반신불수 호몰로그 7에 반대하는 엄마들

Mothers against decapentaplegic homolog 7
SMAD7
SMURF2 SMAD7 complex.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스SMAD7, CRCS3, MADH7, MADH8, SMAD 패밀리7
외부 IDOMIM: 602932 MGI: 1100518 HomoloGene: 4314 GeneCard: SMAD7
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

4092

17131

앙상블

ENSG00000101665

ENSMUSG000025880

유니프로트

O15105

O35253

RefSeq(mRNA)

NM_005904
NM_001190821
NM_001190822
NM_001190823

NM_001042660
NM_008543

RefSeq(단백질)

NP_00117750
NP_001177751
NP_001177752
NP_005895

NP_001036125

장소(UCSC)Chr 18: 48.92 ~48.95 MbChr 18: 75.5 ~75.53 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

탈구성 호몰로그 7 또는 SMAD7에 대한 산모는 SMAD7 [5]유전자에 의해 인간에게 암호화되는 단백질이다.

SMAD7은 이름에서 알 수 있듯이 드로소필라 유전자의 상동어인 단백질이다: "탈수성 마비증에 반대하는 엄마들".리간드의 TGFβ 슈퍼패밀리에 속하는 SMAD 단백질군에 속한다.다른 많은 TGFβ족과 마찬가지로 SMAD7은 세포 신호 전달에 관여한다.TGFβ 타입 1 수용체 길항제이다.TGFβ1 및 수용체와 관련된 액티빈을 차단하여 SMAD2에 대한 접근을 차단합니다.억제 SMAD(I-SMAD)로, SMUF2에 의해서 확장됩니다.

Smad7은 근육 분화를 강화합니다.

구조.

스마드 단백질은 두 개의 보존 도메인을 포함한다.Mad Homology Domain 1(MH1 도메인)은 N 터미널에 있고 Mad Homology Domain 2(MH2 도메인)는 C 터미널에 있습니다.그들 사이에는 규제 사이트로 가득 찬 링커 지역이 있다.MH1 도메인은 DNA 결합 액티비티를 가지며 MH2 도메인은 전사 [6]액티비티를 가집니다.링커 영역은 마이트젠 활성화 단백질 키나제(MAPKs), Erk 계열 MAP 키나제,[7] Ca2+ /calmodulin 의존성 단백질 키나제 II(CamKII)[8] 및 단백질 키나제 C(PKC)[9]에 대한 잠재적 인산화 부위를 포함한 중요한 조절 펩타이드 모티브를 포함한다.Smad7에는 MH1 도메인이 없습니다.링커 영역에 나타나는 프롤린-티로신(PY) 모티브는 E3 유비퀴틴 리가아제, Smad 유비퀴티네이션 관련인자(Smurf2)의 WW 도메인과의 상호작용을 가능하게 한다.그것은 기저 상태에서 주로 핵에 존재하며 TGF-β 자극 [10]시 세포질로 전이된다.

기능.

SMAD7은 TGF-β 시그널링을 개시하는 Smad2/Smad4 복합체의 형성을 방지함으로써 TGF-β 시그널링을 억제한다.활성 TGF-β 타입 I 수용체와 상호작용하여 Smad2의 [11]연관, 인산화 및 활성화를 차단한다.액티빈 및 골형성단백질(BMP)에 대한 I형 수용체를 점유함으로써 이들 [12][13]경로의 음성 피드백에도 역할을 한다.

TGF-β 치료 시 Smad7은 Smad MH2 도메인의 개별 영역을 통해 Pellino-1의 개별 영역에 결합한다.이 상호작용은 IRAK1 매개 IL-1R/TLR 신호 복합체의 형성을 차단하므로 NF-δB 활성이 폐지되고, 이는 후속적으로 소염 [14]유전자의 발현 감소를 야기한다.

Smad7은 TGF-β에 의해 유도되지만 표피성장인자(EGF), 간섭자(interferon-γ), 종양괴사인자(TNF)-α 등의 다른 자극에 의해 유도된다.따라서 TGF-β 시그널링 경로와 다른 세포 시그널링 [15]경로 간에 상호 대화를 제공합니다.

