옥시브산나트륨

Sodium oxybate
이 기사는 처방약 Xyrem의 치료적 사용에 관한 것이다.불법 사용에 대한 자세한 내용은 감마-히드록시낙산을 참조하십시오.
Xywav와 혼동하지 마십시오.
옥시브산나트륨
Sodium oxybate.png
임상 데이터
상호Xyrem, Alcover, Somsanit, 기타[1]
기타 이름NSC-84223, WY-3478
AHFS/Drugs.com모노그래프
Medline Plusa605032
라이선스 데이터
루트
행정부.		입으로
ATC 코드
법적 상태
법적 상태
  • AU: S8(통제약)
  • CA: CDSA 스케줄 III/FDA 스케줄 G 파트 I
  • UK: CD POM (스케줄 2)
  • US: 부칙 I / 부칙[2] III
  • EU: Rx 전용
  • 일반 : ( (처방만)
약동학 데이터
바이오 어베이러빌리티88 %[2]
단백질 결합1%[2] 미만
반감기 제거0.5~1시간
배설물거의 전적으로 이산화탄소로 생물 변환에 의해 배출되며, 이산화탄소는 소멸에 의해 제거된다.
식별자
  • 4-히드록시부탄산나트륨
CAS 번호
PubChem CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
첸블
CompTox 대시보드 (EPA )
ECHA 정보 카드100.007.231 Edit this at Wikidata
화학 및 물리 데이터
공식C4H7나O3
몰 질량126.087 g/120−1
3D 모델(JSmol)
  • [Na+] [O-]C(=O)CCO
  • InChI=1S/C4H8O3.Na/c5-3-1-2-4(6)7;/h5H,1-3H2,(H,6,7);/q;+1/p-1 checkY
  • 키: XYGBKMMCQDZQOZ-UHFFFAOYSA-M checkY
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Xyrem이라는 상표명으로 판매되는 옥시베이트산나트륨은 기면증의 두 가지 증상인 갑작스러운 근육 쇠약과 과도한 주간 졸음을 [2][3][4]치료하기 위해 사용되는 약물이다.프랑스와 이탈리아에서는 정맥주사 [5]: 15, 27–28 마취제로 가끔 사용되며, 이탈리아에서는 알코올 중독과 금주 [6]증후군 치료에도 사용됩니다.

옥시브산나트륨은 γ-히드록시낙산(GHB)의 나트륨 소금이다.기면증에 대한 임상시험은 클럽 약물로서 GHB의 남용과 데이트 강간 약물이 대중의 관심사가 되면서 수행되었다. 2000년에 GHB는 스케줄 I 통제 물질로 만들어졌고, 반면 옥시베이트 나트륨은 FDA NDA 또는 IND 적용 하에서 사용될 때 스케줄 III 통제 물질로 분류되었다.부칙 I [7]벌칙이 적용되는 불법 사용에 관한 물질법.

2002년 미국 식품의약국(FDA)은 엄격한 위험 평가 및 완화 전략(REMS) 프로그램을 통해 기면증 증상을 치료하기 위해 옥시베이트 나트륨 사용을 승인했다.[2]미국의 옥시베이트나트륨 라벨에는 중추신경계 억제제이며 특히 알코올과 같은 다른 중추신경계 억제제와 함께 사용할 경우 [2]호흡억제, 발작, 혼수 또는 사망을 일으킬 수 있기 때문에 블랙박스 경고도 있습니다.캐나다와 유럽연합에서는 각각 [8]부칙 III와 부칙 IV 제어 물질로 분류되었다.

그것은 2005년 [3]유럽연합에서 기면증 증세를 치료하기 위해 승인되었다.

Orphan Medical은 그것을 개발했고 2005년에 Jazz Pharmacuticals에 인수되었다.이 약은 UCB에 의해 유럽에서 판매되고 있다.재즈는 Orphan을 [9]인수한 후 이 약의 가격을 극적으로 인상했으며,[10] 2007년 이 약의 오프 라벨 마케팅으로 2,000만 달러의 벌금을 지불했다.

의료용

옥시베이트나트륨의 임상적 사용은 1964년 정맥 내 마취제로서 유럽에 도입되었지만 때때로 발작을 일으키기 때문에 널리 사용되지 않았다. 2006년 현재, 그것은 여전히 프랑스와 이탈리아에서는 사용이 허가되었지만 [5]: 15, 27–28 널리 사용되지 않았다.

