망막아세포종단백질

Retinoblastoma protein
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RB1
Protein RB1 PDB 1ad6.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스RB1, pRb, RB, 망막아종 1, OSRC, PPP1R130, p105-Rb, pp110, 망막아종 단백질, RB 전사 코어프레서 1, p110-RB1
외부 IDOMIM: 614041 MGI: 97874 HomoloGene: 272 GeneCard: RB1
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

5925

19645

앙상블

ENSG00000139687

ENSMUSG000022105

유니프로트

P06400

P13405

RefSeq(mRNA)

NM_000321

NM_009029

RefSeq(단백질)

NP_000312
NP_000312.2

NP_033055

장소(UCSC)Chr 13: 48.3 ~48.6 MbChr 14: 73.42 ~73.56 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

망막아종 단백질(단백질명 약어 pRb, 유전자명 약어 Rb, RB 또는 RB1)은 여러 주요 [5]암에서 기능 장애가 있는 종양 억제 단백질이다.pRb의 기능 중 하나는 세포가 분열할 준비가 될 때까지 세포 주기 진행을 억제함으로써 과도한 세포 성장을 방지하는 것이다.세포가 분열할 준비가 되면 pRb는 인산화되어 비활성화되며 세포주기가 진행되게 됩니다.또한 메틸화효소 [6]및 아세틸화효소와 같은 여러 염색질 리모델링 효소의 리퀴터이다.

pRb는 포켓 단백질 계열에 속하며, 그 구성원들은 [7][8]다른 단백질의 기능적 결합을 위한 포켓을 가지고 있다.인체 유두종 바이러스에 감염된 세포에 의해 생성된 것과 같은 발암성 단백질이 pRb와 결합하고 불활성화하면 암으로 이어질 수 있다.RB 유전자는 [9]동물을 포함한 여러 생명의 계통에서 다세포의 진화에 책임이 있었을지도 모른다.

이름과 유전학

인간의 경우, 단백질은 13번 염색체에 위치한 RB1 유전자에 의해 부호화된다. 더 구체적으로 말하면 13q14.1-q14.2이다.이 유전자의 두 대립 유전자가 조기에 돌연변이를 일으키면 단백질이 불활성화돼 망막아종(망막아세포종)에 걸리기 때문에 'pRb'라는 이름이 붙는다.망막 세포는 제거되거나 대체되지 않으며, 높은 수준의 돌연변이 유발 UV 방사선에 노출되며, 따라서 대부분의 pRb 녹아웃은 망막 조직에서 발생한다(그러나 자외선 방사량이 상당히 높은 뉴질랜드 환자의 특정 피부암에서도 기록되었다).

망막아세포종의 두 가지 형태가 발견되었다: 양쪽 가족형 형태와 일방적이고 산발적인 형태.전자의 환자들은 산발성 망막아종을 [10]가진 사람들에 비해 나중에 다른 종류의 암에 걸릴 확률이 6배 이상 높았다.이것은 돌연변이 pRb가 유전될 수 있다는 사실을 강조하고 두 개의 히트 가설을 뒷받침했다.이것은 종양 억제 유전자의 작동 중인 대립 유전자가 그 기능을 위해 하나만 필요하며, 따라서 암 표현형이 나타나기 전에 둘 다 돌연변이가 필요하다.가족형에서는 정상 대립 유전자와 함께 돌연변이 대립 유전자가 유전된다.이 경우, 만약 세포가 다른 RB 유전자에서 단 하나의 돌연변이를 유지한다면, 그 세포 내의 모든 pRb는 세포 주기 진행을 억제하는데 효과가 없을 것이고, 세포들이 통제 불능으로 분열되어 결국 암이 될 것이다.또한 하나의 대립 유전자가 다른 모든 체세포에서 이미 돌연변이를 일으키기 때문에 이들 개인의 암 발병률은 선형 [11]동태학을 통해 관찰된다.헤테로 접합성 손실(LOH)이 그러한 종양에서 자주 관찰되기 때문에 작동 대립 유전자는 그 자체로 돌연변이를 겪을 필요가 없다.

