPro: IPR001657도 참조해 주세요.

헤지호그 신호 경로는 적절한 세포 분화에 필요한 배아 세포에 정보를 전달하는 신호 경로입니다.배아의 다른 부분들은 고슴도치 신호 단백질의 다른 농도를 가지고 있다.그 경로는 또한 성인에 대한 역할도 가지고 있다.이 경로의 오작동과 관련된 질병에는 [1][2][self-published source?]암이 포함된다.

헤지호그 신호 경로는 동물 발육의 주요 조절제 중 하나이며 모든 [3]양악어에게 존재한다.이 경로는 Drosophila속 초파리에서 발견되는 세포 내 신호 분자인 폴리펩타이드 배위자에서 이름을 따왔다; Hh 유전자가 없는 초파리 애벌레는 고슴도치를 닮았다고 한다.Hh는 드로소필라의 세그먼트 극성 유전자 제품 중 하나로, 파리 보디 계획의 기초를 확립하는 데 관여합니다.Hh가 없는 유충은 짧고 가시가 있어 고슴도치 동물과 비슷하다.그 분자는 발생과 변성의 후반 단계에서 여전히 중요하다.

포유류는 사막, 인도, 소닉 등 세 개의 고슴도치 상동체를 가지고 있으며, 그 중 소닉이 가장 잘 연구되고 있다.이 경로는 척추동물의 배아 발달 과정에서 똑같이 중요하기 때문에 진화 발달 생물학에 관심이 많다.경로의 구성요소가 없는 녹아웃 생쥐에서는 뇌, 골격, 근육구조, 위장관 및 폐가 올바르게 발달하지 못합니다.최근의 연구들은 성인 조직의 유지와 재생에 관련된 성인 줄기세포를 조절하는 데 있어서 고슴도치 신호 전달의 역할을 지적하고 있다.이 경로는 또한 일부 [1]암의 발병과 관련이 있다.이 질병과 싸우기 위해 특별히 헤지호그에게 신호를 보내는 약들은 많은 제약회사들에 의해 활발하게 개발되고 있다.

검출

그림 1노멀과 헤지호그 돌연변이 애벌레.

1970년대에 발달생물학의 근본적인 문제는 상대적으로 단순한 난자가 어떻게 복잡한 분절된 신체 계획을 일으킬 수 있는지를 이해하는 것이었다.1970년대 후반에 Christiane Nüsslein-Volhard와 에릭은 비샤우스는 있는 파리의 분절된 전후 몸 축의 개발을 관리한 유전자들의;그들의"포화 돌연변이 생성"기술[4]유전자 신체 분절의 발전 안에 포함하는 그룹의 발견에서, evol 분야 창설을 돕게 돌연변이들을 고립시켰다.유트이온 발달 [5]생물학1995년에 그들은 에드워드 B와 함께 노벨상을 공동 수상했다. 루이스는 드로소필라 발생의 [6]유전자 돌연변이를 연구한 공로로

드로소필라 고슴도치 유전자는 개별 신체 세그먼트의 앞부분과 뒷부분 사이의 차이를 만드는 데 중요한 여러 유전자 중 하나로 확인되었다.플라이H 유전자는 1992년 짐 몰러, 필립 비치, 토마스 B의 연구소에 의해 독립적으로 복제되었다. Kornberg와 Saigo Kornberg와 Saigo Kaoru.일부 고슴도치 돌연변이는 야생형 배아와 비교했을 때 비정상적으로 짧고 뭉툭한 배아를 낳는다.고슴도치 세그먼트 극성 유전자의 기능은 다리나 더듬이와 [7]같은 성충 부속물에 대한 특징뿐만 아니라 유충 큐티큘러 틀니의 정상 분극 분포에 대한 영향 측면에서 연구되어 왔다.고슴도치 돌연변이 애벌레는 일반적인 상아질 패턴보다는 "고형 잔디밭"을 가진 경향이 있습니다(그림 1).땅딸막하고 "유령한" 유충의 출현은 '헤지호그'라는 이름에 영감을 주었다.

초파리

그림 2Hh가 패치에 바인딩되지 않은 경우 CiR 전사 억제기 생성.그림에서 "P"는 인산염을 나타낸다.
그림 3Hh가 Patched(PTCH)에 결합하면 Ci 단백질은 핵에서 전사 인자로 작용할 수 있다.