옥시베이트 나트륨의 주요 용도는 기면증의 두 가지 증상, 즉 긴장감(갑작스러운 근육 약화)과 과도한 낮 졸음([2]낮의 졸음)을 치료하는 것입니다.옥시베이트산나트륨에 대한 리뷰는 그것이 잘 견디고 "대충격과 주간 [11]졸음의 현저한 감소"와 관련이 있으며 "심각하고 임상적으로 관련이 있는 기면증 증상 및 수면 구조 이상 치료에" 효과가 [12]확립되었다고 결론지었다.그러나 이 약물과 관련된 남용의 위험으로 인해 미국에서는 FDA가 위임한 REMS 프로그램을 통해서만 사용할 수 있습니다.이 프로그램은 처방하는 공급자가 그렇게 하도록 인증을 받아야 하고, 그렇게 하도록 인증을 받은 중앙 약국에서만 조제되어야 하며, 처방받는 사람은 그 약물에 대한 프로그램에 등록되어야 하며,[2] 그들이 안전하게 약을 사용하고 있다는 것을 기록해야 한다.

최근에는[when?] 알코올 금단 증후군에 대한 대처에 대한 조사가 시작되었다.이탈리아에서는 알코올 중독 치료에 사용하는 것이 연구되고 있습니다.이러한 사용에 대한 증거는 약하지만 증가하고[5]: 15, 28–29 [6] 있으며 [13]오스트리아에서도 사용이 승인되었습니다.일부 데이터는 "3-12개월의 [14]금욕 유지 및 욕구 예방에 관한 나르토렉손 및 디술피람보다 나을 수 있다"고 시사하지만 클로메티아졸 또는 벤조디아제핀 기반 치료 접근법과 확실하게 비교하기에는 충분한 증거가 없다.2014년 리뷰에서 길리언 키팅은 옥시베이트산나트륨을 "알코올 금단증후군 치료와 알코올 [13]의존성 금주 유지에 유용한 옵션"이라고 설명했다.그러나 2018년 검토에서는 유효성에 대한 증거를 인정했지만 안전상의 우려에 주목했으며 "연구는 여전히 제한적이며 더 많은 환자를 포함한 조사가 필요하다"[15]는 결론을 내렸다.

임산부는 복용해서는 안 되며, 여성은 복용 중에 임신해서는 안 됩니다.그것은 모유로 배출되며 수유 중인 [3]산모들이 사용하면 안 된다.

부작용

미국의 옥시브산나트륨 라벨에는 중추신경계 억제제(CNS 억제제)로 남용 가능성이 있으므로 블랙박스 경고가 표시되어 있습니다.다른 잠재적 부작용으로는 호흡 억제, 발작, 혼수, 사망 등이 있으며,[2][16][17] 특히 알코올과 같은 다른 CNS 억제제와 함께 복용할 경우 더욱 그렇습니다.이 [2][16][18]약물의 과다하고 불법적인 사용과 함께 심각한 의존과 갈망의 사례가 보고되었다.이 소금의 양성자화(산성) 형태인 GHB는 약물에 의한 성폭행과 데이트 [16][17][19][20]강간을 저지르기 위해 사용되었지만, 불법 형태의 GHB는 일반적으로 약품 등급의 옥시베이트 [21]나트륨과는 다른 특성을 가지고 있다.

복용자의 10~20%가 어지럼증, 메스꺼움, 두통을 일으킨다. 메스꺼움은 [3][22]남성보다 여성에게 더 흔하다.

1%~10%의 사람들이 코막힘, 콧물, 인후통, 식욕부진, 미각의 왜곡, 심근경색, 신경과민이나 불안, 우울감, 악몽이나 비정상적인 꿈, 가위눌림, 몽유병, 수면장애, 쓰러짐, 현기증, 떨림, b를 경험한다.알란스 장애, 주의력 장애, 혼란 또는 방향 감각을 포함한 인지 문제, 감각이 마비된 촉각, 따끔거림, 흐릿한 시야, 심장 두근거림, 고혈압, 호흡 곤란, 코고는 소리, 구토, 설사, 과도한 땀, 발진, 관절통, 요통, 근육통, 근육경련, 소변통요실금, [3]팔다리의 붓기.

