사이클린 A

Cyclin A
사이클린 A1
식별자
기호CCNA1
엔씨비유전자8900
HGNC1577
오밈604036
RefSeqNM_003914
유니프로트P78396
기타자료
로커스13번 씨 q12.3-q13
사이클린 A2
식별자
기호CCNA2
Alt. 기호CCNA, CCN1
엔씨비유전자890
HGNC1578
오밈123835
RefSeqNM_001237
유니프로트P20248
기타자료
로커스4번 씨 Q27

사이클린 A는 세포 순환을 통한 진행을 조절하는 기능을 하는 단백질 그룹인 사이클린 계열의 일원이다.[1]세포가 분열과 복제로 정점을 이루는 과정을 통과하는 단계를 세포주기라고[2] 총칭한다. 세포의 성공적인 분열과 복제가 생존에 필수적이기 때문에, 세포주기는 세포주기를 통한 효율적이고 오류 없는 진행을 보장하기 위해 여러 요소에 의해 엄격하게 규제된다.그러한 규제 요소 중 하나는 두 개의 다른 세포 주기 단계의 규제에 역할을 하는 사이클린 A이다.[1][3]

종류들

사이클린 A는 1983년 성게 배아에서 처음 발견되었다.[4]최초 발견 이후 사이클린 A의 동음이의어는 드로소필라,[5] 크세노푸스, 쥐, 인간 등 수많은 진핵생물에서 확인되었으나 효모 같은 낮은 진핵생물에서는 발견되지 않았다.[6][7]단백질은 배아 형태와 체형 형태로 모두 존재한다.드로소필라에서 단일 사이클린 A 유전자가 확인되었으며, 제노푸스, 생쥐, 인간은 배아 특이형인 A1과 체형인 A2의 두 가지 뚜렷한 형태의 사이클린 A를 포함하고 있다.Cyclin A1은 감수분열 시와 발생 초기 단계에서 전치적으로 표현된다.사이클린 A2는 체세포를 나누는 형태로 표현된다.[7]

세포 주기 진행에서의 역할

Expression of human cyclins through the cell cycle

사이클린 A는 사이클린 계열의 다른 멤버들과 함께 사이클린 의존 키나제(CDK)와 물리적으로 상호작용을 통해 세포 주기 진행을 조절해 CDK 파트너의 효소 활성을 활성화한다.[8][9][1][2][8]

CDK 파트너 협회

사이클린에 걸쳐 보존된 지역인 사이클린 박스와 PSTARE라고 불리는 CDK의 지역 사이의 상호 작용은 사이클린-CDK 단지의 기초를 방해한다.[10]사이클린 A는 셀 사이클의 여러 단계를 조절하는 유일한 사이클린이다.[7]Cyclin A는 CDK2와 CDK1이라는 두 개의 구별되는 CDK와 관련되고, 따라서 활성화되기 때문에 여러 개의 셀 사이클 단계를 규제할 수 있다.[1]어떤 CDK 파트너 사이클린 A가 바인딩되느냐에 따라 셀은 S상까지 계속되거나 G상에서2 M상까지 전이된다.[1][3][10]S상 통과를 위해서는 CDK2와 사이클린 A의 연결이 필요한 반면 M상 진입을 위해서는 CDK1과의 연결이 필요하다.[10]

S상

사이클린 A는 DNA 복제의 시작과 완료에 관여하는 S상 동안 핵에 상주한다.[1][6][9]셀이 G에서1 S 단계로 통과할 때, 사이클린 A는 사이클린 E를 대체하는 CDK2와 연결된다.사이클린 E는 복제 전 복합체의 조립을 개시할 책임이 있다.이 복합체는 염색질을 복제할 수 있게 한다.사이클린 A/CDK2 복합체의 양이 임계 수준에 도달하면 사이클린 E/CDK2가 만든 사전 복제 복합체의 조립을 종료한다.사이클린 A/CDK2 복합체의 양이 증가함에 따라, 이 복합체는 DNA 복제를 개시한다.[11]

사이클린 A는 S상에서의 두 번째 기능을 가지고 있다.키클린 A는 DNA 합성을 개시하는 것 외에도 추가 복제 콤플렉스의 조립을 방지하여 세포 주기당 한 번씩 DNA 복제를 보장한다.[7][11][12]이는 사이클린 A/CDK2 콤플렉스에 의해 CDC6와 같은 특정 DNA 복제 기계 구성품의 인산화 작용을 통해 발생하는 것으로 생각된다.[1][7]사이클린 A/CDK2의 작용으로 사이클린 E/CDK2의 작용이 억제되기 때문에, 사이클린 A의 활성화에 따른 사이클린 E의 순차 활성화가 중요하며 S상에서는 엄격하게 규제된다.[7][11]

