SKP2

SKP2
SKP2
Protein SKP2 PDB 1fqv.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스SKP2, FBL1, FBXL1, FLB1, p45, S상 키나제 관련 단백질 2, E3 유비퀴틴 단백질 연결효소, S상 키나제 관련 단백질 2
외부 IDOMIM: 601436 MGI: 1351663 HomoloGene: 55942 GenCard: SKP2
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

6502

27401

앙상블

ENSG00000145604

ENSMUSG000054115

유니프로트

문제 13309

Q9Z0Z3

RefSeq(mRNA)

NM_001243120
NM_005983
NM_032637

NM_001285980
NM_013787
NM_145468

RefSeq(단백질)

NP_001230049
NP_005974
NP_116026

NP_001272909
NP_038815

장소(UCSC)Chr 5: 36.15 ~36.2 MbChr 15: 9.11 ~9.16 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

S상 키나아제 관련 단백질 2는 사람 내에서 SKP2 유전자에 [5][6]의해 코드되는 효소이다.

구조 및 기능

Skp2는 약 40개의 아미노산 F-box 도메인이 94~140개의 위치에서 N말단 영역과 가까운 위치에 있으며, C말단 영역은 10개의 류신이 풍부한 반복(LR)[7]으로 이루어진 오목면을 형성하고 있는 총 424개의 잔류물을 함유한다.F-박스 단백질은 SCF(SKP1-culin-F-box)라고 불리는 유비퀴틴 단백질 연결효소 복합체의 4개 서브유닛 중 하나를 구성하며, 이는 종종 (항상 인산화 의존적인 것은 아니지만) 기질을 인식한다.이 SCF복합체에서는 Skp2가 기판인식계수로서 [8][9][10]기능한다.

F박스 도메인

F-box 단백질은 WD40 반복 도메인을 포함하는 Fbxws, 류신이 풍부한 반복 도메인을 포함하는 Fbxls, 서로 다른 단백질-단백질 상호작용 모듈을 포함하는 Fbxos 또는 인식 가능한 [11]모티브를 포함하지 않는 Fbxos의 세 가지 클래스로 나뉜다.이 유전자에 의해 암호화된 단백질은 Fbxls 클래스에 속합니다.이 단백질은 F박스 외에 10개의 탠덤 류신이 풍부한 반복을 포함한다.이 유전자의 대체 스플라이싱은 다른 아이소폼을 코드하는 2개의 전사 변형을 생성한다.10번째 LRR이 끝나면 약 30개의 잔류 C 단자 테일이 첫 번째 LRR을 향해 되돌아갑니다. 이는 '안전 벨트'라고 불리며, LRR에 [12]의해 형성된 오목한 표면에 기판을 고정하는 데 도움이 될 수 있습니다.

Skp2는 사이클린 A-CDK2 S상 키나제와의 안정된 복합체를 형성한다.주로 S상, G2상 및 M상 [13][14]초기 부분에서 인산화 사이클린 의존성 키나제 억제제 1B(CDKN1B, p27 또는 KIP1)의 분해를 특이적으로 인식하고 촉진한다.

Skp2를 통해 p27을 분해하려면 보조 단백질 CKS1B가 [15][16]필요합니다.p27의 조기 열화를 방지하기 위해 Skp2의 [17][18]유비쿼티화를 매개하는 APC/CubiquitinCdh1 ligase로 인해 G1 초중반에는 Skp2 수치가 낮게 유지된다.

Ser64의 인산화는 APC/C와의Cdh1 관련성을 방지함으로써 Skp2의 안정화에 기여하지만, 이러한 잔류물에 대한 Skp2의 인산화는 활성 SCF 유비퀴틴 [19][20][21][22][23]리게아제로의 Skp2 조립을 위해 불필요하다.