과다 복용

의학 문헌의 과다 복용에 대한 보고는 일반적으로 남용에서 비롯되며, 종종 다른 약물과도 관련이 있습니다.증상으로는 구토, 과도한 땀, 호흡 정지 기간, 발작, 동요, 정신 운동 능력 상실, 혼수 등이 있습니다.과다 복용은 호흡기 우울증으로 사망에 이를 수 있다.과다 복용한 사람은 구토 및/또는 흡입으로 인한 질식사로 사망할 수 있다.과다복용 또는 과다복용이 의심되는 사람은 구토, 삽관 또는 인공호흡기를 [2][3]착용해야 할 수 있습니다.

상호 작용

알코올이나 [2]진정제와 같은 CNS 억제제인 다른 약물과 함께 사용하면 안 됩니다.divalproex와 함께 사용하면 [2]옥시브산나트륨의 가용성이 약 25% 증가합니다.

약리학

주요 기사: 감마-히드록시낙산

옥시브산나트륨의 작용 메커니즘은 [2][3]알려져 있지 않다.GHB는 GABAB [2]수용체와 상호작용하는 GABA의 정상적인 대사물이다.

그것은 빠르게 흡수되고 약 88%의 생물학적 가용성이 있다; 혈장 단백질에 결합하는 것은 거의 없다.혈장 농도의 피크까지의 평균 시간은 0.5시간에서 1.25시간 사이입니다.약물의 극히 적은 양이 배출된다; 대신에, 그것은 대부분 몇 가지 단계를 거쳐 이산화탄소와 [2]물로 대사된다.

화학

옥시브산나트륨은 γ-히드록시낙산(GHB)의 나트륨 소금이다.계통의 화학명은 4-히드록시부탄산나트륨(sodium 4-hydroxybutanoate)이지만, γ-hydroxybutyrate 나트륨과 같은 동의어가 일반적으로 사용된다.응축구조식은 HOCHCHCHONa
2
2
2
2(분자식 CHNaO
4
7
3)이며, 몰 질량은 126.09g−1 몰이다.그것은 매우 [2]친수성이 있다.소금을 산으로 처리하면 화합물의 카르본산 형태인 GHB를 회수할 수 있다.

역사

Alexander Zaytsev는 이 화학 계열에 대해 연구했고 [23]: 79 [24]1874년에 그것에 대한 연구를 발표했다.GHB와 인간에서의 GHB 사용에 대한 최초의 확장 연구는 1960년대 초에 Dr.에 의해 수행되었다.신경전달물질인 GABA를 [5]: 11–12 [25]연구하는데 사용하는 헨리 라볼릿.그것은 산부인과 수술, 출산 중 및 항불안제 등 다양한 용도로 연구되었다. 항우울제와 최음제 효과가 있다는 일화 보고도 있었다.[5]: 27 또한 정맥 마취제로 연구되어 1964년부터 유럽에서 시판되었지만 발작을 일으켜 널리 채택되지 않았다. 2006년 현재 프랑스와 이탈리아에서는 여전히 사용이 허가되었지만 널리 사용되지 [5]: 27–28 않았다.GHB는 또한 알코올[5]: 28–29 중독 치료와 기면증 사용을 위해 1960년대부터 [5]: 28 연구되었다.

1990년 5월, GHB는 체중 조절과 수면 보조제로서 보디빌더에 도입되었고, 1989년 11월, L-트립토판의 "대체제"로 시장에서 제거되었다.그 해 11월까지 57건의 GHB 보충제로 인한 질병 사례가 질병통제예방센터에 보고되었으며, 사람들은 최대 3티스푼의 GHB를 섭취했다. 사망자는 없었지만 9명이 중환자실에서 [26][27]치료를 필요로 했다.FDA는 1990년 11월 GHB 판매가 [26]불법이라고 경고했습니다.GHB는 계속 불법적으로 제조 및 판매되어 클럽 약물로 채택되어 데이트 강간 약물로 사용되게 되었습니다.DEA는 발작을 일으켰고 FDA는 1990년대 [28][29][30]내내 여러 차례 경고를 재발송했다.