암에서의 역할

SMAD7 유전자에 있는 돌연변이는 대장암(CRC) 타입 [5]3에 걸리기 쉬운 원인이다.Smad7의 섭동과 TGF-β 시그널링 [16]억제는 CRC에서 진화한 것으로 밝혀졌다.아시아와 유럽 모집단의 환자 대조군 연구와 메타 분석은 또한 이 돌연변이가 대장암 [17]위험과 관련이 있다는 증거를 제공했다.

TGF-β는 췌장암의 중요한 성장인자 중 하나이다.TGF-β 경로를 제어함으로써 smad7은 이 질환과 관련이 있는 것으로 생각된다.일부 이전 연구에서는 췌장[18][19][20] 세포에서 Smad7의 과잉 발현을 보였지만 최근 연구에서는 Smad7의 낮은 발현을 보였다.췌장암에서 Smad7의 역할은 여전히 [21]논란의 여지가 있다.

표피성장인자수용체(EGFR)의 과잉 발현 또는 구성 활성화는 종양 과정을 [22][23]촉진할 수 있다.EGF 유도 MMP-9 발현은 유방암이나 난소암과 [24][25]같은 종양세포의 종양침입과 전이를 촉진한다.Smad7은 EGF 시그널링 경로에 억제 효과를 발휘한다.따라서 암 [26]전이를 예방하는 역할을 할 수 있다.

약리학에서의 사용

SMAD7 시그널링은 SMAD7 경로와 상호작용하는 최근 Celgene Phase III 시험(NCT ID 번호 94)에서 연구되었습니다.이 약물(Mongersen)은 크론병 [27]환자에게서 연구되었다.

상호 작용

탈수성 호몰로그 7에 반대하는 산모들은 다음과 같은 반응을 보이는 것으로 나타났다.