세포주기조절에서의 역할

세포주기에서의 진행은 사이클린 의존성 키나아제(CDK)와 사이클린 및 CDK 억제제(CKI)와의 상호작용에 의해 엄격하게 조절된다.이러한 신호의 상대적인 양은 주기적인 단백질 [24]분해에 의해 세포 주기의 각 단계에서 진동합니다; 유비퀴틴-단백질 시스템은 세포 내 [25][26]농도를 조절하면서 이러한 유사분열 조절 단백질의 분해를 매개합니다.이들 및 기타 단백질은 프로테아솜에 의해 E1(유비퀴틴 활성화 효소), 많은 E2(유비퀴틴 결합 효소) 중 하나 및 많은 E3 유비퀴틴 연결효소 [27]중 하나의 순차 작용에서 인식되고 분해된다.유비퀴티네이션의 특이성은 E3 연결효소에 의해 제공되며, 이러한 연결효소는 표적 기질과 물리적으로 상호작용한다.Skp2는 SCFSkp2 복합체의 기판 리크루팅 컴포넌트로 p27 및 p21 [28][29][30]등의 셀 사이클 제어 요소를 대상으로 합니다.여기서 SKP2는 p21과 p27 모두에서 이중 네거티브 피드백 루프에 관련되어 셀 사이클 엔트리 및 G1/S 천이를 [31][32]제어합니다.

임상적 의의

그녀의[24] 남편에 의해 성숙한 것이 필요하다 세포들이 G 단계로 진입함에0 따라, Skp2의 수준이 감소하는 것은 Skp2와 p27Kip1 [17]사이의 명백한 역관계를 만들어내며 p27Kip1의 증가를 설명하는 것으로 나타났다.Skp2가 암에 중요한 역할을 하고 암 관련 약물 [36]내성에도 관여한다는 강력한 증거가 축적되었다.

과잉 표현

Skp2의 과발현은 인간 암 진행 및 전이에서 자주 관찰되며, Skp2가 시험관내 및 [8]생체내 모두에서 원생생적 역할을 한다는 증거가 있다.Skp2 과발현은 림프종,[37] 전립선암,[38] 흑색종,[39][43][44] 비인두암,[40][41] 췌장암,[42] 유방암에서 관찰되었다.또한 Skp2의 과잉발현은 유방암의 [45][46]나쁜 예후와 상관관계가 있다.예상대로 Skp2 과잉발현은 이종 이식 종양 [47]모델에서 성장과 종양 발생을 촉진한다.이 사실의 확장에 의해 Skp2 불활성화는 생체 [48]내 종양 발생 조건에서만 놀라울 정도로 관찰되는 대규모 세포 노화 및/또는 아포토시스 반응을 유발함으로써 암 발생을 크게 제한한다.이 응답은 p19Arf/p53에 의존하지 않지만 p27에 의존한 [48]방법으로 트리거됩니다.

여러 그룹은 Skp2 녹아웃 마우스 모델을 사용하여 활성화 시 PTEN, ARF, pRB 및 Her2/Neu [49]과발현을 포함한 다양한 종양 촉진 조건에서 암 발생에 Skp2가 필요하다는 것을 보여주었다.

유전적 접근법에 따르면 Skp2 결핍은 p53의존성 세포 노화를 유도하고 Akt 매개 유산소 당분해를 차단함으로써 여러 마우스 모델에서 암 발달을 억제한다.Skp2에 의한 Akt 활성화는 Akt 활성화, 글루트1 발현 및 포도당 흡수를 저해하여 암 [50]발생을 촉진하므로 호기성 당분해와 관련된다.

임상 대상으로 사용할 수 있는 가능성

Skp2는 SCF 복합체를 교란시키면 p27의 수치가 증가하여 비정상적인 세포 증식을 억제할 수 있기 때문에 암 치료 개발의 새롭고 매력적인 타겟으로 상당한 관심을 끌고 있다.Skp2는 효소이지만, 그 기능은 SCF 복합체의 다른 구성원들의 조립을 필요로 한다.Skp2는 SCF 복합체의 속도 제한 성분이기 때문에 효과적인 억제제는 기존 효소 억제보다 훨씬 어려운 SCF 복합체의 다른 구성원과 Skp2의 계면에 집중해야 한다.Skp2와 그 기판 p27과의 결합부위의 소분자 억제제가 발견되어 Skp2 의존적으로 p27 축적을 유도하여 세포주기 정지를 [51]촉진한다.또 다른 최근의 발견은 Skp1/Skp2 계면의 억제제였다. 즉, p27 수치 회복, 생존 억제, p53-비의존성 노화 트리거, 여러 동물 모델에서 잠재적인 항종양 활성을 보이고,[52] 또한 Akt 매개 해당과정에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다.Skp2는 pten 결핍 [48]암의 잠재적 표적이다.

상호 작용

SKP2는 다음과 상호작용하는 것으로 나타났습니다.

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