하지만, 산발적인 형태에서, 두 대립 유전자는 세포가 암이 되기 전에 돌연변이를 지속할 필요가 있다.이것은 산발성 망막아종 환자들이 왜 나중에 암의 위험이 증가하지 않는지 설명해준다. 왜냐하면 두 대립 유전자는 모두 다른 세포에서 기능하기 때문이다.산발적인 pRb 사례에서 미래의 암 발병률은 첫 번째 돌연변이가 정상 메커니즘을 통해 발생해야 하며, 그 후 종양 전구체를 만들기 위해 LOH에 의해 복제될 수 있기 때문에 예상한 것과 정확히 2차적인 것이 아니라 다항식 역동학을 통해 관찰된다.

RB1 정형어는[12] 또한 완전한 게놈 데이터를 이용할 수 있는 대부분의 포유동물에서 확인되었다.

RB/E2F족 단백질은 [13]전사를 억제한다.

구조는 기능을 나타낸다.

pRb는 많은 결합 및 인산화 부위를 가진 다기능 단백질이다.pRb의 공통 기능은 E2F 표적을 결합하고 억제하는 것으로 보여지지만, pRb는 적어도 100개의 [14]다른 단백질과 결합하기 때문에 다기능 단백질일 가능성이 높다.

pRb는 카르복시 말단, 포켓 서브유닛, 아미노 말단의 세 가지 주요 구조적 구성 요소를 가지고 있습니다.각 도메인 내에는 다양한 단백질 결합 부위와 총 15개의 가능한 인산화 부위가 있다.일반적으로, 인산화 작용은 도메인 간 잠금을 유발하며, 이는 pRb의 구조를 변화시키고 표적 단백질에 대한 결합을 방지한다.서로 다른 부위는 서로 다른 시간에 인산화되어 많은 가능한 형태와 많은 기능/활동 [15]수준을 야기할 수 있다.

세포주기억제

세포 주기 조절에서 CDK4, 사이클린 D, Rb 및 E2F의 역할.

PRb-G1(첫번째 격차 단계)에서 세포 분열 주기 S(합성 단계)단계에 대한 추이를 방지하여 세포의 능력 DNA복제를 하는 것이 제한된다.[16]pRb 붙어서 전체가 E2F는 가족의 S기에 휴대하는transcription 요인들 E2promoter-binding–protein-dimerization 파트너(E2F-DP)dimers.[17][18][19][20][21][22]RB1은 E2F-DP를 불활성화 상태로 유지함으로써 G1상에서의 셀을 유지시켜 세포주기 중의 진행을 방지하고 [8]성장억제제로서 기능한다.또한 pRb-E2F/DP 복합체는 히스톤탈아세틸라아제(HDAC) 단백질을 크로마틴으로 끌어들여 S상 촉진 인자의 전사를 감소시켜 DNA 합성을 더욱 억제한다.

pRb는 알려진 E2F 타겟의 단백질 수치를 감소시킨다.

pRb는 DNA 복제 인자의 전사 억제를 통해 DNA 복제를 가역적으로 억제하는 능력이 있으며, pRb는 E2F 계열의 전사 인자에 결합하여 그 기능을 억제할 수 있다.pRb가 만성적으로 활성화되면 필요한 DNA 복제 인자의 하향 조절로 이어집니다.A2-4 세포에서 활성 pRb 유도 72-96시간 이내에 표적 DNA 복제인자 단백질은 다음과 같다.MCM, RPA34, DBF4, RFCp37 및 RFCp140 모두 레벨이 저하되었습니다.감소된 수치와 함께, 이러한 세포에서 DNA 복제의 동시적이고 예상된 억제가 있었다.그러나 이 과정은 되돌릴 수 있습니다.pRb 유도 녹아웃 후 DNA 손상제인 시스플라틴으로 처리된 세포는 세포 주기 정지 없이 증식을 계속할 수 있었으며, 이는 pRb가 유전독성 스트레스에 대한 만성 S상 정지를 유발하는데 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다.

pRb에 의해 억제되는 E2F 조절 유전자의 예로는 사이클린 E와 사이클린 A가 있다.이 두 사이클린 모두 Cdk2에 결합할 수 있으며 세포 주기의 S기로의 진입을 촉진합니다.pRb는 사이클린 E 및 사이클린 A의 발현 억제를 통해 G1/S 전이를 억제할 수 있다.