메커니즘

곤충 세포는 키네신 유사 단백질 코스탈-2(Cos2)와 복합체를 형성하고 세포 미세관에 결합된 세포질 내에 국재하는 아연 손가락 전사 인자 큐비투스 인터럽투스(Ci)를 발현한다(그림2).SCF 복합체는 75 kDa 단편(CiR)을 생성하는 프로테오솜 의존성 분열을 위해 155 kDa 전장 Ci 단백질을 대상으로 한다.CiR은 세포에 축적되어 핵으로 확산되어 헤지호그 표적 [8]유전자의 공동 억제제 역할을 한다.Ci 단백질 분해로 이어지는 단계에는 PKA, GSK3β, CK1 등 여러 단백질 키나제에 의한 Ci 단백질의 인산화 과정이 포함된다(그림2).[9]드로소필라 단백질 슬림은 유비쿼티화를 위해 단백질을 표적으로 하는 SCF 복합체의 일부이다.슬림은 인산화 Ci 단백질과 결합한다.

Hh가 없는 경우(그림3) 패치(PTCH)라고 불리는 세포 표면 통과막 단백질은 Smoothened(SMO)라고 불리는 7막 스패닝[10] 수용체의 높은 발현과 활성을 방지하는 작용을 한다. 패치는 알려진 막 수송 단백질과 배열 유사성을 가진다.세포외 Hh가 존재하면(그림3) 패치에 결합 및 억제되어 Smoothened가 축적되어 Ci 단백질의 단백질 분해 분열을 억제할 수 있다.이 과정은 Smoothened와 Costal-2의 직접적인 상호작용을 수반할 가능성이 높으며, Ci 단백질 단백질 분해로 이어지는 단계가 [8]중단되는 마이크로 도메인으로의 Ci 단백질 함유 복합체의 격리를 수반할 수 있다.패치 적용에 대한 Hh 결합이 Smoothened 수준을 증가시키는 메커니즘은 명확하지 않습니다(그림 3의 1단계).Hh를 패치로 바인드한 후 패치가 Hh에 [11]바인드되지 않은 경우 스무드 레벨이 셀에서 유지되는 레벨보다 크게 증가합니다.Smoothened의 인산화 작용은 Smoothened 수준의 [12]Hh 의존성 조절에 영향을 미친다고 제안되었다.

Hh 활성화 패치가 적용된 세포(그림3)에서는 온전한 Ci 단백질이 세포질에 축적되어 CiR의 수치가 감소하여 탈카펜타플라이크(dpp, BMP 성장인자 계열의 일원)와 같은 일부 유전자의 전사가 가능하다.다른 Hh 조절 유전자의 경우, 발현에는 CiR의 손실뿐만 아니라 전사 [9]활성제로서 작용하기 위해 uncourseved Ci의 양성 작용도 필요하다.Costal-2는 보통 세포질에서 Ci 단백질을 유지하는 데 중요하지만 Smoothened와 Costal-2의 상호작용을 통해 일부 온전한 Ci 단백질이 핵으로 갈 수 있다.Drosophila 단백질 Fused(그림 3의 Fu)는 Costal-2에 결합하는 단백질 키나제이다.Fused는 Suppressor of Fused(SUFU)를 억제할 수 있으며, SUFU는 Ci와 상호작용하여 일부 세포 [13]유형에서 유전자 전사를 조절합니다.

역할.

그림 4날개 없는 고슴도치와 고슴도치의 상호작용

고슴도치는 유충의 신체 부분 발달과 성충의 형성에 역할을 한다.발달하는 드로소필라 배아에서 신체 세그먼트가 형성되는 동안, 전사 인자를 합성하는 세포의 줄무늬는 세포 간 신호 전달 단백질인 헤지호그(그림 4의 녹색)를 발현할 수 있다.고슴도치는 그것을 만드는 세포로부터 매우 멀리 움직이는 것이 자유롭지 못하기 때문에, 고슴도치는 고뇌를 발현하는 세포에 인접한 얇은 줄무늬의 세포만을 활성화시킨다.고슴도치는 이 지역 패션에서 파라크린으로 작용한다.Hhh와 수용체 단백질 Patched(그림 4의 파란색)의 상호작용에 따라 고슴도치 발현 세포의 한쪽에만 반응할 수 있다.