레퍼런스

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리즈 89: ENSG00000101665 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리즈 89: ENSMUSG000025880 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ a b 엔트레스진 4092
  6. ^ Shi Y, Hata A, Lo RS, Massagué J, Pavletich NP (July 1997). "A structural basis for mutational inactivation of the tumour suppressor Smad4". Nature. 388 (6637): 87–93. Bibcode:1997Natur.388R..87S. doi:10.1038/40431. PMID 9214508. S2CID 4424997.
  7. ^ Kretzschmar M, Doody J, Massagué J (October 1997). "Opposing BMP and EGF signalling pathways converge on the TGF-beta family mediator Smad1". Nature. 389 (6651): 618–22. Bibcode:1997Natur.389..618K. doi:10.1038/39348. PMID 9335504. S2CID 4421423.
  8. ^ Wicks SJ, Lui S, Abdel-Wahab N, Mason RM, Chantry A (November 2000). "Inactivation of smad-transforming growth factor beta signaling by Ca(2+)-calmodulin-dependent protein kinase II". Mol. Cell. Biol. 20 (21): 8103–11. doi:10.1128/MCB.20.21.8103-8111.2000. PMC 86420. PMID 11027280.
  9. ^ Yakymovych I, Ten Dijke P, Heldin CH, Souchelnytskyi S (March 2001). "Regulation of Smad signaling by protein kinase C". FASEB J. 15 (3): 553–5. doi:10.1096/fj.00-0474fje. PMID 11259364. S2CID 25823225.
  10. ^ Itóh S, Landström M, Hermansson A, Itoh F, Heldin CH, Heldin NE, ten Dijke P (October 1998). "Transforming growth factor beta1 induces nuclear export of inhibitory Smad7". J. Biol. Chem. 273 (44): 29195–201. doi:10.1074/jbc.273.44.29195. PMID 9786930.
  11. ^ a b Hayashi H, Abdollah S, Qiu Y, Cai J, Xu YY, Grinnell BW, Richardson MA, Topper JN, Gimbrone MA, Wrana JL, Falb D (June 1997). "The MAD-related protein Smad7 associates with the TGFbeta receptor and functions as an antagonist of TGFbeta signaling". Cell. 89 (7): 1165–73. doi:10.1016/S0092-8674(00)80303-7. PMID 9215638. S2CID 16552782.
  12. ^ Ishisaki A, Yamato K, Hashimoto S, Nakao A, Tamaki K, Nonaka K, ten Dijke P, Sugino H, Nishihara T (May 1999). "Differential inhibition of Smad6 and Smad7 on bone morphogenetic protein- and activin-mediated growth arrest and apoptosis in B cells". J. Biol. Chem. 274 (19): 13637–42. doi:10.1074/jbc.274.19.13637. PMID 10224135.
  13. ^ Nakao A, Afrakhte M, Morén A, Nakayama T, Christian JL, Heuchel R, Itoh S, Kawabata M, Heldin NE, Heldin CH, ten Dijke P (October 1997). "Identification of Smad7, a TGFbeta-inducible antagonist of TGF-β signalling". Nature. 389 (6651): 631–5. Bibcode:1997Natur.389..631N. doi:10.1038/39369. PMID 9335507. S2CID 4311145.
  14. ^ Lee YS, Kim JH, Kim ST, Kwon JY, Hong S, Kim SJ, Park SH (March 2010). "Smad7 and Smad6 bind to discrete regions of Pellino-1 via their MH2 domains to mediate TGF-beta1-induced negative regulation of IL-1R/TLR signaling". Biochem. Biophys. Res. Commun. 393 (4): 836–43. doi:10.1016/j.bbrc.2010.02.094. PMID 20171181.
  15. ^ Bitzer M, von Gersdorff G, Liang D, Dominguez-Rosales A, Beg AA, Rojkind M, Böttinger EP (January 2000). "A mechanism of suppression of TGF-beta/SMAD signaling by NF-kappa B/RelA". Genes Dev. 14 (2): 187–97. doi:10.1101/gad.14.2.187. PMC 316349. PMID 10652273.
  16. ^ Halder SK, Rachakonda G, Deane NG, Datta PK (September 2008). "Smad7 induces hepatic metastasis in colorectal cancer". Br. J. Cancer. 99 (6): 957–65. doi:10.1038/sj.bjc.6604562. PMC 2538763. PMID 18781153.
  17. ^ Song Q, Zhu B, Hu W, Cheng L, Gong H, Xu B, Zheng X, Zou L, Zhong R, Duan S, Chen W, Rui R, Wu J, Miao X (2012). Peterlongo P (ed.). "A common SMAD7 variant is associated with risk of colorectal cancer: evidence from a case-control study and a meta-analysis". PLOS ONE. 7 (3): e33318. Bibcode:2012PLoSO...733318S. doi:10.1371/journal.pone.0033318. PMC 3310071. PMID 22457752.