E2F 억제 메커니즘

pRb가 E2F 조절촉진제의 전사를 억제할 수 있는 적어도 3가지 메커니즘이 있다.이러한 메커니즘은 알려져 있지만, 어떤 것이 세포 주기의 제어에 가장 중요한지는 불분명합니다.

E2Fs는 세포 증식 또는 세포 주기의 진행을 위한 유전자의 프로모터 영역에서 결합 부위가 종종 발견되는 단백질 패밀리이다.E2F1~E2F5는 pRb 계열의 단백질과 관련이 있는 것으로 알려져 있으며, E2F6과 E2F7은 pRb와 독립적이다.일반적으로 E2F는 액티베이터 E2F와 리프레서 E2F로 분할되지만 역할이 경우에 따라서는 보다 유연합니다.액티베이터 E2Fs는 E2F1, E2F2 및 E2F3이며, 레프레서 E2Fs는 E2F4, E2F5 및 E2F6입니다.활성제 E2Fs와 함께 E2F4가 pRb에만 결합한다. pRb는 활성제 E2Fs의 활성화 도메인에 결합할 수 있으며, E2F-프로모터에 의해 제어되는 유전자의 전사를 억제한다.

사전 시작 복합 어셈블리 차단

사전 개시 복합체(PIC)는 전사를 시작하기 위해 유전자의 프로모터에 단계적인 방식으로 조립됩니다.TFIID는 TFIIA 어셈블리를 시작하기 위해 TATA 박스에 바인드되어 PIC에 필요한 다른 전사 팩터와 컴포넌트를 모집합니다.데이터에 따르면 pRb는 프로모터에 모집되는 pRb와 TFIID에 존재하는 타겟에 의해 전사를 억제할 수 있다.

pRb의 존재는 TFIIA/IID 복합체의 구조를 결합 친화력이 떨어지는 덜 활성 버전으로 바꿀 수 있다. pRb는 또한 단백질로서의 이들의 연관성을 직접적으로 방해하여 TFIIA/IID가 활성 복합체를 형성하지 못하게 할 수 있다.

염색질 구조 변경

pRb는 염색질 구조를 변화시키는 단백질의 E2F 조절 촉진제 부위 결합을 가능하게 하는 리크루터 역할을 한다.전사인자에 의한 이들 E2F 조절촉진제에 대한 접근은 뉴클레오좀의 형성과 염색질으로의 추가 패킹에 의해 차단된다.뉴클레오솜 형성은 히스톤 꼬리에 대한 번역 후 수정에 의해 조절된다.아세틸화는 뉴클레오솜 구조의 교란을 초래한다.히스톤 아세틸전달효소(HATs)라고 불리는 단백질은 히스톤을 아세틸화시키고, 따라서 DNA 촉진제에서 전사 인자의 연결을 촉진한다.반면, 탈아세틸화는 뉴클레오솜 형성을 유도하고 따라서 전사인자가 촉진제 위에 앉는 것을 더 어렵게 만든다.히스톤탈아세틸라아제(HDACs)는 뉴클레오좀 형성을 촉진하는 단백질이며 따라서 전사억제제 단백질과 관련이 있다.

pRb는 히스톤탈아세틸라아제 HDAC1 및 HDAC3과 상호작용한다. pRb는 E2F 결합부위와 독립적인 영역에서 HDAC1에 결합한다. 히스톤탈아세틸라아제 pRb의 보급은 핵형성에 의한 E2F 조절촉진제에서의 유전자 억제로 이어진다.사이클린 E와 같이 G1/S 전이 중에 활성화되는 일부 유전자는 G1 초중반 단계에서 HDAC에 의해 억제된다.이것은 세포 주기 진행 유전자의 HDAC 지원 억제가 G1의 세포를 억제하는 pRb의 능력에 매우 중요하다는 것을 암시한다.이 점에 더하여 HDAC-pRb 복합체는 사이클린 D/Cdk4에 의해 교란되는 것으로 나타나는데, 사이클린 D/Cdk4는 G1 후기 단계에서 레벨이 상승하고 피크에 도달한다.

