IDH2
IDH2| IDH2 | |||||||||||||||||||||||||
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| 식별자 | |||||||||||||||||||||||||
| 별칭 | IDH2, D2HGA2, ICD-M, IDH, IDHM, IDP, IDPM, mNADP-IDH, 이산화수소효소(NADP(+) 2, 미토콘드리아, 이산화수소효소(NADP(+) 2) | ||||||||||||||||||||||||
| 외부 ID | OMIM: 147650 MGI: 96414 HomoloGene: 37590 GeneCard: IDH2 | ||||||||||||||||||||||||
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| 직교체 | |||||||||||||||||||||||||
| 종 | 인간 | 마우스 | |||||||||||||||||||||||
| 엔트레스 | |||||||||||||||||||||||||
| 앙상블 | |||||||||||||||||||||||||
| 유니프로트 | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq(mRNA) | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq(단백질) | |||||||||||||||||||||||||
| 위치(UCSC) | Chr 15: 90.08 – 90.1Mb | Cr 7: 79.74 – 79.77Mb | |||||||||||||||||||||||
| PubMed 검색 | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
| 위키다타 | |||||||||||||||||||||||||
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이소시트레이트 탈수소효소 [NADP], 미토콘드리아(mitochondrial)는 인간에서 IDH2 유전자에 의해 암호화된 효소다.[5]
이소시트레이트 탈수소화효소는 이소시트레이트의 산화 데카복시화를 2-옥소글루타레이트까지 촉매하는 효소다.이들 효소는 두 개의 뚜렷한 하위 분류에 속하며, 그 중 하나는 NAD(+)를 전자 수용기로, 다른 하나는 NADP(+)로 이용한다.미토콘드리아 매트릭스에 국소화되는 3개의 NADP(+-의존성 이소시트레이트 탈수소효소)와 2개의 NADP(+의존성 이소시트레이트 탈수소효소, 그 중 하나는 미토콘드리아와 다른 하나는 주로 세포질이다.각 NADP(+-의존적 이소자임)는 호모디머이다.IDH2 유전자에 의해 인코딩된 단백질은 미토콘드리아에서 발견된 NADP(+-의존성 이산화수소효소)이다.중간대사와 에너지 생산의 역할을 한다.이 단백질은 화농산 탈수소효소 복합체와 밀접하게 연관되거나 상호작용을 할 수 있다.[5]이 유전자의 체체 모자이크 돌연변이는 올리에르병이나 마푸치 증후군과 관련된 것도 발견되었다.[6]
구조
이소시트레이트 탈수소효소는 3개의 서브유닛으로 구성되며, 알로스테리적으로 조절되며, 통합된 Mg2+ 또는 Mn2+ 이온이 필요하다.IDH의 미토콘드리아 형태는 대부분의 등소형식과 마찬가지로 호모디머로, 두 개의 동일한 모노머 서브유닛이 하나의 단위를 형성한다.NADPH, Mn과2+ 결합한 마이코박테리움 결핵 IDH-1의 구조는 X선 결정학으로 해결되었다.각 서브유닛에 로스만 접이식 호모디머와 연동형 β 시트의 공통 상단 영역이 있다.Mtb IDH-1은 구조적으로 특정 교모세포에서 발견된 R132H 돌연변이 인간 IDH와 가장 유사하다.인간 R132H ICDH와 유사하게 Mtb ICDH-1도 α-히드록시글루타레이트 형성을 촉진한다.[7]
함수
이소시트레이트 탈수소효소는 구연산 사이클에서 사용되는 소화 효소다.이산화물의 산화 데카복시화를 알파케토글루타로 촉매화하는 것이 주요 기능이다.인간의 이산화수소효소 조절은 완전히 이해되지는 않지만 NADP와 Ca2+가 활성 사이트에서 결합해 3가지 다른 순응을 만드는 것으로 알려져 있다.이러한 순응은 활성 부위에서 형성되며 다음과 같다: 비활성 효소에서 루프가 형성되며, 세미 오픈 형태에서 부분적으로 풀린 알파 나선형, 활성 형태에서 알파 나선형이다.[8]