G2 / M 위상

S 후반 단계에서 사이클린 A는 CDK1과도 연관될 수 있다.[1][2][7]사이클린 A는 CDK1이 사이클린 B로 대체될 때 늦은 S부터 늦은2 G 단계까지 CDK1과 관련된 상태를 유지한다.사이클린 B/CDK1 단지의 활성화와 안정화에 사이클린 A/CDK1이 관여하는 것으로 생각된다.[7][8]일단 사이클린 B가 활성화되면, 사이클린 A는 더 이상 필요하지 않으며, 이후 유비퀴틴 경로를 통해 분해된다.[3][7]사이클린 A/CDK1의 분해는 유사분열 출구를 유도한다.[7]

사이클린 A/CDK2 복합체는 핵에 제한되어 S상 진행에만 관여한다고 생각되었다.이후 새로운 연구는 이 가정을 밝혀내 G 후반의2 센트로솜으로의 사이클린 A/CDK2 이전을 밝혀냈다.[1][8]Cyclin A는 centrosome의 mittotic spindle stole에 결합하지만, complex가 cuttled를 centrosome에 결합하는 메커니즘은 잘 이해되지 않는다.센트로놈에 싸이클린 A/CDK2가 존재하면 센트로놈에 대한 사이클린 B/CDK1의 이동을 규제하는 수단이 주어지고 따라서 유사사건의 발생시기도 조절할 수 있을 것으로 의심된다.[1][6][8]

2008년의[8] 한 연구는 체세포 분열에 대한 사이클린 A/CDK2 복합체의 역할에 대한 추가적인 증거를 제공했다.세포가 변형되어 CDK2가 억제되었고 그들의 사이클린 A2 유전자가 녹아웃되었다.이들 돌연변이는 사이클린 B/CDK1 복합체의 활성화가 지연되면서 늦게 유사분열에 들어갔다.중심핵의 미세관핵 결합과 핵 내의 유사물질 사건들이 사이클린 A 녹아웃/CDK2 억제 돌연변이 세포에서 손실되었다.

사이클린 A는 드로소필라와 제노푸스 배아에서 G2/M 전환에 결정적인 역할을 하는 것으로 나타났다.[3][6]

규정

사이클린 A의 전사는 엄격하게 규제되고 셀 사이클 진행과 동기화된다.[2][3]사이클린 A의 전사 개시는 G에서1 S 단계로 진행하는데 필요한 임계 전환점인 [2]R 지점의 통과와 함께 조정된다.전사는 S상2 중간 단계와 G 후반에 갑자기 감소한다.[7][12]

E2F 및 pRb

사이클린 A의 전사는 주로 음성 피드백 루프에서 전사 계수 E2F에 의해 조절된다.E2F는 많은 중요한 S상 유전자의 전사를 시작하는 책임을 진다.[1][3][6]Cyclin A 전사는 G의 대부분1 동안 꺼지고 R 지점 직후 가 시작된다.[3][7]

레티노블라스마 단백질(pRb)은 E2F와의 상호작용을 통해 사이클린 A의 규제에 관여한다.그것은 저인산화 pRb와 초인산화 pRb의 두 가지 상태로 존재한다.[2]저인산 pRb는 E2F를 결합하여 사이클린 A의 전사를 방지한다.R 지점 이전에 사이클린 A가 없는 것은 저인산 pRb에 의한 E2F 억제 때문이다.셀이 R 지점을 통과한 후, 사이클린 D/E-는 인산화 pRb를 복합화한다.하이퍼인산화 pRb는 더 이상 E2F를 결합할 수 없으며 E2F가 방출되고 사이클린 A 유전자와 S상을 위한 다른 중요한 유전자가 전사된다.[2][9][12]

E2F는 추진자를 제지함으로써 사이클린 A의 전사 작업을 개시한다.[7][12]추진자는 세포주기 반응요소(CCRE)라고 불리는 억제 분자에 의해 구속된다.E2F는 CCRE의 E2F 바인딩 사이트에 바인딩하여 추진자로부터 압류기를 해제하고 사이클린 A의 전사도 허용한다.[5][7]사이클린 A/CDK2는 결국 사이클린 A가 일정 수준에 도달하면 인산염 E2F가 발생하여 음성 피드백 루프가 완성된다.E2F의 인산화 작용은 전사 인자를 꺼서 사이클린 A의 전사를 제어하는 또 다른 수준을 제공한다.[7]

p53과 p21

사이클린 A의 전사법은 종양 억제기 단백질 p53에 의해 간접적으로 조절된다.P53은 DNA 손상에 의해 활성화되며 세포주기 구속을 포함한 여러 다운스트림 경로를 켜게 된다.세포 주기 구속은 p53-pRb 경로에 의해 수행된다.[13]활성화된 p53은 p21용 유전자를 켠다.P21은 CDK 억제제로, 사이클린 A-CDK2/1과 사이클린 D/CDK4 등 여러 사이클린/CDK 복합체에 결합하고 CDK의 키나제 활성을 차단한다.[9][13]활성화된 p21은 사이클린 D/CDK4를 바인딩할 수 있고 인산화 pRb가 불가능하게 만들 수 있다.PRb는 저인산화 상태를 유지하며 E2F를 결합한다.E2F는 사이클린 A와 같이1 세포 주기 진행에 관여하는 사이클린의 전사를 활성화할 수 없으며,[6][13] 세포 주기 구속은 세포가 손상된 DNA를 분열시켜 딸 세포로 전달하기 전에 세포가 DNA 손상을 복구하도록 한다.