pRb에 의한 노화

세포의 노화는 세포가 대사적으로 활성화되어 있지만 더 이상 복제할 수 없는 상태입니다.pRb는 세포 노화의 중요한 조절제이며, 증식을 방지하기 위해 노화는 중요한 항종양 메커니즘입니다.pRb는 노화 시 E2F 조절 촉진제를 점유할 수 있습니다.예를 들어 pRb는 노화전지의 사이클린 A 및 PCNA 촉진제에서 검출되었다.

S상 정지

세포는 DNA 손상, 활성화된 종양 발생, 또는 표준 이하의 성장 조건의 형태로 스트레스에 반응하며, "조숙 노화"라고 불리는 노화와 같은 상태에 빠질 수 있습니다.이것은 세포가 손상된 DNA 기간이나 일반적인 불리한 조건 동안 더 이상의 복제를 막을 수 있게 해준다.세포 내의 DNA 손상은 pRb 활성화를 유도할 수 있다. pRb는 세포 주기 진행 유전자의 전사를 억제하는 역할을 하기 때문에 손상된 DNA의 복제를 막는 S상 정지로 이어진다.

활성화 및 비활성화

참고 항목: 사이클린 의존성 키나아제 및 DREAM 복합체

세포가 S 단계로 진입할 때, 사이클린 의존성 키나아제(CDK)와 사이클린의 복합체가 pRb를 인산화하여 E2F-DP가 pRb에서 분리되고 [8]활성화된다.E2F가 자유로울 때, 그것은 사이클린 의존성 키나제를 활성화함으로써 세포 사이클을 통해 세포를 밀어내는 사이클린(cyclin E와 cyclin A)과 DNA에 [18][21][7][8][19][23][24]중합효소 부착을 도와 DNA 복제와 복구를 가속화하는 PCNA라고 불리는 분자와 같은 인자를 활성화한다.

비활성화

1990년대부터 pRb는 인산화 작용에 의해 불활성화된 것으로 알려졌다.지금까지는 사이클린 D-Cdk 4/6이 비인산화에서 과인산화 상태(14+인산화)로 점진적으로 인산화하였다.그러나 최근 pRb는 비인산, 모노인산, 초인산 세 가지 상태로만 존재하는 것으로 나타났다.각각 고유한 세포 [25]기능이 있습니다.

2D IEF가 개발되기 전에는 고인산화 pRb만이 다른 모든 형태와 구별 가능했다. 즉, 비인산화 pRb는 면역글로트에서의 모노인산화 pRb와 유사했다.pRb가 활성 "hypo-phosphorelated" 상태이거나 비활성 "hyperphorelated" 상태였기 때문이다.단, 2D IEF에서는 pRb가 G0 세포에서 비인산화되고 초기 G1 세포에서 모노인산화되며, 이후 [25]G1 세포에서 초인산화되는 것으로 알려져 있다.

pRb 모노인산화

세포가 G1에 들어가면 사이클린 D- Cdk4/6은 단일 인산화 부위에서 pRb를 인산화한다.HFF 세포가 초기 G1에서 지속적인 사이클린 D-Cdk4/6 활성(및 조절 해제 활성)에 노출되었을 때 모노인산화 pRb만 검출되었기 때문에 진행성 인산화가 발생하지 않았다.또한 트리플 녹아웃, p16 첨가 및 Cdk 4/6 억제제 첨가 실험을 통해 Cyclin D- Cdk 4/6이 pRb의 [25]유일한 인산화제임이 확인되었다.

