SWI/SNF

SWI/SNF
뉴클레오솜에 바인딩된 Snf2 ATPase
Snf2 ATPase domain in complex with a nucleosome.png
뉴클레오솜을 가진 복합체에서 S. 세레비시아 Snf2 ATPase의 크라이오-EM 재구성
식별자
기호Snf2
PfamPF00176
인터프로IPR000330
스마트덱스디크
SCOP25x0x / SCOPe / SUPFAM

분자생물학에서 SWI/SNF(SWItch/Sucrose Non-Efferable)[1][2]는 진핵생물에서 발견되는 ATP 의존 염색질 리모델링 단지의 하위 계열이다.즉, DNA가 포장되는 방식을 개조하기 위해 연관되어 있는 단백질 그룹이다.이 복합체는 SWI와 SNF 유전자(SWI1, SWI2/SNF2, SWI3, SWI5, SWI6)와 다른 폴리펩타이드 등 여러 단백질로 구성되어 있다.[3]이 구조 변경의 정확한 성질은 알 수 없으나, ATP 의존적인 방식으로 재구성된 뉴클레오솜에서 히스톤-DNA 상호작용을 불안정하게 할 수 있는 DNA 자극 ATPase 활동을 가지고 있다.SWI/SNF 하위 제품군은 방출 및/또는 슬라이딩으로 보이는 중요한 핵물질 재배치를 제공한다.뉴클레오솜의 움직임은 염색질에 더 쉽게 접근할 수 있게 해 유전자가 활성화되거나 억제될 수 있게 해준다.[4]null

SWI/SNF의 인간 아날로그는 "BRG1- 또는 BRM 관련 요인" 또는 BAF(SWI/SNF-A)와 PBAF(SWI/SNF-B)로도 알려진 "폴리브로모 관련 BAF"이다.[5]'브라흐마 관련 단백질'로 알려진 SWI/SNF의 드로소필라 아날로그 또는 PBAP로도 알려진 BAP와 PBAP로도 알려진 '폴리브로모 관련 BAP'도 있다.[6]null

작용기전

SWI/SNF 복합체(효모 내)는 DNA를 따라 핵소체의 위치를 변경할 수 있는 것으로 밝혀졌다.[7]이러한 변화는 세 가지 다른 방법으로 분류되며, 그것들은 핵물질을 미끄러뜨리고, 핵물질을 배출하며, 핵물질의 특정 성분만 배출하는 과정으로 보여진다.[4]SWI/SNF 서브패밀리의 작용으로 인해 '액세스 리모델러(access repliceller)'라고 하며, 전사 인자가 더 쉽게 결합할 수 있도록 결합 사이트를 노출시켜 유전자 발현을 촉진한다.[4]SWI/SNF에 의한 뉴클레오솜 리모델링을 위한 두 가지 메커니즘이 제안되었다.[8]첫 번째 모델은 뉴클레오솜의 DNA 진입 부위에서 시작되는 옥타머 표면에 걸쳐 단방향으로 트위스트 결함을 확산시키면 코르크스크루 모양의 DNA 전파로 이어진다고 주장한다.다른 하나는 "불꽃" 또는 "루프-리캡처" 메커니즘으로 알려져 있으며, 그것은 뉴클레오솜의 가장자리에서 DNA의 분열을 포함하며, 뉴클레오솜 내부의 DNA 재연결을 통해 옥타머 표면에 DNA 불집을 형성한다.그런 다음 DNA 루프는 파동 같은 방식으로 히스톤 옥타머의 표면을 가로질러 전파되어 히스톤-DNA 접촉의 총 개수의 변화 없이 DNA의 위치를 재조정하게 된다.[9]최근 한[10] 연구는 트위스트 확산 메커니즘에 대한 강력한 증거를 제공했고 루프 재캡처 모델을 더욱 강화했다.null

종양 억제기 역할

포유류 SWI/SNF(mSWI/SNF) 복합체는 많은 인간 악성 암에서 종양 억제기 역할을 한다.[11]초기 연구에서는 SWI/SNF 서브유닛이 암세포 라인에 자주 결석하는 것으로 확인되었다.[12]SWI/SNF는 희귀 소아 악성종양인 횡도종양에서 종양 억제기로 1998년 처음 확인됐다.[13]종양 억제기 역할을 하는 SWI/SNF의 다른 예는 BAF47의[14] 이질적 삭제 또는 BAF47의 변경에서 온다.[15]이러한 예들은 각각 만성 CML과 급성 CML의 경우, 그리고 드물게 호지킨의 림프종을 유발한다.SMARCB1로도 알려진 BAF47이 종양 억제제 역할을 한다는 것을 증명하기 위해, 생쥐에서 횡돌기 종양이 형성되는 결과를 초래하는 실험은 BAF47의 총 녹아웃을 통해 수행되었다.[16]DNA 염기서열 분석 비용이 줄어들면서 2010년경 처음으로 많은 종양이 염기서열 처리되었다.이 연구들 중 몇몇은 SWI/SNF가 다양한 악성종양에서 종양 억제기로 밝혀졌다.[17][18][19][20]ARID1A,[21] PBRM1, [20]SMARCB1, [22]SMARCA4,[23] ARID2 등 포유류 복합체의 하위 단위가 인간 암에서 자주 변이된다는 연구결과가 여럿 나왔다.[18]BAF47의 전체 손실은 극히 드물며, 그 대신 SWI/SNF 서브유닛에서 발생한 대부분의 종양의 경우 BRG1 삭제, BRM 삭제 또는 두 서브유닛의 총 손실에서 발생한다는 점에 주목했다.[24]추가 분석 결과, 100개의 세포 라인을 살펴본 결과 두 서브유닛의 총 손실이 종양 세포 라인의 약 10%에 존재한다는 결론을 내렸다.[25]많은 염기서열 연구의 메타 분석은 SWI/SNF가 인간 악성종양의 약 20%에서 돌연변이를 보이는 것으로 입증되었다.[26]null