Hh 활성 Patch 수용체를 가진 세포는 윙리스 단백질을 합성한다(그림 4의 빨간색).드로소필라 배아가 모든 세포에서 Hh를 생성하도록 변화하면 모든 유능한 세포들이 반응하여 각 세그먼트에서 날개 없는 발현 세포의 더 넓은 띠를 형성한다.날개 없는 유전자는 Hh 의존적인 방식으로 Ci 전사 인자를 결합하는 업스트림 전사 조절 영역을 가지고 있으며, 이로 인해 Hh 생성 [14]세포의 줄무늬에 인접한 세포의 날개 없는 전사(그림 3의 상호작용 2)가 증가한다.

날개 없는 단백질은 세포외 신호로서 작용하여 세포표면수용체 Frizzled를 활성화함으로써 인접한 세포열을 패턴화한다.날개가 없는 것은 격조된 표현의 줄무늬를 안정시키기 위해 격조된 세포에 작용합니다.윙리스(Wingless)는 Wnt 계열의 세포간 신호 단백질이다.Hedogue와 Wingless의 상호 시그널링은 파라세그먼트 사이의 경계를 안정화시킨다(그림 4, 맨 위).각 세그먼트의 다른 세포 줄무늬에 대한 윙리스와 헤지호그의 영향은 [15]세그먼트의 전후 축을 따라 구별되는 해부학적 특징을 설명하는 위치 코드를 확립한다.

날개 없는 단백질은 날개 없는 파리 돌연변이의 표현형 때문에 날개 없는 단백질이라고 불립니다.날개 없는 고슴도치와 고슴도치는 변성 중에 날개 형성을 조정하기 위해 함께 기능합니다.고슴도치는 발달하는 드로소필라 사지의 뒷부분에서 발현된다.고슴도치는 또한 눈, 뇌, 생식선, 내장, 기관 발달의 조정에 참여합니다.고슴도치의 하향조정은 양족동물인 감마루스 마이너스([16]Gammarus Minus)의 안구발달 감소와 관련이 있다.

고리형 동물

고슴도치는 고리형 벌레의 분절에도 관여하고 있다.병렬 진화가 일어날 것 같지 않기 때문에, 이것은 두 [17]식물 사이의 분절의 공통적인 기원을 시사한다.Hh는 세그먼트의 형성을 유도하지 않지만,[17] 일단 출현하면 세그먼트화된 필드를 안정시키는 역할을 하는 것으로 보인다.

척추동물

메커니즘

그림 5Sonic Higgoard 시그널링 개요

소닉 고슴도치(SHH)는 척추동물 경로의 가장 잘 연구된 배위자이다.고슴도치 신호에 대해 알려진 것의 대부분은 SHH를 연구함으로써 확립되었다.이는 약 45kDa 전구체로 변환되어 자기 촉매 처리(그림 5의 프로세스 '1)를 거쳐 약 20kDa N-단말 시그널링 도메인(SH-N이라고 함) 및 알려진 시그널링 역할이 없는 약 25kDa C-단말 도메인을 생성합니다.절단 중에 리간드의 [18]밀매, 분비 및 수용체 상호작용에 관여하는 N말단 도메인의 카르복실 말단에 콜레스테롤 분자가 첨가된다.SHH는 자가분비 방식으로 신호를 보낼 수 있으며, 그것이 생성되는 세포에 영향을 미칩니다.분비물과 그에 따른 파라크린 고슴도치 신호 전달에는 Dispatched(DISP) 단백질이 필요합니다(그림 5의 프로세스 "2").