초기 G1을 통해 모노인산화 pRb는 14개의 다른 동질체로 존재한다. (15번째 인산화 부위는 실험이 수행된 영장류에서는 보존되지 않는다.)이러한 등화소 형태는 존재하는 것으로 생각되는 "hypo-phosphorylated" 활성 pRb 상태를 나타낸다.각 isoform은 서로 다른 외부 표현 E2F와 [25]연관짓는 고유한 선호도를 가지고 있습니다.

최근 보고서에 따르면 모노인산화(mono-phosporyation)는 다른 단백질과의 pRb의 연관성을 제어하고 기능적으로 다른 형태의 pRb를 [26]생성한다.서로 다른 모든 단인산화 pRb 동질체는 E2F 전사 프로그램을 억제하고 G1상 세포를 억제할 수 있다.중요한 것은 서로 다른 단일 인산화 형태의 pRb가 E2F [26]조절 이상으로 확장되는 별개의 전사 출력을 가지고 있다는 점이다.

과인산화

세포가 제한점을 통과한 후 Cyclin E - Cdk 2는 모든 단인산화 이소폼을 초인산화한다.정확한 메커니즘은 알려지지 않았지만, 한 가지 가설은 C 말단 꼬리에 결합하면 포켓 서브유닛이 열려 모든 인산화 부위에 접근할 수 있다는 것이다.이 과정은 이력적이고 돌이킬 수 없으며, 모노인산화 pRb의 축적은 이 과정을 유도하는 것으로 생각된다.따라서 pRb의 안정적이고 스위치와 같은 동작을 분기점으로 [25]모델링할 수 있습니다.

모노인산화 pRb의 과인산화는 S상 진입을 허용하는 불가역적 사건이다.

인산화에 의한 pRb 기능 제어

비인산화 pRb의 존재는 세포주기의 출구를 촉진하고 노화를 유지한다.유사분열 말기에 PP1은 초인산화 pRb를 직접 비인산화 상태로 탈인산화한다.또한 분화배지에 넣어 분화된 C2C12 근아세포를 순환시켰을 때 비인산화 pRb만 존재했다.또한, 이러한 세포들은 현저하게 낮은 성장률과 DNA 복제 인자의 집중도를 보였다(G0 정지 시사).[25]

이러한 비인산화 pRb의 기능은 암세포에서 세포주기 제어가 부족하다는 가설을 제기한다.Cyclin D - Cdk 4/6의 규제완화는 노화세포에서 비인산화 pRb를 단인산화 pRb로 인산화시켜 G1로 진입시킨다.Cyclin E 활성화 스위치의 메커니즘은 알려져 있지 않지만 하나의 가설은 대사 센서라는 것입니다.모노인산화 pRb는 신진대사의 증가를 유도하므로, 이전의 G0 세포에서 모노인산화 pRb의 축적은 과인산화 및 유사분열 진입을 유발한다.어떤 비인산화 pRb도 즉시 인산화되기 때문에 세포는 세포 사이클을 빠져나갈 수 없어 지속적인 [25]분열을 일으킨다.

G0 세포의 DNA 손상은 Cyclin D - Cdk 4/6을 활성화하여 비인산화 pRb의 단인산화를 유발한다.그 후 활성 모노인산화 pRb는 특이적으로 E2F 표적 유전자의 억제를 일으킨다.따라서 단인산화 pRb는 DNA 손상 반응에 적극적인 역할을 하는 것으로 생각되므로 손상이 고정되고 세포가 제한점을 통과할 때까지 E2F 유전자 억제가 일어난다.한편, G0 세포에서도 Cyclin D - Cdk 4/6 활성화의 원인이 되는 손상은 환자가 DNA 손상 화학요법과 Cyclin D - Cdk 4/6 [25]억제제를 모두 사용할 때 유의해야 한다.