SWI/SNF 복합체의 구조

SWI/SNF 도메인 조직: ATP 의존성 염색질 리모델링 단지 내의 하위 패밀리

SWI/SNF 및 RSC(SWI/SNF-B)에 대한 전자 현미경 연구는 1.1-1.3 MDa 구조를 크게 보여준다.[27][28][29][30]이러한 구조물은 RecA와 유사하며 ATPase 도메인의 보존된 섹션의 양면을 커버한다.도메인은 또한 액틴을 바인딩할 수 있고 N-terminus에 상주하는 별도의 도메인 HSA를 포함한다.[4]존재하는 브로모 도메인은 아세틸화 된 라이신을 인식하고 결합하는 역할을 한다.[6]단백질 복합체가 매우 역동적이고 많은 서브유닛으로 구성되어 있기 때문에 현재까지 전체 SWI/SNF 복합체의 원자 분해능 구조는 확보되지 않았다.그러나, 효모와 포유류로부터 얻은 영역과 몇몇 개별적인 하위 단위가 설명되어 왔다.특히 뉴클레오솜이 있는 복합체 ATPase Snf2의 크라이오-EM 구조는 결합 현장에서 핵 DNA가 국소적으로 변형된다는 것을 보여준다.[31]포유류 ATPase SMARCA4의 모델은 효모 Snf2를 사용한 높은 시퀀스 호몰로지 수준을 바탕으로 유사한 특징을 보인다.[23]BAF155(SMARCC1)와 BAF47(SMARCB1)의 인터페이스도 해결되어 SWI/[32]SNF 복합 조립 경로의 메커니즘에 대한 중요한 통찰력을 제공하였다.null

SWIB/MDM2 단백질 영역

주요기사 : MDM2

SWI/SNF 콤플렉스 B/MDM2의 줄임말인 단백질 도메인 SWIB/MDM2는 중요한 도메인이다.이 단백질 영역은 SWI/SNF 콤플렉스 B와 p53 종양 억제기 MDM2의 음성 조절기에서 모두 발견되었으며, MDM2는 SWIB 콤플렉스와 동질성이 있는 것으로 나타났다.[33]null

함수

SWIB 단백질 영역의 주요 기능은 유전자 발현을 돕는 것이다.효모에서 이 단백질 영역은 특정 유전자, 특히 BADH2, GAL1, GAL4, SUC2를 표현한다.그것은 전사량을 증가시킴으로써 효과가 있다.에너지 통화의 기본 단위인 ATP를 분해하는 ATPase 활성도를 가지고 있다.이것은 DNA와 히스톤 사이의 상호작용을 불안정하게 만든다.그 불안정은 염색질을 교란시키고 전사 바인딩 도메인을 개방한다.그러면 전사 인자가 이 사이트에 바인딩되어 전사량이 증가할 수 있다.[34]null

단백질 상호작용

SWI/SNF 복합체의 단백질과 염색질의 상호작용은 전사 인자의 결합을 가능하게 하여 전사량의 증가를 초래한다.[34]null

구조

이 단백질 영역은 한 개의 짧은 알파 나선형을 포함하고 있는 것으로 알려져 있다.null

가족구성원

다음은 인간과 드로필라[35] 직교사가 있는 효모 SWI/SNF 가족 구성원 목록이다.[36]

효모 인간 드로소필라 함수
SWI1 ARID1A, ARID1B OSA LXXLL 핵수용체 결합 모티브 포함
SWI2/SNF2 SMARCA2, SMARCA4 BRM ATP 의존성 염색체 리모델링
SWI3 SMARCC1, SMARCC2 모이라/BAP155 유사한 시퀀스, 함수 알 수 없음
SWP73/SNF12 SMARCD1, SMARCD2, SMARCD3 BAP60 유사한 시퀀스, 함수 알 수 없음
SWP61/ARP7 ACTL6A, ACTL6B 액틴 유사 단백질
SNF5 SMARCB1 SNR1 ATP 의존성 염색체 리모델링

역사

SWI/SNF 복합체는 효모인 사카로마이오스 세레비시아에서 처음 발견되었다.처음에 효모 교미형 스위칭(SWI)과 수크로스 비발효형(SNF)의 경로에 영향을 미치는 돌연변이를 선별하여 이름을 지었다.[34][6]null

참고 항목

참조

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외부 링크