SHH는 표적 세포에 도달하면 Patched-1(PTCH1) 수용체에 결합한다(그림 5의 프로세스 '3', 파란색 분자).리간드가 없을 때 PTCH1은 경로의 하류 단백질인 Smoothened(SMO)를 억제한다(공정 "4")SMO는 PTCH에 [19]의해 제어되는 작은 분자에 의해 조절되는 것으로 제안되었다. PTCH1은 막을 [20]통해 친유성 분자를 운반하는 것으로 알려진 Niemann-Pick 질병, 타입 C1(NPC1)에 대한 상동성을 가지고 있다.PTCH1은 스테롤 감지 도메인(SSD)을 가지고 있으며, 이는 SMO [21]활성 억제에 필수적인 것으로 나타났다.현재의 이론은 PTCH가 SMO에서 옥시스테롤을 제거함으로써 SMO를 조절한다는 것을 시사한다. PTCH는 스테롤 펌프와 같은 역할을 하며 7-데히드로콜레스테롤 환원효소에 [22]의해 생성된 옥시스테롤을 제거한다.PTCH의 SSD에 Hh단백질이 결합하거나 돌연변이가 발생하면 펌프가 꺼지고 SMO 주위에 옥시스테롤이 축적된다.

Hogso 및 Ptch1을 통한 Smo에 대한 권장 규제 경로

스테롤의 축적을 통해 SMO가 활성화되거나 더 오랜 시간 동안 막에 머무를 수 있습니다.이 가설은 SMO에 작용하는 다수의 소분자 작용제 및 경로 길항제 존재에 의해 뒷받침된다. SHH의 결합은 SMO 억제를 완화하여 활성제 Gli1, Gli2, 억제제 Gli3의 활성화로 이어진다.SMO와 GLI를 연결하는 분자 이벤트의 시퀀스는 잘 이해되지 않습니다.활성화된 GLI는 핵에 축적되어(공정 "6") 고슴도치 표적 유전자의 전사를 조절한다(공정 "7")PTCH1은 최근 Smoothened와 [23]독립적인 메커니즘을 통해 고슴도치 표적 유전자의 전사를 억제하는 것으로 보고되었다.

PTCH1 외에도 포유류는 또 다른 고슴도치 수용체인 PTCH2를 가지고 있으며, PTCH1과의 배열 동일성은 54%[24]이다.세 마리의 포유류 고슴도치는 모두 유사한 친화력으로 두 수용체를 결합하기 때문에 PTCH1과 PTCH2는 리간드를 구별할 수 없다.그러나 표현 패턴은 다릅니다.PTCH2는 고환에서 훨씬 높은 수준으로 발현되며 사막 고슴도치 신호를 매개합니다.[24]PTCH1과는 다른 다운스트림시그널링 롤이 있는 것 같아요리간드 결합이 없는 경우 PTCH2는 [25]SMO의 활성을 저해하는 능력이 저하되며, 또한 PTCH2의 과발현이 기저세포암에서 [26]돌연변이 PTCH1을 대체하지 않는다.

드로소필라와 마찬가지로 무척추동물에서도 고슴도치가 PTCH에 결합하는 것은 [27]배위자의 내면화와 고립으로 이어진다.결과적으로 수용체를 발현하는 수용체장 상에서의 고슴도치의 체내 통과는 리간드 의존성 길항제(LDA)라고 불리는 효과인 신호의 감쇠로 이어진다.드로소필라와는 대조적으로 척추동물은 HHIP1에 의해 매개되는 LDA를 통해 다른 수준의 고슴도치 조절을 가지고 있다.HHIP1은 또한 고슴도치 배위자를 분리하지만 PTCH와 달리 [28]SMO의 활성에 영향을 미치지 않습니다.

역할.

그림 6소닉 헤지호그는 포유동물의 발육에 있어서 디지트 아이덴티티를 지정합니다.

고슴도치과의 일원들은 다양한 발달 과정에서 [15]중요한 역할을 한다.가장 잘 연구된 예 중 하나는 척추동물의 사지가 발달하는 동안 소닉 고슴도치의 행동이다.1968년 손더스와 가셀링의 병아리 사지의 발달에 대한 고전적인 실험은 형태소 개념의 기초를 형성했다.그들은 병아리 사지의 손가락의 정체가 사지 후연에 있는 조직의 작은 영역인 편광 활동 구역(ZPA)에 의해 생성된 확산 인자에 의해 결정된다는 것을 보여주었다.포유류의 발달도 같은 패턴을 따르고 있는 것으로 보인다.이 확산 인자는 나중에 소닉 고슴도치로 밝혀졌다.그러나, 정확히 어떻게 SHH가 숫자 정체성을 결정하는지는 최근까지 밝혀지지 않았다.Harfe [29]등이 제안한 현재 모델은 SHH에 대한 노출 시간과 농도 모두 마우스 배아에서 조직이 어떤 자릿수로 발달할지를 결정한다고 말한다(그림 6).