임상적 유의성
IDH2의 미토콘드리아 형태는 많은 질병과 상관관계가 있다.IDH2의 돌연변이는 뇌에 점진적인 손상을 일으키는 질환인 2-hydroxyglutaric aciduria와 관련이 있다.이 질환의 주요 유형은 D-2-hydroxyglutar aciduria(D-2-HGA), L-2-hydroxyglutar aciduria(L-2-HGA), D-2-hydroxyglutar aciduria(D, L-2-HGA)로 불린다.D-2-HGA의 주요 특징은 발육 지연, 발작, 약한 근육톤(하이포토니아), 근육운동, 언어, 시각, 사고, 감정, 기억력 등 여러 중요한 기능을 관장하는 뇌의 가장 큰 부분(대뇌)의 이상이다.연구자들은 D-2-HGA의 두 가지 하위 유형인 I형과 II형을 설명했다.두 가지 아형은 유전적 원인과 유전적 유산의 패턴으로 구별되지만, 징후와 증상의 차이도 있다.2형은 더 일찍 시작하는 경향이 있고 종종 1형보다 더 심각한 건강 문제를 야기한다.또한 타입 II는 약화되고 확대된 심장(심장병증)과 관련이 있을 수 있는데, 일반적으로 타입 I. L-2-HGA에서는 발견되지 않는 특징은 특히 움직임을 조정하는 데 관여하는 소뇌라고 불리는 뇌의 영역에 영향을 미친다.그 결과, 많은 영향을 받은 사람들은 균형과 근육의 조정(아택시아)에 문제가 있다.L-2-HGA의 추가적인 특징으로는 지연된 개발, 발작, 언어 장애, 그리고 비정상적으로 큰 머리(매크로세팔리) 등이 있을 수 있다.전형적으로, 이 장애의 징후와 증상은 유아기나 유아기에 시작된다.그 장애는 시간이 지남에 따라 악화되고, 보통 이른 성년이 되면 심각한 장애로 이어진다.D,L-2-HGA를 결합하면 초기 유아기에 나타나는 심각한 뇌 이상을 유발한다.감염된 유아는 심한 발작, 약한 근육음(하이포토니아), 호흡 및 영양장애가 있다.그들은 보통 유아기 또는 초기 유년기까지만 살아남는다.[5]
IDH1 유전자의 돌연변이와 함께 IDH2 유전자의 돌연변이는 또한 교모종, 급성 골수성 백혈병(AML), 연두종, 정강내 결장교신종(ICC), 혈관 면역항암 T세포 림프종의 발육과도 밀접한 관련이 있다.그들은 또한 D-2-hydroxyglutaric aciduria와 Ollier와 Mafucci 신드롬을 유발한다.IDH2 돌연변이는 교모종과 ICC 암세포의 장기 생존을 허용할 수 있지만 AML세포는 그렇지 않다.그 이유는 알 수 없다.Missense mutations in the active site of these IDH2 induce a neo-enzymatic reaction wherein NADPH reduces αKG to D-2-hydroxyglutarate, which accumulates and leads to the inhibition of hypoxia-inducible factor 1α (HIF1α) degradation (inhibition of the HIF prolyl-hydroxylase), as well as changes in epigenetics and extracellular matrix homeostasis.그러한 변화는 또한 NADPH 생산능력이 적다는 것을 의미한다.[9]IDH1/2 돌연변이가 있는 다양한 조직 유형의 종양은 방사선 및 화학요법에 대한 반응이 개선되었음을 보여준다.[10][11]
돌연변이 IDH1과 IDH2의 신형성 활성 억제제는 현재 고형종양과 혈액종양 모두에 대해 임상 1상/II상에 있다.IDH1과 IDH2는 TCA(Tricarboxylic acid) 사이클 내의 핵심 효소를 나타내기 때문에 돌연변이는 중간대사에 상당한 영향을 미친다.일부 야생형 대사활동의 상실은 인공적인 IDH 돌연변이의 중요하고 잠재적으로 유해하며 치료적으로 이용 가능한 결과로서 향후 지속적인 조사가 필요하다.[12]
마약 타겟으로
IDH2의 돌연변이를 대상으로 하는 약물에는 다음이 포함된다.