액티베이션

이어서 M-G1 전이 중에 pRb는 PP1에 의해 점진적으로 탈인화되어 성장억제성 저인산화 [8][27]상태로 돌아간다.

pRb 계열 단백질은 DP, E2F4/5, RB-like(p130/p107) 및 MuvB(Lin9:Lin37:Lin52:RbAbP4:Lin54) DREAM 복합체는 Go/G1에 조립되어 > 800 세포주기 유전자의 프로모터에 조립되어 전사 억제를 매개하여 정지를 유지한다.DREAM의 조립은 Ser/Thr 키나제(DYRK1A)의존성 인산화, Lin52 at Serine28을 필요로 한다.이 메커니즘은 muvB 코어에 p130/p107을 도입하여 DREAM 어셈블리에 적용하는 데 매우 중요합니다.

pRb 손실의 결과

pRb 기능 상실의 결과는 pRb의 종양 억제 역할이 세포의 상태와 현재 정체성에 따라 변화하기 때문에 세포 유형과 세포 주기 상태에 따라 달라진다.

G0 정지 줄기세포에서는 메커니즘이 거의 알려지지 않았지만 pRb가 G0 정지 상태를 유지하는 것이 제안된다.pRb의 손실은 세포 갱신 용량의 손실 없이 정지 상태에서 벗어나 세포 수의 증가로 이어진다.전구세포 순환에서 pRb는 G1, S 및 G2 체크포인트에서 역할을 하며 분화를 촉진한다.체내 세포의 대부분을 차지하며 불가역적인 G0으로 간주되는 분화 세포에서 pRb는 정지 및 [28]분화를 모두 유지한다.

따라서 pRb의 손실은 궁극적으로 모두 암 표현형을 초래할 수 있는 서로 다른 세포 내에서 여러 다른 반응을 나타낸다.암 개시의 경우, pRb의 손실은 탈분화를 통해 대기 및 후유도 분화 세포 모두에서 세포 주기 재진입을 유도할 수 있다.암 진행에서 pRb의 손실은 순환 세포의 분화 가능성을 감소시키고, 염색체 불안정성을 증가시키며, 세포 노화의 유도를 방지하고, 혈관 신생을 촉진하고, 전이 [28]가능성을 증가시킨다.

대부분의 암이 에너지 생산을 위해 해당과정에 의존하지만(워버그 효과),[29] pRb 손실로 인한 암은 산화적 인산화를 [30]상향 조절하는 경향이 있다.증가된 산화적 인산화 작용은 줄기성, 전이, 그리고 동화작용을 [30]위한 세포 에너지를 증가시킬 수 있습니다.

생체 내에서는 pRb의 손실만으로 어떻게 어떤 유형의 세포에서 암 시작이 발생하는지는 아직 완전히 명확하지 않지만, 많은 수의 인간 암에서 pRb 경로가 변경되는 것은 분명하다.[110] 마우스에서는 pRb의 손실이 뇌하수체 및 갑상선의 종양을 시작하기에 충분하며, 이러한 과형성의 시작 메커니즘이 현재 [31]연구되고 있다.

비규범적 역할

종양억제제 및 세포주기조절제로서의 pRb의 역할에 대한 고전적인 관점은 E2F 패밀리 단백질과의 상호작용 메커니즘 연구를 통해 발전했다.그러나, 생화학 실험과 임상 시험에서 생성된 더 많은 데이터는 종양 [32]억제와 관련이 없는(또는 간접적으로 관련이 있는) 세포 내에서 pRb의 다른 기능을 보여준다.

기능성 과인산화 pRb

증식 세포에서 특정 pRb 형태(단백질 포스파타아제 1에 의해 결합되었을 때 RxL 모티브가 아세틸화 또는 메틸화되었을 때)는 CDK 인산화성에 내성이 있으며 세포 주기 진행 내내 다른 기능을 유지하므로 세포 내의 모든 pRb가 G1/S 전이를 [32]보호하는 데 전념하지 않음을 시사한다.

연구는 또한 초인산화 pRb가 E2F1과 특이적으로 결합하고 세포 주기 전체에 걸쳐 안정적인 복합체를 형성하여 독특한 미개척 기능을 수행할 수 있다는 것을 보여주었는데, 이는 pRb가 인산화 [32]시 E2F 인자를 방출한다는 기존의 견해와는 놀라운 대조를 보인다.

요약하자면 CDK 인산화 저항성에 대한 많은 새로운 발견들이 pRb 연구에서 나타나고 세포 주기 조절을 넘어 pRb의 새로운 역할을 조명하고 있다.