숫자 V, IV 및 III의 일부는 배아 발생 중에 SHH를 발현하는 세포에서 직접 발생한다.이러한 세포에서는 자가분비방식의 SHH 신호와 이러한 자릿수는 배위자의 세포외 확산에 필요한 DISP가 없을 때 올바르게 발달한다.이들 숫자는 SHH가 계속 표현되는 시간에 따라 달라집니다.가장 뒷자리 V는 가장 긴 시간 동안 배위자를 발현하는 세포에서 발달합니다.디지트 IV 셀은 짧은 시간 동안 SH를 나타내며 디지트 III 셀은 더 짧은 시간을 나타냅니다.Digit II는 적당한 농도의 세포외 SHH에 노출된 세포로부터 발달한다.마지막으로 Digit I 개발에는 SHH가 필요하지 않습니다.어떤 의미에서 이것은 사지 싹 세포의 기본 프로그램입니다.

고슴도치 신호는 성인들에게 여전히 중요하다.소닉 고슴도치는 원시 조혈세포,[30] 유방[31] 및[32] 신경줄기세포를 포함한 다양한 조직으로부터 성체줄기세포의 증식을 촉진하는 것으로 나타났다.고슴도치 경로의 활성화는 모낭이 휴지기에서 [33]성장기로 이행하기 위해 필요하다.이것은 동물 [34]모형에서 발견되는 독성 때문에 실패했습니다.

인간의 질병

태아 발달 중에 유해한 돌연변이 또는 임신한 산모의 기형물질 섭취를 통해 고슴도치 신호가 파괴되면 심각한 발육 이상을 초래할 수 있다.뇌반구를 형성하기 위해 분열하는 배아 프로뇌의 실패인 홀로프로센스페날리는 인간의 경우 약 8,000명 중 1명, 200명 중 1명의 자발적 낙태 빈도로 발생하며 일반적으로 SHH와 [35]PTCH를 포함한 고슴도치 경로의 유전자 돌연변이와 관련이 있다.홀로프로센스증의 가장 심각한 결함 중 하나인 사이클로피아는 경로 억제제인 사이클로파민이 포유동물에 [36]의해 소비될 경우 발생한다.

고슴도치 경로의 활성화는 뇌, 폐, 유선, 전립선, 피부를 포함한 다양한 장기의 암 발병과 관련이 있다.암 악성종양의 가장 흔한 형태인 기저세포암은 고슴도치 신호 전달과 가장 밀접한 관련이 있다.패치의 기능 상실 돌연변이와 Smoothened의 활성 돌연변이는 이 [37]질환 환자에서 확인되었습니다.경로의 비정상적인 활성화는 성체줄기세포가 종양을 일으키는 암줄기세포로 변형을 통해 질병의 발생으로 이어질 수 있다.암 연구자들은 고슴도치 신호 전달의 특정 억제제가 광범위한 악성 [38]종양에 효과적인 치료법을 제공할 것으로 기대하고 있다.고슴도치 신호 경로와 암 발병 사이의 연관성은 매우 복잡하다.그럼에도 불구하고, 고슴도치 시그널링의 비정상적인 활성화가 종양 [39]세포의 성장, 증식, 침투를 이끈다는 것은 분명하다.고슴도치 경로는 암 발생에 관여하는 것 외에도 폐섬유화와 [40]같은 주요 호흡기 질환의 원인이 될 수 있다.만성폐쇄성폐질환이 [41][42][43]있습니다