참조

  1. ^ a b c d e f g h i j k Bendris N, Lemmers B, Blanchard JM, Arsic N (2011). "Cyclin A2 mutagenesis analysis: a new insight into CDK activation and cellular localization requirements". PLOS ONE. 6 (7): e22879. Bibcode:2011PLoSO...622879B. doi:10.1371/journal.pone.0022879. PMC 3145769. PMID 21829545.
  2. ^ a b c d e f g Weinberg RE (2007). The biology of cancer. New York: Garland Science. ISBN 978-0-8153-4076-8.
  3. ^ a b c d e f g Henglein B, Chenivesse X, Wang J, Eick D, Bréchot C (June 1994). "Structure and cell cycle-regulated transcription of the human cyclin A gene". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 (12): 5490–4. Bibcode:1994PNAS...91.5490H. doi:10.1073/pnas.91.12.5490. PMC 44021. PMID 8202514.
  4. ^ Evans T, Rosenthal ET, Youngblom J, Distel D, Hunt T (June 1983). "Cyclin: a protein specified by maternal mRNA in sea urchin eggs that is destroyed at each cleavage division". Cell. 33 (2): 389–96. doi:10.1016/0092-8674(83)90420-8. PMID 6134587.
  5. ^ a b Huet X, Rech J, Plet A, Vié A, Blanchard JM (July 1996). "Cyclin A expression is under negative transcriptional control during the cell cycle". Mol. Cell. Biol. 16 (7): 3789–98. doi:10.1128/mcb.16.7.3789. PMC 231375. PMID 8668196.
  6. ^ a b c d e f Pagano M, Pepperkok R, Verde F, Ansorge W, Draetta G (March 1992). "Cyclin A is required at two points in the human cell cycle". EMBO J. 11 (3): 961–71. doi:10.1002/j.1460-2075.1992.tb05135.x. PMC 556537. PMID 1312467.
  7. ^ a b c d e f g h i j k l m n o Yam CH, Fung TK, Poon RY (August 2002). "Cyclin A in cell cycle control and cancer". Cell. Mol. Life Sci. 59 (8): 1317–26. doi:10.1007/s00018-002-8510-y. PMID 12363035. S2CID 97398.
  8. ^ a b c d e f De Boer L, Oakes V, Beamish H, Giles N, Stevens F, Somodevilla-Torres M, Desouza C, Gabrielli B (July 2008). "Cyclin A/cdk2 coordinates centrosomal and nuclear mitotic events". Oncogene. 27 (31): 4261–8. doi:10.1038/onc.2008.74. PMID 18372919.
  9. ^ a b c d Soucek T, Pusch O, Hengstschläger-Ottnad E, Adams PD, Hengstschläger M (May 1997). "Deregulated expression of E2F-1 induces cyclin A- and E-associated kinase activities independently from cell cycle position". Oncogene. 14 (19): 2251–7. doi:10.1038/sj.onc.1201061. PMID 9178900.
  10. ^ a b c Jeffrey PD, Russo AA, Polyak K, Gibbs E, Hurwitz J, Massagué J, Pavletich NP (July 1995). "Mechanism of CDK activation revealed by the structure of a cyclinA-CDK2 complex". Nature. 376 (6538): 313–20. Bibcode:1995Natur.376..313J. doi:10.1038/376313a0. PMID 7630397. S2CID 4361179.
  11. ^ a b c Coverley D, Laman H, Laskey RA (July 2002). "Distinct roles for cyclins E and A during DNA replication complex assembly and activation". Nat. Cell Biol. 4 (7): 523–8. doi:10.1038/ncb813. PMID 12080347. S2CID 4667087.
  12. ^ a b c d Woo RA, Poon RY (2003). "Cyclin-dependent kinases and S phase control in mammalian cells". Cell Cycle. 2 (4): 316–24. doi:10.4161/cc.2.4.468. PMID 12851482.
  13. ^ a b c Levine AJ (February 1997). "p53, the cellular gatekeeper for growth and division". Cell. 88 (3): 323–31. doi:10.1016/S0092-8674(00)81871-1. PMID 9039259. S2CID 17192968.

외부 링크