- 에나시데니브(AML용)
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참조
- ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000182054 - 앙상블, 2017년 5월
- ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG000030541 - 앙상블, 2017년 5월
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ a b c "Entrez Gene: IDH2 isocitrate dehydrogenase 2 (NADP+), mitochondrial".
- ^ Amary MF, Damato S, Halai D, Eskandarpour M, Berisha F, Bonar F, et al. (November 2011). "Ollier disease and Maffucci syndrome are caused by somatic mosaic mutations of IDH1 and IDH2". Nature Genetics. 43 (12): 1262–5. doi:10.1038/ng.994. PMID 22057236. S2CID 5592593.
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- ^ Xu X, Zhao J, Xu Z, Peng B, Huang Q, Arnold E, Ding J (August 2004). "Structures of human cytosolic NADP-dependent isocitrate dehydrogenase reveal a novel self-regulatory mechanism of activity". The Journal of Biological Chemistry. 279 (32): 33946–57. doi:10.1074/jbc.M404298200. PMID 15173171.
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- ^ Molenaar RJ, Maciejewski JP, Wilmink JW, van Noorden CJ (April 2018). "Wild-type and mutated IDH1/2 enzymes and therapy responses". Oncogene. 37 (15): 1949–1960. doi:10.1038/s41388-017-0077-z. PMC 5895605. PMID 29367755.
- ^ Miyata S, Tominaga K, Sakashita E, Urabe M, Onuki Y, Gomi A, et al. (July 2019). "R132H Clinical Glioma Samples Reveals Suppression of β-oxidation Due to Carnitine Deficiency". Scientific Reports. 9 (1): 9787. doi:10.1038/s41598-019-46217-5. PMC 6611790. PMID 31278288.
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추가 읽기
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- Shimizu N, Giles RE, Kucherlapati RS, Shimizu Y, Ruddle FH (January 1977). "Somatic cell genetic assignment of the human gene for mitochondrial NADP-linked isocitrate dehydrogenase to the long arm of chromosome 15". Somatic Cell Genetics. 3 (1): 47–60. doi:10.1007/BF01550986. PMID 564083. S2CID 32512064.
- Champion MJ, Brown JA, Shows TB (1979). "Assignment of cytoplasmic alpha-mannosidase (MANA) and confirmation of mitochondrial isocitrate dehydrogenase (IDHM) to the q11 leads to qter region of chromosome 15 in man". Cytogenetics and Cell Genetics. 22 (1–6): 498–502. doi:10.1159/000131007. PMID 752528.
- Grzeschik KH (September 1976). "Assignment of a gene for human mitochondrial isocitrate dehydrogenase (ICD-M, EC 1.1.1.41) to chromosome 15". Human Genetics. 34 (1): 23–8. doi:10.1007/BF00284430. PMID 965003. S2CID 5544877.
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- Maruyama K, Sugano S (January 1994). "Oligo-capping: a simple method to replace the cap structure of eukaryotic mRNAs with oligoribonucleotides". Gene. 138 (1–2): 171–4. doi:10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID 8125298.
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- Foster LJ, Rudich A, Talior I, Patel N, Huang X, Furtado LM, et al. (January 2006). "Insulin-dependent interactions of proteins with GLUT4 revealed through stable isotope labeling by amino acids in cell culture (SILAC)". Journal of Proteome Research. 5 (1): 64–75. doi:10.1021/pr0502626. PMID 16396496.
- Kil IS, Kim SY, Lee SJ, Park JW (October 2007). "Small interfering RNA-mediated silencing of mitochondrial NADP+-dependent isocitrate dehydrogenase enhances the sensitivity of HeLa cells toward tumor necrosis factor-alpha and anticancer drugs". Free Radical Biology & Medicine. 43 (8): 1197–207. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2007.07.009. PMID 17854715.
외부 링크
- PDB에서 UniProt에 사용할 수 있는 모든 구조 정보의 개요: P48735(PDBe-KB의 인간 이소시트레이트 탈수소효소 [NADP], 미토콘드리아.
- UniProt: P54071(PDBe-KB의 마우스 이소시트레이트 탈수소효소[NADP], 미토콘드리아)에 대한 PDB의 모든 구조 정보 개요.
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