고슴도치 경로 공략

주요 기사:고슴도치 경로 억제제

이 경로를 목표로 하는 가장 일반적인 방법은 변조 SMO입니다. SMO의 길항제 및 작용제는 이미 하류 경로 조절에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다.암 치료에는 vismodegib 및 sonidegib와 같은 여러 고슴도치 신호 경로 억제제를 사용할 수 있다.이 약들은 특히 난치성/진행성 암 환자에게 유망한 암 치료제로 여겨진다.SMO 억제제는 일부 유형의 암에 대한 잠재적 치료제이다.그러나 SMO 억제제의 유해하고 잠재적으로 독성이 있는 부작용, 어린이 안전성의 불확실성, 일부 환자가 SMO 억제제에 대한 내성을 발달시킨다는 증거 때문에 새로운 종류의 약물이 필요하다.[39]임상적으로 가장 진보된 SMO 표적제는 시클로파민에 대한 경쟁력이 있다.또한 이트라코나졸(스포라녹스)은 시클로파민 및 vismodegib와 [44]다른 메커니즘을 통해 SMO를 대상으로 하는 것으로 나타났다.Itraconazole(ITZ)은 vismodegib 및 IPI-926 및 Novartis의 LDE-225와 [45]같은 다른 시클로파민 경쟁 길항제들에 대한 내성을 부여하는 돌연변이의 존재 하에서 SMO를 억제한다.PTCH[46] 및 Gli3(5E1)[47] 항체도 경로를 조절하는 방법이다.다운스트림 이펙터 및 강력한 전사활성제 siRNA Gli1은 세포 성장을 억제하고 아포토시스를 [48]촉진하기 위해 사용되어 왔다.삼산화비소(Trizenox)는 또한 Gli 기능과 [49][50]전사를 방해함으로써 고슴도치 신호를 억제하는 것으로 나타났다.

헤지호그 시그널링의 몇 가지 환경적 수식어가 확인되었으며, 이는 잠재적인 건강 또는 개발상의 위험이다.토마토(토마토딘),[51] 감자(솔라니딘),[51] 고추와 가지(솔라소딘)와 같은 나이트쉐이드(솔라소딘)[51]에서 발견되는 식이 알칼로이드.강황(커큐민)[52]은 SMO 및 섭동 헤지호그 시그널링에 대항하는 것으로 나타났다.또한 특정 환경 독성 물질이 헤지호그 신호를 차단할 수 있습니다.PBO(Piperonyl Butoxide)는 1940년대에 개발된 반합성 농약 첨가물로, 수천 개의 가정 [53]및 농산물에서 발견될 수 있다.PBO의 광범위한 사용에도 불구하고, 고슴도치 신호를 억제하고 강력한 발달 테라토겐으로 작용하는 PBO의 능력은 [54][55]최근까지 인정되지 않았다.

전이

헤지호그 경로의 활성화는 달팽이 단백질 발현의 증가와 E-카데린 및 단단한 [56]접합의 감소로 이어진다.

종양 조절

헤지호그 경로의 활성화는 혈관신생 인자(안지오포이에틴-1 및 안지오포에틴-2),[57] 사이클린(사이클린 D1 및 B1),[58] 항아포토시스 유전자 및 아포토시스 유전자([59]Fas)의 감소로 이어진다.

임상시험

진화

그림 7고슴도치 배위자의 계통학적 관계(잉햄과 맥마흔, 2001년 기준).

원시 화음인 랜슬렛은 드로소필라Hh의 상동어를 하나만 가지고 있다(그림 7).반면에 척추동물들은 사막, 인도, 소닉이라는 세 개의 하위 그룹에 속하는 여러 개의 고슴도치 배위자를 가지고 있는데, 각각의 배위자는 단일 포유류 유전자로 대표된다.이것은 척추동물의 진화 [62]역사 초기에 일어난 두 번의 전체 게놈 복제의 결과이다.그러한 두 가지 사건이 일어나면 네 개의 상동성 유전자가 생성될 것이고, 그 중 하나는 없어졌을 것이다.사막 고슴도치는 드로소필라와 가장 가까운 관계이다.소닉 그룹에 추가적인 티기윙클 고슴도치 유전자를 가진 제브라피쉬 다니오 레리오와 같은 일부 종에서[15] 추가적인 유전자 복제가 발생했다.다양한 척추동물 계통이 고슴도치를 독특한 발달 과정에 적응시켰다.예를 들어, X.laevis 줄무늬 고슴도치의 상동어는 도롱뇽 [63]사지의 재생에 관여합니다.

쉿은 영장류 계통의 빠른 진화를 거쳐 인간으로 [64]이어졌습니다.도러스 외이것이 단백질의 더 복잡한 조절을 가능하게 했고 인간 뇌의 부피와 복잡성의 증가에 역할을 했을 수도 있다는 가설.