동시에 Orphan Medical Inc.라는 회사가 기면증 [5]: 18–25, 28 [31]: 10 치료에 대한 규제 승인을 얻기 위해 Investigational New Drug 신청서를 제출하고 임상 시험을 진행하면서 옥시베이트 나트륨의 사용에 대한 연구가 공식화되었습니다.1996년 Orphan은 [32]약품 공급 계약 제조업체인 Lonza Group과 계약을 맺었다.

2000년 힐러리 J. 파리아스와 사만다 리드 데이트 강간 방지법이 미국에서 서명되어 GHB를 규제물질법 부칙 I에 포함시켰지만, 미국 FDA의 IND 또는 NDA에 따라 사용되는 옥시베이트나트륨은 부칙 III로 간주되었다.

FDA는 2002년 Xyrem이라는 상표명으로 약물 전용을 방지하고 [35]처방받은 사람에 의한 남용 위험을 통제하기 위한 엄격한 위험 통제 전략으로 승인했다.

Orphan Medical은 2003년에 [36][37]Celltech에 유럽에서의 의약품 판매권을 허가했다.2004년에 Celltech는 UCB에[38] 인수되었고 2005년에는 Jazz Pharmacuticals가 Orphan [39]Medical을 인수했습니다.

2007년 1월 Valeant는 Jazz가 [40]Valeant에게 캐나다 Xyrem의 판매권을 허가했다고 발표했습니다.

2007년 7월 재즈와 그들의 자회사인 Orphan Medical은 옥시베이트나트륨의 마케팅에서 잘못된 브랜드로 인한 중죄의 형사 고발에 대해 유죄를 인정했고 동시에 민사소송도 해결했다.이 문제는 허위청구법에 따라 회사를 상대로 퀴탐 소송을 제기한 전직 영업사원에 의해 제기되었다.영업사원들은 기면증 환자를 치료하지 않는 의사들에게 판매 전화를 걸어 피로, 불면증, 만성 통증, 체중 감소, 우울증, 조울증, 파킨슨병 같은 운동 장애 등 약물의 잠재적인 오프 라벨 사용에 대해 이야기했다고 한다.불만을 품은 전 직원은 또한 판매사원들이 라벨의 블랙박스 경고에 기술된 위험을 경시하고 있다고 비난했다.불법 마케팅 계획에 연루된 혐의를 받고 있던 가식적인 판매 매니저는 유죄를 인정했지만, 나중에 항소심에서 무죄 판결을 받았다.Xyrem의 장점을 믿고 홍보한 유명한 정신과 의사가 체포되었다.국선변호인이 5년 동안 연방법원에서 벌인 싸움 끝에, 그 의사에 대한 고소는 단 한 번의 경범죄와 25달러의 벌금으로 감형되었다.재즈는 총 2000만 달러를 지불하고 기업 청렴 협정에 합의하고 내부 [10][41][42]개혁을 실시하기로 했다.

FDA는 2007년 [43]9월에 재즈에게 안전 위반에 대한 경고 편지를 보냈다.

2010년 FDA는 [44]섬유근육통에서 옥시베이트나트륨 사용을 이유로 Jazz's New Drug Application을 기각했다.

2011년 10월, FDA는 [43]재즈가 의약품 마케팅을 시작한 후 부작용을 수집, 평가 및 즉시 보고하지 못한 것에 대해 또 다른 FDA 경고장을 보냈다.그것은 2011년 서한에 기술된 문제들이 [45]해결된 것으로 보인다고 2013년에 또 다른 서한을 보냈다.

2017년 1월 FDA는 [46]기면증 증상에 대한 최초의 일반 옥시베이트 나트륨 제품을 승인했다. 기면증 증상도 원래와 동일한 REMS 프로그램 조건의 대상이다.2017년 4월까지 7개 회사가 Xyrem의 일반 버전을 판매하기 위해 FDA에 약식 신약 애플리케이션(ANDA)을 제소했고 Jazz는 이들을 상대로 특허 침해 소송을 제기했습니다.Hikma Pharmacuticals는 2017년 4월에 ANDA를 제소한 최초의 회사이며, 계약에 따라 Hikma는 2023년에 Jazz의 REMS로 인증된 제네릭을 판매하기 시작할 수 있으며, Jazz의 특허가 [47][48]무효화되면 5년간의 독점권을 가질 수 있습니다.

2017년, 재즈와 Valeant는 Valeant가 캐나다에서 [49]Xyrem을 판매하던 계약을 해지했다.