게놈 안정성

pRb는 복구 과정 중에 DNA 파괴 부위에 국재화될 수 있으며 E2F1과의 복합화를 통해 비호몰로지 말단 접합 및 호몰로지 재조합을 지원할 수 있다.일단 휴식기에 pRb는 DNA 헬리케이스 전사 활성제 BRG1과 같은 염색질 구조의 조절제를 모집할 수 있다. pRb는 또한 염색질의 [32]구조적 유지에 도움이 되는 응축제 및 응집제와 같은 단백질 복합체를 모집할 수 있는 것으로 나타났다.

이러한 발견들은 pRb가 E2F와 함께 종양 억제 역할 외에도 DNA 파괴 복구, DNA 복제, 염색체 응축, 그리고 헤테로크로마틴 [32]형성과 같은 게놈 유지의 중요한 과정에 도움을 주기 위해 게놈 전체에 분포되어 있다는 것을 암시한다.

대사 조절

pRb는 또한 세포 대사 경로의 구성 요소와의 상호작용을 통해 신진대사를 조절하는 것과 관련이 있다.RB1 돌연변이는 미토콘드리아 호흡 감소, 전자전달사슬 활동 감소, 포도당 및/또는 글루타민의 플럭스 변화를 포함한 신진대사의 변화를 일으킬 수 있다.특정 형태의 pRb는 외부 미토콘드리아 막에 국소화되어 벡스와 직접 상호작용하여 아포토시스를 [33]촉진하는 것으로 밝혀졌다.

약물 표적으로서

pRb 재활성화

폐, 식도 및 간을 포함한 많은 인간 암 유형에 RB 유전자의 변화 빈도가 상당하지만, CDK4 및 CDK6와 같은 pRb의 상증기 조절 성분의 변화는 RB [34]경로의 조절 장애 암을 치료할 수 있는 잠재적 치료제의 주요 표적이 되었다.이러한 초점은 최근 3개의 소분자 CDK4/6 억제제(Palbociclib(IBRENCE, Pwizer Inc. 2015), Ribociclib(KISQUALI, Novartis)의 개발과 FDA 임상 승인을 이끌어냈다.2017), & Abemaciclib (VERZENIO, Eli Lilly. 2017) 등 특정 유방암 아형 치료를 위한 것이다.그러나 이러한 억제제의 제한된 유효성, 높은 독성 및 획득[35][36] 저항성을 발견한 최근의 임상 연구는 pRb의 종양 억제 기능을 재활성화하기 위해 CDK4/6 활성에 영향을 미치는 메커니즘을 더욱 명확히 할 필요가 있음을 시사한다.CDK4/6 억제제에 의한 암 처리는 치료 효과를 위해 세포 내 pRb의 존재에 따라 달라지며, RB가 돌연변이되지 않고 pRb 단백질 수치가 유의하게 [34]고갈되지 않은 암으로만 사용이 제한된다.

인간에서 직접적인 pRb 재활성화는 달성되지 않았다.그러나, 쥐 모델에서, 새로운 유전학적 방법은 생체 내 pRb 재활성화 실험을 가능하게 했다. 폐선암 발암성 KRAS 구동 종양이 있는 생쥐에서 유도된 pRb 손실은 암종으로의 진행을 위한 MAPK 신호 증폭의 요구를 부정하고 혈통 상실을 촉진하고 획득을 가속화한다.전이 능력이러한 마우스에서 pRb의 재활성화는 덜 전이된 상태로 종양을 구제하지만 CDK 의존성 [37]메커니즘을 통해 pRb를 억제하는 MAPK 경로 시그널링의 제안된 재배선 때문에 종양 성장을 완전히 중단하지는 않는다.

pRb 손실의 예방적 효과

pRb의 종양억제기능을 재활성화하는 것 외에 조절불량 pRb 경로암을 치료하기 위한 또 다른 뚜렷한 접근법은 pRb 손실에 의해 유도되는 특정 세포 결과를 이용하는 것이다.E2F는 G1/S 전이 유전자 외에 친아포토시스 유전자의 발현을 촉진하는 것으로 나타났지만 암세포는 조절 해제된 E2F 활성에 의해 죽음으로부터 스스로를 보호하는 방어 신호 경로를 발달시켰다.따라서 이러한 보호 경로의 억제제 개발은 과잉 활성 E2F로 [34]암세포를 죽이는 합성 치사적 방법이 될 수 있다.