주름진 WNT 수용체 패밀리는 [65]Smoothened와 배열 유사성을 가지고 있다.Smoothed는 G단백질결합수용체(GPCR) 슈퍼패밀리의 기능적으로 발산하는 구성원인 것으로 보인다.WNT와 Hh 신호 경로 간의 다른 유사성이 [66]검토되었다.Nusse는 "지질변형 단백질과 특정 막전달자에 기초한 신호 체계는 고대 것이며 Wnt와 Hh 신호 시스템의 창시자일 수 있다"고 관찰했다.

Smoothened에서 하류로 신호를 보내는 무척추동물과 척추동물이 크게 [67]분화했다는 주장이 제기되었다.SUFU(Suppressor of Fused)의 역할은 상대적으로 역할이 작은 드로소필라에 비해 척추동물에서 강화되었다.Costal-2는 Drosophila에서 특히 중요하다.단백질 키나제 퓨즈는 드로소필라에서 SUFU의 조절제이지만 척추동물의 [68]Hh 경로에서 역할을 하지 않을 수 있다.척추동물에서 Hh 시그널링은 [69]섬모의 발달에 크게 관련되어 있다.

나중에 단일 전사 [70][71]단위로 함께 결합되는 단백질의 Hegoghoug 계열, N-말단 도메인(Hedge) 및 C-말단 도메인(Hog)에 두드러진 도메인 수준의 진화가 존재한다.Hog 도메인은 Hint(Hedgehog INTein)[72]라고 불리는 시퀀스를 포함하고 있으며, 이는 박테리아 및 곰팡이 내장과 순서와 기능이 유사합니다.Hog 도메인은 홍조류, 이끼, 쌍편모충류, 자코비드, 그리고 다른 단세포 [73]원핵생물들과 같은 많은 진핵생물 분지에 존재한다.Choanoflagellates는 또한 고슴도치 C-말단 도메인 Hog 도메인을 암호화하는 hoglet이라는 유전자를 포함합니다.그러나 Choanoflagellates와 하위 진핵생물들은 헤지 도메인과 유사한 영역을 포함하지 않아 돼지가 [72][73]먼저 진화했음을 시사한다.포리페란은 헤지형 단백질과 돼지형 단백질을 모두 가지고 있지만, 완전히 분리된 두 개의 전사 [70][71]단위로 존재합니다.크니다리안들은 헤딩 유전자와 돼지 유전자를 가지고 있지만, 완전한 고슴도치 유전자를 가지고 있는데, 이는 헤지와 돼지가 고슴도치와 [71]돼지들의 마지막 공통 조상을 따라 고슴도치에 결합되었다는 것을 나타냅니다.

양면성 유전자는 헤딩 유전자를 포함하고 있지 않으며, 이는 이 가지가 다른 [3]메타조아에서 갈라지기 전에 결손에 의해 없어졌음을 시사한다.그러나 Hedge 도메인이 없는 Hog 도메인을 포함하는 유전자는 여러 개의 양전자 계통에 존재한다.그들은 로포트로초아와 선충에서 발견된다.[74]고슴도치 유사 유전자, 2개의 패치 호몰로그 및 패치 관련 유전자는 웜 C. 엘레강스에 [75][76]존재합니다.이 유전자들은 C. elegans [75][76]발달에 역할을 하는 단백질을 코드하는 것으로 나타났다.Enoplea nematodes는 진정한 의미의 고슴도치를 유지하고 있는 반면, Chromadoreans는 원형인 고슴도치를 잃고 대신 [73][74]Hog와 관련된 새로운 N-말단 도메인과 함께 61개의 발산 반정통 유전자의 확장된 레퍼토리를 진화시켰다.C. elegans에서 Hog와 관련된 N-말단 도메인은 이후 Warthog(WRT)와 Groundhog(GRD)에 이어 Ground-like(GRL)와 Quahog(QUA)[75][76]로 분류되었다. C. elegans는 다른 선충 종과 함께 GPCR Smoothen을 잃었다.[75][76]

헤지호그 시그널링 경로의 궁극적인 기원은 박테리아에서 일반적인 지질 성분이며 [77]스테로이드와 구조적 유사체인 호파노이드의 박테리아 조절 경로로 가정된다.

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