  18. ^ Kleeff J, Ishiwata T, Maruyama H, Friess H, Truong P, Büchler MW, Falb D, Korc M (September 1999). "The TGF-beta signaling inhibitor Smad7 enhances tumorigenicity in pancreatic cancer". Oncogene. 18 (39): 5363–72. doi:10.1038/sj.onc.1202909. PMID 10498890.
  19. ^ Guo J, Kleeff J, Zhao Y, Li J, Giese T, Esposito I, Büchler MW, Korc M, Friess H (May 2006). "Yes-associated protein (YAP65) in relation to Smad7 expression in human pancreatic ductal adenocarcinoma". Int. J. Mol. Med. 17 (5): 761–7. doi:10.3892/ijmm.17.5.761. PMID 16596258.
  20. ^ Arnold NB, Ketterer K, Kleeff J, Friess H, Büchler MW, Korc M (May 2004). "Thioredoxin is downstream of Smad7 in a pathway that promotes growth and suppresses cisplatin-induced apoptosis in pancreatic cancer". Cancer Res. 64 (10): 3599–606. doi:10.1158/0008-5472.CAN-03-2999. PMID 15150118.
  21. ^ Singh P, Wig JD, Srinivasan R (2011). "The Smad family and its role in pancreatic cancer". Indian J Cancer. 48 (3): 351–60. doi:10.4103/0019-509X.84939. PMID 21921337.
  22. ^ Salomon DS, Brandt R, Ciardiello F, Normanno N (July 1995). "Epidermal growth factor-related peptides and their receptors in human malignancies". Crit. Rev. Oncol. Hematol. 19 (3): 183–232. doi:10.1016/1040-8428(94)00144-I. PMID 7612182.
  23. ^ Burgess AW, Cho HS, Eigenbrot C, Ferguson KM, Garrett TP, Leahy DJ, Lemmon MA, Sliwkowski MX, Ward CW, Yokoyama S (September 2003). "An open-and-shut case? Recent insights into the activation of EGF/ErbB receptors". Mol. Cell. 12 (3): 541–52. doi:10.1016/S1097-2765(03)00350-2. PMID 14527402.
  24. ^ Kim S, Choi JH, Lim HI, Lee SK, Kim WW, Cho S, Kim JS, Kim JH, Choe JH, Nam SJ, Lee JE, Yang JH (June 2009). "EGF-induced MMP-9 expression is mediated by the JAK3/ERK pathway, but not by the JAK3/STAT-3 pathway in a SKBR3 breast cancer cell line". Cell. Signal. 21 (6): 892–8. doi:10.1016/j.cellsig.2009.01.034. PMID 19385051.
  25. ^ Ellerbroek SM, Hudson LG, Stack MS (October 1998). "Proteinase requirements of epidermal growth factor-induced ovarian cancer cell invasion". Int. J. Cancer. 78 (3): 331–7. doi:10.1002/(SICI)1097-0215(19981029)78:3<331::AID-IJC13>3.0.CO;2-9. PMID 9766568.
  26. ^ Kim S, Han J, Lee SK, Koo M, Cho DH, Bae SY, Choi MY, Kim JS, Kim JH, Choe JH, Yang JH, Nam SJ, Lee JE (January 2012). "Smad7 acts as a negative regulator of the epidermal growth factor (EGF) signaling pathway in breast cancer cells". Cancer Lett. 314 (2): 147–54. doi:10.1016/j.canlet.2011.09.024. PMID 22033246.
  27. ^ "Phase II Data for Celgene's Investigational Oral GED-0301 for Patients with Active Crohn's Disease Published in New England Journal of Medicine". Celgene. Celgene Corporation. Retrieved 2015-04-20.
  28. ^ Edlund S, Lee SY, Grimsby S, Zhang S, Aspenström P, Heldin CH, Landström M (February 2005). "Interaction between Smad7 and beta-catenin: importance for transforming growth factor beta-induced apoptosis". Mol. Cell. Biol. 25 (4): 1475–88. doi:10.1128/MCB.25.4.1475-1488.2005. PMC 548008. PMID 15684397.
  29. ^ Grönroos E, Hellman U, Heldin CH, Ericsson J (September 2002). "Control of Smad7 stability by competition between acetylation and ubiquitination". Mol. Cell. 10 (3): 483–93. doi:10.1016/S1097-2765(02)00639-1. PMID 12408818.