또한 p53의 전아포토시스 활성이 pRb 경로에 의해 억제되어 pRb 결핍 종양세포가 p53 매개세포사에 민감해지는 것으로 나타났다.이것은 이러한 암세포에서 p53 활성을 활성화하고 세포자멸을 유도하고 세포 [34]증식을 감소시킬 수 있는 화합물 연구의 문을 열었다.

재생

제어되지 않은 세포 증식으로 이어지는 pRb와 같은 종양 억제제의 손실은 암의 맥락에서 해롭지만 세포 [38]재생의 맥락에서 pRb의 억제 기능을 고갈시키거나 억제하는 것은 유익할 수 있다.조절된 "암과 같은" 상태로 유도된 세포의 증식 능력을 수확하는 것은 손상된 조직을 회복하고 노화를 지연시키는 데 도움을 줄 수 있다.이 생각은 세포 손상 및 노화 방지 치료의 가능성으로 철저히 조사되어야 한다.

코클레아과

망막아세포종 단백질은 달팽이관의 포유동물 털세포의 성장과 발달에 관여하며 세포의 재생능력과 관련이 있는 것으로 보인다.배아 모발 세포는 다른 중요한 단백질들 중에서 pRb가 세포 순환에서 나와 분열을 멈추도록 요구하는데, 이것은 청각 시스템의 성숙을 가능하게 한다.야생 포유류가 성년이 되면 달팽이관 털세포가 증식할 수 없게 된다.pRb에 대한 유전자가 쥐 달팽이에서 삭제된 연구에서, 머리카락 세포는 초기 성인기에 계속 증식한다.이것은 긍정적인 발전으로 보일 수 있지만, pRb 녹다운 마우스는 코르티 기관의 퇴화로 인해 심각한 청력 손실을 일으키는 경향이 있다.이러한 이유로, pRb는 포유류의 털세포의 발달을 완료하고 그들을 [39][40]살아있게 하는데 있어 중요한 것으로 보인다.그러나 pRb가 없으면 모발세포가 증식할 수 있는 능력이 있다는 것은 명백하며, 이것이 pRb가 종양 억제제로 알려진 이유이다.모발세포가 손상된 성체 포유동물에서 pRb를 일시적이고 정확하게 끄면 번식하여 재생에 성공할 수 있습니다.성체 쥐의 달팽이관 내 망막아종 단백질의 기능을 억제하는 것은 지지세포와 모발세포의 증식을 일으키는 것으로 밝혀졌다.pRb는 단백질을 인산화하여 유전자 [41]전사를 감소시키는 소닉 고슴도치 경로를 활성화함으로써 다운조절될 수 있다.

뉴런

유전자 결실 또는 pRb 쇼트 간섭 RNA의 녹다운에 의해 시험관내 pRb 발현을 방해하면 수지상돌기가 더 멀리 뻗어나간다.게다가, 뉴런의 생존을 위해 필수적인 지원을 제공하는 슈반 세포는 정상보다 더 멀리 확장하면서 뉴런과 함께 이동한다.pRb의 억제는 [42]신경세포의 지속적인 성장을 지원한다.

상호 작용

pRb는 300개 이상의 단백질과 상호작용하는 것으로 알려져 있으며, 그 중 일부는 다음과 같다.

검출

RB1 유전자 돌연변이를 검출하기 위한 몇 가지 방법이 개발되었으며[120], 여기에는 진행기 망막아세포종과 [121]상관관계가 있는 큰 결실을 검출할 수 있는 방법이 포함된다.

아포토시스와 관련된 신호 전달 경로의 개요.

「 」를 참조해 주세요.

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