사회와 문화

규정

미국에서는 GHB가 부칙 I 규제물질인 반면, 옥시베이트나트륨은 FDA NDA 또는 IND 적용 하에서 사용되는 경우 부칙 I에 따라 부칙 III 규제물질로 분류되며, 부칙 I에 따라 [7][dubious – discuss]불법 사용이 처벌된다.

캐나다와 유럽연합(EU)에서는 2009년 기준 각각 [8]부칙 III 및 부칙 IV 제어 물질로 분류되었다.

비용.

미국에서 Xyrem의 비용(2015년 3분기 기준)은 180mL 병(500mg/mL)(10~15일 공급)[citation needed]당 5,468.09달러입니다. 2017년 현재 영국의 옥시베이트 나트륨 비용은 30일 [50]공급에 540.00~1,080.00파운드이며, 일반적으로 £500~13.00입니다.

Jazz Pharmuticals는 2013년에 총 5억6천900만달러의 수익을 올린 Xyrem의 가격을 841% 인상하여 [9]Jazz Pharmical의 수익의 50% 이상을 차지했습니다.2007년에는 2.04달러, 2014년에는 1밀리리터 [9]용량당 19.40달러가 들었다.재즈는 환자들이 비싼 [9]약물에 접근할 수 있도록 코페이 지원을 제공한다.블룸버그가 발간한 의약품 데이터 보고서인 DRX에 따르면,[9] 2014년 자일렘의 가격 상승률이 1위를 차지했다.

역사적으로 고아약은 다른 약보다 비용이 많이 들고 1983년 미국 고아약법이 제정된 이후 특별 대우를 받아왔다.그러나 고아와 다른 특효약들의 이러한 급격한 가격 상승은 [9]정밀 조사를 받고 있다.2013년 6월 미국의 특수약 평균 비용은 연간 65,000달러(월 약 5,416달러)였습니다.미국 Xyrem의 가격은 [52]처방전이 나온 이후 연평균 40%씩 상승하고 있습니다.

유럽연합(EU) 국가에서는 정부가 국민건강보험(영국, 이탈리아 등)을 제공하거나 준민간 사회보험기금(독일, 프랑스, 네덜란드 등)을 엄격히 규제하고 있다.이러한 정부 기관은 의료 상품과 서비스의 유일한 구매자(또는 규제 기관)이며 가격을 [53]책정할 권한을 가지고 있다.이들 [53]국가에서는 옥시베이트나트륨을 포함한 의약품 가격이 더 낮은 경향이 있다.

NHS England는 예외적인 상황에 기초하여 개별 자금 요청을 통해 옥시브산나트륨을 승인하고 지급한다.영국 보건부는 신종플루 백신 판데믹스의 사용과 관련된 문제로 법적 조치를 취하고 있는 80명의 환자에 대해 연간 1만2000파운드의 비용을 지불하고 있다.2016년 현재 영국에는 NHS가 [54][55]비용을 지불하지 않는 지역이 많았다.2016년 5월, 그들은 고등 법원으로부터 심각한 기면증을 앓고 있는 10대를 치료하기 위한 자금을 제공하라는 명령을 받았다.판사는 수백 명의 다른 NHS 환자들이 이미 약을 [56]복용하고 있는데도 소녀를 차별하는 그들의 "철저한 잘못된 결정"과 "터무니없는" 정책을 비판했다.

이름

옥시브산나트륨은 화학물질의 일반적인 명칭으로 국제비특허명(INN)[57]이 없다.

2018년 4월 현재 옥시바산나트륨은 다음 브랜드로 판매되고 있습니다.Alcover(이탈리아), Gamma-OH(프랑스), Natrii oxybutyras Kalceks(라트비아), 솜사니트(독일), Xyrem(재즈 및 UCB에 [1]의한 많은 국가).

조사.

옥시베이트산나트륨은 밤에 투여해야 한다. 2017년 현재 [58]밤새 지속되는 제제를 만들기 위한 연구가 진행 중이다.

재즈는 옥시브산나트륨의 중수소화유사체인 JZP-386을 개발해왔다.회사는 2015년에 중수소 관련 효과로 인해 의약품 [59]개발의 일환으로 추가적인 제제 작업이 필요하게 되었다며 1단계 결과를 제시했다.

레퍼런스

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