  30. ^ Edlund S, Bu S, Schuster N, Aspenström P, Heuchel R, Heldin NE, ten Dijke P, Heldin CH, Landström M (February 2003). "Transforming growth factor-beta1 (TGF-beta)-induced apoptosis of prostate cancer cells involves Smad7-dependent activation of p38 by TGF-beta-activated kinase 1 and mitogen-activated protein kinase kinase 3". Mol. Biol. Cell. 14 (2): 529–44. doi:10.1091/mbc.02-03-0037. PMC 149990. PMID 12589052.
  31. ^ Yanagisawa M, Nakashima K, Takeda K, Ochiai W, Takizawa T, Ueno M, Takizawa M, Shibuya H, Taga T (December 2001). "Inhibition of BMP2-induced, TAK1 kinase-mediated neurite outgrowth by Smad6 and Smad7". Genes Cells. 6 (12): 1091–9. doi:10.1046/j.1365-2443.2001.00483.x. PMID 11737269. S2CID 25476125.
  32. ^ Imoto S, Sugiyama K, Muromoto R, Sato N, Yamamoto T, Matsuda T (September 2003). "Regulation of transforming growth factor-beta signaling by protein inhibitor of activated STAT, PIASy through Smad3" (PDF). J. Biol. Chem. 278 (36): 34253–8. doi:10.1074/jbc.M304961200. hdl:2115/28123. PMID 12815042. S2CID 9398438.
  33. ^ a b Koinuma D, Shinozaki M, Komuro A, Goto K, Saitoh M, Hanyu A, Ebina M, Nukiwa T, Miyazawa K, Imamura T, Miyazono K (December 2003). "Arkadia amplifies TGF-beta superfamily signalling through degradation of Smad7". EMBO J. 22 (24): 6458–70. doi:10.1093/emboj/cdg632. PMC 291827. PMID 14657019.
  34. ^ a b c Datta PK, Moses HL (May 2000). "STRAP and Smad7 synergize in the inhibition of transforming growth factor beta signaling". Mol. Cell. Biol. 20 (9): 3157–67. doi:10.1128/MCB.20.9.3157-3167.2000. PMC 85610. PMID 10757800.
  35. ^ Lebrun JJ, Takabe K, Chen Y, Vale W (January 1999). "Roles of pathway-specific and inhibitory Smads in activin receptor signaling". Mol. Endocrinol. 13 (1): 15–23. doi:10.1210/mend.13.1.0218. PMID 9892009.
  36. ^ Topper JN, Cai J, Qiu Y, Anderson KR, Xu YY, Deeds JD, Feeley R, Gimeno CJ, Woolf EA, Tayber O, Mays GG, Sampson BA, Schoen FJ, Gimbrone MA, Falb D (August 1997). "Vascular MADs: two novel MAD-related genes selectively inducible by flow in human vascular endothelium". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94 (17): 9314–9. Bibcode:1997PNAS...94.9314T. doi:10.1073/pnas.94.17.9314. PMC 23174. PMID 9256479.
  37. ^ a b Asano Y, Ihn H, Yamane K, Kubo M, Tamaki K (January 2004). "Impaired Smad7-Smurf-mediated negative regulation of TGF-beta signaling in scleroderma fibroblasts". J. Clin. Invest. 113 (2): 253–64. doi:10.1172/JCI16269. PMC 310747. PMID 14722617.
  38. ^ a b Kavsak P, Rasmussen RK, Causing CG, Bonni S, Zhu H, Thomsen GH, Wrana JL (December 2000). "Smad7 binds to Smurf2 to form an E3 ubiquitin ligase that targets the TGF beta receptor for degradation". Mol. Cell. 6 (6): 1365–75. doi:10.1016/S1097-2765(00)00134-9. PMID 11163210.
  39. ^ Lee YS, Han JM, Son SH, Choi JW, Jeon EJ, Bae SC, Park YI, Kim S (July 2008). "AIMP1/p43 downregulates TGF-beta signaling via stabilization of smurf2". Biochem. Biophys. Res. Commun. 371 (3): 395–400. doi:10.1016/j.bbrc.2008.04.099. PMID 18448069.
  40. ^ Mochizuki T, Miyazaki H, Hara T, Furuya T, Imamura T, Watabe T, Miyazono K (July 2004). "Roles for the MH2 domain of Smad7 in the specific inhibition of transforming growth factor-beta superfamily signaling". J. Biol. Chem. 279 (30): 31568–74. doi:10.1074/jbc.M313977200. PMID 15148321.
  41. ^ Ferrigno O, Lallemand F, Verrecchia F, L'Hoste S, Camonis J, Atfi A, Mauviel A (July 2002). "Yes-associated protein (YAP65) interacts with Smad7 and potentiates its inhibitory activity against TGF-beta/Smad signaling" (PDF). Oncogene. 21 (32): 4879–84. doi:10.1038/sj.onc.1205623. PMID 12118366. S2CID 824575.

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